核苷酸结合寡聚化结构域蛋白 2; NOD2

Alternative titles; symbols

• 半胱天冬酶招募含蛋白 15 结构域；CARD15

HGNC 批准的基因符号：NOD2

细胞遗传学位置：16q12.1 基因组坐标 (GRCh38)：16:50,693,586-50,733,076（来自 NCBI）

▼ 描述
当模式识别受体 (PRR) 检测到组织损伤或微生物感染时，就会触发炎症反应。NOD2 属于 PRR 的核苷酸结合寡聚化结构域 (NOD) 样受体家族（Keestra-Gounder 等人，2016 年总结）。

▼ 克隆与表达
APAF1 (602233) 和 NOD1 (605980)（也称为 CARD4）是细胞内蛋白家族的成员，该家族包含 N 端半胱天冬酶募集结构域 (CARD)、位于中心的核苷酸结合结构域 (NBD) 和 C 端调节结构域。就 APAF1 而言，C 端调控结构域由 WD40 重复序列组成，而 NOD1 则具有富含亮氨酸的重复序列 (LRR)。NOD1 通过核因子 kappa-B（NFKB；参见 164011）激活促进细胞凋亡，并且与植物中诱导病原体入侵部位局部细胞死亡的一类抗病基因具有结构相似性。Ogura 等人通过在基因组数据库中搜索 NOD1 同源物，然后进行 5-prime RACE 和 RT-PCR。(2001)获得了编码NOD2的cDNA。序列分析预测，NOD2 蛋白由 1,040 个氨基酸组成，与 NOD1 有 34% 的同一性，包含 2 个与中央 NBD 结构域融合的 N 端 CARD，后跟 10 个串联 LRR。小仓等人。(2001) 还鉴定了一种编码 1,013 个氨基酸的蛋白质的 NOD2 变体，他们将其称为 NOD2B。Northern 印迹分析在外周血白细胞中检测到 7.0-和 5.5-kb NOD2 转录物，在其他组织中很少或没有表达。RT-PCR 分析显示主要在单核细胞中表达。相比之下，NOD1 和 APAF1 表达广泛。

King 等人通过 5-prime RACE 和半定量 RT-PCR 方法。(2007) 表明血液白细胞和结肠中的大多数人类 NOD2 转录物是替代第一外显子的产物。他们得出的结论是，主要的 NOD2 蛋白产物缺少 27 个先前报道的 N 末端氨基酸。

▼ 基因结构
King 等人 (2007) 鉴定了一个替代的第一外显子，位于 NOD2 基因规范第一外显子上游约 3.5 kb 的强 CpG 岛内。

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通过分析 BAC 克隆进行作图，Ogura 等人。(2001) 确定 NOD2 基因映射到 16q12 并包含 12 个编码外显子。

▼ 基因功能
Ogura 等人。(2001) 发现 NOD2 或 NOD2B 的表达导致 NFKB 激活，并且缺乏 LRR 的突变体增强了 NFKB 激活。他们确定，两个完整的 CARD 结构域对于 IKK-gamma（IKBKG；300248）和 RICK（RIPK2；603455）依赖性 NFKB 激活都是必要且充分的。免疫共沉淀分析表明，RICK 的 CARD 结构域与 NOD2 的 CARD 结构域相互作用。小仓等人。(2001) 提出 NOD2 作为单核细胞中细菌产物的细胞内受体，并转导导致 NFKB 激活的信号。

库尼等人。(2010) 表明，用胞壁酰二肽激活 NOD2 会诱导树突状细胞 (DC) 发生自噬，需要 RIPK2、PI3K（参见 601232）、ATG5 (604261)、ATG7 (608760) 和 ATG16L1 (610767)，但不需要 NALP3 (NLRP3; 606416)。来自具有 NOD2（例如，1007fs；605956.0001）或 ATG16L1（T300A；610767.0001）易感性变异的克罗恩病（CD；266600）患者的 DC 缺乏自噬诱导。来自携带 NOD2 变异的 CD 患者的 DC 也显示出细菌在自噬溶酶体中的定位减少，这可以通过雷帕霉素治疗来逆转。库尼等人。(2010) 得出结论，NOD2 影响细菌降解，并与 DC 内主要组织相容性复合物 II 类抗原呈递机制相互作用，并且 ATG16L1 和 NOD2 在 1 个功能途径内相连。

大脑等人。(2013) 在用 NOD2 刺激的人 DC 中检测到 MIR29A (610782)、MIR29B (参见 610783) 和 MIR29C (610784) 表达上调。他们发现 MIR29 调节多种免疫介质的表达。值得注意的是，MIR29 通过直接靶向其 IL12p40 成分和间接靶向其 IL23p19 (IL23A; 605580) 成分来下调 IL23，很可能是通过减少转录因子 ATF2 (123811)。缺乏 Mir29 的小鼠中，葡聚糖硫酸钠 (DSS) 诱导的结肠炎会加剧，并且与肠粘膜中 IL23 和 Th17 细胞因子升高有关。来自表达 NOD2 多态性的克罗恩病患者的 DC 在刺激病原体模式识别受体后未能诱导 MIR29，并且这些 DC 在暴露于粘附的大肠杆菌时表现出 IL12p40 的释放增强。大脑等人。

中村等人。(2014) 表明，树突状细胞优先表达 2 种内溶酶体肽转运蛋白 SLC15A3 (610408) 和 SLC15A4 (615806)，特别是在 Toll 样受体 (TLR) 刺激后。转运蛋白介导细菌来源的成分（例如 NOD2 同源配体胞壁酰二肽 (MDP)）的流出，并且是 NOD2 对内体来源的 MDP 反应选择性所需的。转运蛋白表达的增强还会产生树突状细胞特征的内体膜小管，这进一步增强了对 MDP 的 NOD2 依赖性反应。最后，传感需要将 NOD2 及其效应激酶 RIPK2 募集到内体膜上，这可能是通过与 SLC15A3 或 SLC15A4 形成复合物来实现的。因此，中村等人。

Keestra-Gounder 等人使用小鼠和人类细胞。(2016) 确定 NOD1 和 NOD2 是内质网 (ER) 应激诱导的炎症介质。ER 应激的诱导以 NOD1/NOD2 依赖性方式触发 IL6 (147620) 的产生。小鼠感染流产布鲁氏菌会以不依赖 TLR 的方式诱导 ER 应激，并以 Traf2 (601895)、Nod1/Nod2 和 Rip2 依赖的方式引发炎症和 Il6 的产生。通过 ER 应激抑制剂或 Ire1a (ERN1; 604033) 激酶抑制剂治疗可以减少 B. 流产引起的炎症和 Il6 的产生。Keestra-Gounder 等人。(2016) 得出结论，NOD1/NOD2 依赖性途径介导 ER 应激诱导的促炎症反应，提供了 NOD1、NOD2 和涉及 ER 应激的炎症疾病之间的联系，

人类共生脆弱拟杆菌通过分泌外膜囊泡 (OMV) 将免疫调节分子递送至免疫细胞。楚等人。(2016) 发现 OMV 需要炎症性肠病 (IBD；参见 266600) 相关基因 ATG16L1 和 NOD2 在预防结肠炎期间激活非典型自噬途径。ATG16L1 缺陷的树突状细胞不会诱导调节性 T 细胞 (T(regs)) 来抑制粘膜炎症。来自携带 ATG16L1 主要风险变异的人类受试者的免疫细胞对 OMV 的 T(reg) 反应存在缺陷。楚等人。(2016) 提出，易感性基因的多态性通过“感知”来自微生物组的保护信号的缺陷来促进疾病，从而定义了 IBD 的潜在关键基因环境病因学。

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炎症性肠病的分子遗传学易感性

小仓等人。(2001) 和 Hugot 等人。(2001)鉴定了与克罗恩病易感性相关的NOD2基因突变(参见例如605956.0001-605956.0003)(IBD1；266600)。

穆里略等人。(2002) 研究了 130 名荷兰克罗恩病患者和 152 名种族匹配的健康对照者，中位随访时间为 9.2 年。他们证实了 CARD15 3020insC 突变 (605956.0001) 增加对克罗恩病易感性的报道，但无法证实 Ogura 等人报道的 CARD15 低频 G908R 错义突变 (605956.0002) 的关系。（2001）。

勒萨奇等人。(2002)报道了 453 名克罗恩病患者的 CARD15 基因突变分析，其中包括 166 名散发病例和 287 名家族病例、159 名溃疡性结肠炎患者 (IBD1; 266600) 和 103 名健康对照受试者。尽管没有发现与溃疡性结肠炎相关的突变，但 50% 的克罗恩病患者至少携带 1 种潜在的致病突变，其中 17% 的患者携带双突变。还有 27 个罕见的额外突变。3个多态性（R702W，605956.0003；G908R，605956.0002；和1007fs，605956.0001）中的每一个均被证实与克罗恩病的易感性间歇性相关。这 3 个主要变异分别占克罗恩病突变总数的 32%、18% 和 31%，而 27 种罕见突变总共占致病突变的 19%。总共，93% 的突变位于基因的远端三分之一。这些观察证实了克罗恩病的基因剂量效应。与那些没有突变的患者相比，双剂量突变的患者的特点是发病年龄更小，狭窄表型更频繁，结肠受累的频率更低。对于任何 CARD15 基因型，疾病的严重程度和肠外表现均无差异。在有或没有突变的克罗恩病患者组中，家族性和散发性病例的比例以及有吸烟习惯的患者比例相似。与那些没有突变的患者相比，双剂量突变的患者的特点是发病年龄更小，狭窄表型更频繁，结肠受累的频率更低。对于任何 CARD15 基因型，疾病的严重程度和肠外表现均无差异。在有或没有突变的克罗恩病患者组中，家族性和散发性病例的比例以及有吸烟习惯的患者比例相似。与那些没有突变的患者相比，双剂量突变的患者的特点是发病年龄更小，狭窄表型更频繁，结肠受累的频率更低。对于任何 CARD15 基因型，疾病的严重程度和肠外表现均无差异。在有或没有突变的克罗恩病患者组中，家族性和散发性病例的比例以及有吸烟习惯的患者比例相似。

Yamazaki 等人在 483 名日本克罗恩病患者中。(2002) 测试了 3 个突变，发现它们是白种人克罗恩病的独立危险因素（R702W、G908R 和 1007fs）。这些突变均未被识别；仅在一名患者中发现了 R702Q 替代。对其中 96 名患者中含有 3 个报告的主要突变的区域进行 DNA 直接测序，未发现任何序列改变。山崎等人。(2002) 因此得出结论，NOD2/CARD15 并不是日本人克罗恩病易感性的主要因素。

与其他民族/种族群体相比，犹太人患克罗恩病的频率增加了 2 至 4 倍。杉村等人。(2003) 在 CD 患者中寻找额外的 NOD2 突变，因为已报道的 3 种编码变异仅在 30% 至 40% 的患者中发现，并且不能解释 CD 和 IBD1 位点之间的所有联系 (266600)。他们研究了 64 个德系犹太人和 147 个非犹太白人家庭。排除 3 个独立的疾病诱发突变（1007fs、G908R 和 R702W）的影响后，在犹太人中发现 16 号染色体上的 IBD1 位点与克罗恩病存在显着关联，其中 2 个峰值位于 D16S403（平均等位基因共享 (MAS) = 0.70）和 D16S411（MAS = 0.59）。他们观察到，在犹太患者中仅携带 268S 变体的单倍型频率增加，但在非犹太人中则没有增加，表明该单倍型上存在犹太人特有的额外疾病诱发因素。该单倍型的测序揭示了一个新的变体：IVS8+158（称为JW1；605956.0007）。268S-JW1 组合表现出进一步增加的风险（比值比 = 5.75，p = 0.0005），并且在已报告的犹太人疾病诱发突变中，CD 的人群归因风险最高 (15.1%)。因此，在德系犹太人中，IBD1 基因座的 268S-JW1 单倍型上存在未被识别的人群特异性诱发因素。与非犹太人相比，这一因素可能导致德系犹太人患 CD 的风险更高。268S-JW1 组合表现出进一步增加的风险（比值比 = 5.75，p = 0.0005），并且在已报告的犹太人疾病诱发突变中，CD 的人群归因风险最高 (15.1%)。因此，在德系犹太人中，IBD1 基因座的 268S-JW1 单倍型上存在未被识别的人群特异性诱发因素。与非犹太人相比，这一因素可能导致德系犹太人患 CD 的风险更高。268S-JW1 组合表现出进一步增加的风险（比值比 = 5.75，p = 0.0005），并且在已报告的犹太人疾病诱发突变中，CD 的人群归因风险最高 (15.1%)。因此，在德系犹太人中，IBD1 基因座的 268S-JW1 单倍型上存在未被识别的人群特异性诱发因素。与非犹太人相比，这一因素可能导致德系犹太人患 CD 的风险更高。

克劳彻等人。(2003) 在北欧和韩国的 CD 患者和正常对照的大量样本中检查了 CARD15 基因及其周围的 23 个 SNP。在欧洲患者中，他们证实 CARD15 中的 3 个与疾病相关的 SNP（R702W、G908R 和 1007fs）独立发生，但指出它们具有共同的背景单倍型，表明有共同的起源，并且可能存在未发现的、更强烈的诱发突变。韩国 CD 患者的表型与欧洲患者相同，但之前未接受过 CARD15 筛查。3 个与疾病相关的 SNP 不存在，并且没有证据表明 CARD15 与 CD 之间存在关联。克劳彻等人。（2003）得出的结论是，欧洲人中罕见的与疾病相关的突变是在亚欧分裂后出现的。

范·希尔等人。(2003) 对来自 112 个家庭的 137 个受克罗恩病影响的亲属进行了全基因组扫描。作者在他们的队列中验证了克罗恩病与 3 号染色体区域（IBD9；608448；p = 0.0009）和 X（p = 0.001）的联系。在不具有常见 CARD15 突变的克罗恩病对中观察到与 16 号染色体（IBD1；266600）的连锁（p = 0.0007），CARD15 的端粒为 25 cM q。在不具有 CARD15 突变的克罗恩病对和具有 1 或 2 个 IBD5 (606348) 风险单倍型拷贝的对 (p = 0.0005) 中观察到与 19 号染色体 (IBD6; 606674) 连锁的证据，分别具有遗传异质性和上位性的显着证据。这些分析证明了克罗恩病的复杂遗传基础，

斯托尔等人。(2004) 鉴定了与炎症性肠病相关的 DLG5 基因 (604090) 变异。其中一种风险相关 DLG5 单倍型与常见单倍型的区别在于非同义单核苷酸多态性 (SNP) 113G-A，导致 DLG5 (604090.0001) 的 DUF622 结构域中的氨基酸替换为 arg30-to-gln (R30Q)。预计该突变会阻碍 DLG5 的支架。他们根据 CARD15 风险相关变异（1007fs，也称为 3020insC，605956.0001；G908R，605956.0002；R702W，605956.0003）对研究样本进行分层，以研究潜在的基因间相互作用。他们发现，携带风险相关 CARD15 等位基因的受影响个体与携带非风险相关 CARD15 等位基因的个体中，DLG5 113A 变体与克罗恩病的关联存在显着差异。这表明DLG5和CARD15之间存在复杂的基因-基因相互作用模式，反映了多基因疾病的复杂性质。

在一项针对 193 名犹太以色列 CD 患者的研究中，Karban 和 Eliakim (2004) 未能复制 NOD2 IVS+158 变异与克罗恩病的关联，但指出他们发现与 Sugimura 等人的结果相似。(2003) 关于携带 3 种易感 CD 风险变异体（1007fs、G908R 和 R702W）中的一种的总体风险。

李等人。(2004) 使用胞壁酰二肽 (MDP)（肽聚糖的最小 NOD2/CARD15 激活成分）定义了单核细胞中的细胞因子调节。MDP 诱导多种转录物，包括白细胞介素 1-β (IL1B；147720) 和白细胞介素 8 (IL8；146930)。Leu1007fsinsC 纯合子表现出对 MDP 的转录反应降低。在 G908R 和 R702W 纯合子中观察到 IL8 蛋白的适度诱导，表明 CD 相关突变的 MDP 敏感性不同。MDP 加 TNF-α（TNFA；191160）可协同诱导 IL1B 分泌。在 leu1007fsinsC 纯合子中，尽管 IL1B mRNA 明显诱导，但 IL1B 分泌存在严重缺陷。李等人。

范·希尔等人。(2005)分析了外周血单核细胞对MDP的细胞因子反应。MDP 诱导强烈的 IL8 分泌，并显着上调由 Toll 样受体（参见 601194）配体诱导的 TNF-α 和 IL1B 的分泌。在低纳摩尔 MDP 浓度下，这些效应被最常见的克罗恩病 NOD2/CARD15 双突变基因型（702W/1007fs、702W/702W、1007fs/1007fs 和 908R/1007fs）消除。范·希尔等人。(2005)表明NOD2激活提供启动信号来调节对病原体的广泛早期免疫反应，并且NOD2相关CD中缺乏这种启动信号导致早期免疫病原体清除失败，并解释了CD患者对微生物抗原的异常适应性免疫反应。

内蒂亚等人。(2005) 研究了克罗恩病患者的单核细胞对 MDP 和其他胞壁酰肽的反应，发现 NOD2fs 突变纯合的患者对含有二氨基庚二酸的胞壁酰三肽（NOD1 的特异性激动剂）和革兰氏阴性细菌肽聚糖完全没有反应。相比之下，具有 R702W 突变的克罗恩病患者对肽聚糖的反应正常。RT-PCR 分析表明，Nod2fs 患者表达的肽聚糖识别蛋白 S (PGLYRP1；604963) 水平显着升高，这可能导致 NOD1 依赖性反应的下调。内蒂亚等人。

King 等人总结了之前的发现。(2006) 指出 CARD15 基因中的 3 个常见突变与 CD 易感性相关，遗传数据表明基因剂量模型使杂合子风险增加 2 至 4 倍，纯合子风险增加 20 至 40 倍。然而，CARD15 众多罕见变异的发现表明，一些具有常见突变的杂合子在其他 CARD15 等位基因上有罕见突变，这支持 CD 的隐性模型。金等人。(2006) 对 100 名 CD 患者进行了 CARD15 突变筛查，这些患者的 3 种常见突变中的 1 种为杂合子。他们开发了一种评估潜在疾病易感性等位基因的策略，其中包括评估相关残基的进化保守程度，预测对蛋白质结构和功能的影响，以及对大量病例和对照样本进行基因分型。通过对 3 种灵长类动物（黑猩猩、长臂猿和狨猴）的 CARD15 整个编码区进行测序，并将人类序列与这些序列和其他物种的直系同源序列进行比对，有助于进化分析。他们发现，在筛查的 100 名 CD 患者中，有 11 名在检查的外显子和近外显子序列中存在第二个潜在致病突变。假设非编码区没有额外的致病性突变，King 等人的研究。(2006)表明大多数常见疾病易感性等位基因的携带者是真正的杂合子，并支持基因剂量模型的证据。检测到四种新的非同义突变。通过对 3 种灵长类动物（黑猩猩、长臂猿和狨猴）的 CARD15 整个编码区进行测序，并将人类序列与这些序列和其他物种的直系同源序列进行比对，有助于进化分析。他们发现，在筛查的 100 名 CD 患者中，有 11 名在检查的外显子和近外显子序列中存在第二个潜在致病突变。假设非编码区没有额外的致病性突变，King 等人的研究。(2006)表明大多数常见疾病易感性等位基因的携带者是真正的杂合子，并支持基因剂量模型的证据。检测到四种新的非同义突变。通过对 3 种灵长类动物（黑猩猩、长臂猿和狨猴）的 CARD15 整个编码区进行测序，并将人类序列与这些序列和其他物种的直系同源序列进行比对，有助于进化分析。他们发现，在筛查的 100 名 CD 患者中，有 11 名在检查的外显子和近外显子序列中存在第二个潜在致病突变。假设非编码区没有额外的致病性突变，King 等人的研究。(2006)表明大多数常见疾病易感性等位基因的携带者是真正的杂合子，并支持基因剂量模型的证据。检测到四种新的非同义突变。他们发现，在筛查的 100 名 CD 患者中，有 11 名在检查的外显子和近外显子序列中存在第二个潜在致病突变。假设非编码区没有额外的致病性突变，King 等人的研究。(2006)表明大多数常见疾病易感性等位基因的携带者是真正的杂合子，并支持基因剂量模型的证据。检测到四种新的非同义突变。他们发现，在筛查的 100 名 CD 患者中，有 11 名在检查的外显子和近外显子序列中存在第二个潜在致病突变。假设非编码区没有额外的致病性突变，King 等人的研究。(2006)表明大多数常见疾病易感性等位基因的携带者是真正的杂合子，并支持基因剂量模型的证据。检测到四种新的非同义突变。

美第奇等人。(2006) 在挪威人群中研究了 23 个 CARD15 SNP，其中包括 476 名不相关的 IBD 患者和 236 名对照者，并与经过充分研究的德国 IBD 患者和对照人群进行比较。他们发现挪威样本中易诱发 CARD15 SNP（1007fs、G908R 和 R702W）的频率显着降低，并且与 CD 没有显着关联。挪威队列中 3 个 CARD15 变体的人群归因风险百分比是欧洲人群报告的最低风险百分比之一 (1.88%)。美第奇等人。(2006) 指出，这些结果与 IBD 患病率最高的北欧国家 CARD15 变异的低频率一致。

麦克阿瑟等人。(2012) 对来自 1000 个基因组研究的人类蛋白质编码基因的功能缺失变异进行了系统调查，并将 417 个功能缺失单核苷酸变异和插入缺失归入代表 7 种复杂疾病（例如克罗恩病和风湿性关节炎）的总共 13,241 名患者，以及 2,938 名共享对照，这些对照之前曾接受过全基因组 SNP 基因分型（45：Wellcome Trust Case Control Consortium） ，2007）。麦克阿瑟等人。(2012) 证实了先前已知的 NOD2 基因中的移码插入缺失 (rs2066847, 605956.0012) 与克罗恩病相关，其全基因组显着性估算 P 值为 1.78 x 10(-14)（比最佳标签 SNP 显着性高 2 个数量级）。然而，没有其他功能丧失变体达到全基因组意义，

里瓦斯等人。(2011) 使用混合下一代测序技术研究了 350 例病例和 350 名对照者中与克罗恩病相关区域的 56 个基因。通过对 9 个独立病例对照系列（16,054 例克罗恩病病例、12,153 例溃疡性结肠炎病例和 17,575 例健康对照）中的 70 种罕见和低频蛋白质改变变异进行后续基因分型，他们确定了 NOD2 中的 4 个额外独立危险因素：R311W、S431L、R703C 和 N852S。N852S 仅发生在德系犹太人中。

布劳综合症

Blau 综合征 (186580) 是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，其特征是早发的肉芽肿性关节炎、葡萄膜炎和伴有弯曲指的皮疹。Miceli-Richard 等人在 4 个患有 Blau 综合征的家庭中受影响的成员中。(2001)鉴定了CARD15基因中的3种不同的杂合突变(R334Q，605956.0004；L469F，605956.0005；和R334W，605956.0006)。所有突变均位于编码CARD15核苷酸结合域的区域；确定患有克罗恩病的患者的突变位于 CARD15 富含亮氨酸的重复结构域中。

Kanazawa 等人在一名患有全身性肉芽肿性疾病的 27 岁日本男性中，由于缺乏该疾病的家族史，导致他被诊断为“早发性结节病”而不是布劳综合征。(2004) 鉴定出 1 个与 Blau 综合征中检测到的相同的 CARD15 突变 (R334W; 605956.0006)。

金泽等人。(2005) 回顾性收集了日本“早发性结节病”病例以寻找 CARD15 突变。其中 10 名患者中，包括 Kanazawa 等人之前研究的患者。(2004)，在 9 中发现了错义突变：4 是 R334W 突变 (605956.0006) 的杂合子，该突变已在诊断为 Blau 综合征的患者中报告；4 个是不同新错义突变的杂合子（参见，例如，605956.0008）；1 名患者有 2 个错义突变（D382E，605956.0009 和 A612T，605956.0010）。（A612T 变体的致病性后来受到质疑。）CARD15 的所有这些变体均表现出基础 NFKB 活性增加。金泽等人。

戈亚尔等人。(2007) 报道了一个不寻常的病例，一名 12 岁女孩出现持续性局灶性癫痫发作和 MRI 信号异常。脑活检显示明显的硬脑膜肉芽肿性炎症，局灶性延伸至脑实质。系统性结节病的研究结果为阴性。英夫利昔单抗（一种 TNF-α 抑制剂）治疗导致临床改善。家族史显示叔叔和祖父患有克罗恩病，分子分析发现先证者的 NOD2 基因有 3 个错义突变。

易患姚氏综合症

Yao 等人在 7 名患有多系统自身炎症性疾病（YAOS；617321）的无关患者中。(2011) 鉴定了 NOD2 基因 IVS8+158 中已知内含子变体的杂合性 (605956.0007)。其中四名患者还携带 NOD2 中的 R702W 突变 (605956.0003)。姚等人。（2011）指出这些基因突变的临床相关性仍有待确定，并且这种疾病可能是遗传复杂的而不是孟德尔遗传的。

在 22 名患有自身炎症性疾病的患者中，包括 Yao 等人之前研究的 7 名患者。（2011），姚等人。(2013)筛选了NOD2基因，发现所有基因都携带至少1个变异：21个具有IVS8+158变异，8个具有R702W变异。姚等人。(2013)表明IVS8+158变异，特别是与R702W变异结合，可能会导致NOD2相关自身炎症性疾病的风险显着升高。作者还指出，这种疾病与 Blau 综合征 (186580) 显着不同，因为这些患者通常表现出海绵状皮炎，而不是 Blau 综合征的肉芽肿性皮炎，并且没有人表现出 Blau 综合征典型的慢性关节畸形（弯曲指）和葡萄膜炎。

姚等人。(2015) 对 143 名具有 NOD2 变异提示姚氏综合征症状的患者进行了基因分型，并鉴定了 54 名符合姚氏综合征标准的患者，包括存在 NOD2 变异。54 名患者中有 46 名检测到 IVS8+158 变异，其中 30 名仅携带 IVS8+158，18 名还携带其他已知变异，包括 R702W、1007fs (605956.0001) 和 G908R (605956.0002)。此外，在 13 名患者中还检测到了其他 9 种罕见的 NOD2 变异。姚等人。(2015) 指出，目前尚不清楚这些变异是否是致病因素，还是作为与疾病间接相关的标志物。

关联待确认

卡拉森等人。(2003) 对来自 39 个冰岛家庭的 178 名患者进行了银屑病关节炎的全基因组连锁扫描，发现 16q 的 lod 得分为 2.17 (607507)。进一步分析（以父系传播给受影响个体为条件）得出的对数分数为 4.19。该 lod 分数的峰值位于 CARD15 基因的 20 Mb 范围内。Nair 等人对银屑病进行的全基因组扫描表明了与 CARD15 重叠的区域。（1997）。流行病学研究进一步支持银屑病/银屑病关节炎和克罗恩病共有一个共同易感基因的可能性，该研究指出克罗恩病受试者中银屑病和银屑病关节炎的发病率增加（Lee 等，1990）。

在纽芬兰，拉赫曼等人。(2003) 对 187 名银屑病关节炎患者和 136 名健康对照者进行了 CARD15 3 种常见、独立序列变异的筛查：R702W (605956.0003)、leu1007fsinsC (605956.0001) 和 G908R (605956.0002)。总共，187 名患有银屑病关节炎的先证者中有 53 名（28.3%）具有至少 1 个 CARD15 基因变异，而 136 名对照者中有 16 名（11.8%）；优势比 = 2.97，p = 0.0005。银屑病关节炎患者中 R702W、leu1007fsinsC 和 G908R 等位基因频率分别为 10.43%、3.21% 和 1.61%，而对照患者中分别为 3.31%、2.57% 和 0.37%。CARD15 赋予银屑病关节炎易感性，与 HLA-Cw*0602 无关（参见 HLA-C，142840），其中 HLA 类型与银屑病的关联性最强（Gladman，2002）。拉赫曼等人。(2003) 指出 CARD15 是在银屑病关节炎中发现的第一个候选基因，它位于主要组织相容性复合体之外。他们将 CARD15 称为多效性自身免疫基因，因为它导致对克罗恩病、布劳综合征和银屑病关节炎的易感性。

▼ 基因型/表型相关性
汉普等人。(2002) 研究了特定 NOD2 基因型与克罗恩病患者表型特征之间的关系。假设是根据 446 名患有这种疾病的德国患者回顾性得出的。在由 106 名德国和 55 名挪威克罗恩病患者组成的前瞻性队列中验证了阳性结果（p 小于 0.100）。对所有患者进行 NOD2 主要编码突变的基因分型，表示为 SNP8 (R702W)、SNP12 (G908R) 和 SNP13 (1007fs)。在回顾性队列中，6 个临床特征显示出值得注意的单倍型关联：瘘管形成、回肠和左右结肠疾病、狭窄和切除。在德国前瞻性队列中，这些单倍型关联可以在回肠疾病 (p = 0.006) 和右结肠疾病 (p 小于 0.001) 中复制。

维米尔等人。(2002) 收集了来自加拿大魁北克省的 231 名克罗恩病患者和 71 名健康对照个体，以确定 3 种序列变异的患病率：leu1007fsinsC (605956.0001)、gly908 至 arg (G908R; 605956.0002) 和 arg702 至 trp (R702W; 605956.0002)。 0003）。在该队列中，45.0% 的克罗恩病患者携带至少 1 个 CARD15 基因变异，而对照个体的这一比例为 9.0%。克罗恩病患者中 R702W、G908R 和 leu1007fsinsC 等位基因频率分别为 12.9%、5.2% 和 10.3%，而对照个体中分别为 4.2%、0.7% 和 0.7%。对基因型和表型之间关系的分析令人信服地证明，CARD15 变异与回肠疾病显着相关，而不是严格的结肠疾病（P 小于 0. 001）。此外，维米尔等人。(2002) 通过对包含 CARD15 基因的 177-kb 区域中的 45 个 SNP 进行基因分型，确定了该疾病基因周围的单倍型结构。该结构有助于阐明这些因果突变的历史。他们的分析表明，仅使用公开可用的 SNP 即可检测到 CARD15 与克罗恩病的关系。

范·希尔等人。(2002)讨论了微卫星连锁和连锁不平衡作图方法在识别复杂性状中的疾病基因时所面临的困难。他们使用了 27 个微卫星标记，涵盖 131 对患有克罗恩病的同胞和一个单一家庭队列中的 IBD1 易感位点。没有观察到连锁的证据，接近 NOD2 的微卫星标记也没有显示出关联。然而，在 294 个克罗恩病三人组（2 个父母和受影响的后代）中证实了 NOD2 变体 R702W 和 leu1007fsinsC 的显着关联。

Chamaillard 等人使用基于 NFKB 激活的检测方法。(2003) 表明胞质 CARD15 可以有效检测细菌肽聚糖 (PGN)，这让人想起果蝇中的 PGN 识别蛋白监视机制。与克罗恩病相关的 3 种变异以及克罗恩病患者携带的 13 种其他变异表现出 PGN 依赖性反应受损，揭示了无效、低效或显性失活特性。根据患者的 CARD15 基因型计算出的这种反应的定量参数化可以预测克罗恩病的几种可变表现。相比之下，与 Blau 综合征 (186580) 相关的 CARD15 等位基因促进了不依赖于 PGN 的 NFKB 激活，这一观察结果解释了这种显性病因的微生物输入极少。

菲德等人。(2003) 研究了以色列犹太克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中 CARD15 的 2 种错义和 1 种移码变异的频率。2个错义突变为R675W (605956.0003)和G881R (605956.0002)；移码突变为 980FS981X (605956.0001)。克罗恩病患者 (46/170, 27%) 中 CARD15 突变的频率显着高于溃疡性结肠炎患者 (7/68, 10%) (p = 0.005)。仅在 7 名克罗恩病患者 (4%) 中发现纯合性和复合杂合性，而溃疡性结肠炎患者中则没有发现纯合性和复合杂合性。在德系犹太人和非德系犹太人患者中观察到相似的比率。与德系犹太人起源的非携带者相比，德系犹太人突变携带者的发病年龄较低（分别为 18.7 岁和 25.8 岁）。

为了确定 CARD15 突变是否导致德系犹太人克罗恩病的患病率较高，Tukel 等人。(2004) 评估了 50 名德系犹太人和 10 个患有 CD 的西班牙裔/东方犹太人多重家族的 53 名成员的 219 名成员、36 名患有散发性 CD 的德系犹太人以及 246 名德系犹太人和 82 名西班牙系/东方犹太人对照者中常见突变和变异的单倍型和等位基因频率。中欧 (44%) 与东欧 (24%) 多重 CD 家族的德系犹太人患者中 CARD15 突变频率较高，尤其是 G908R 和 1007fs 突变，而西班牙系/东方犹太患者 (34.5%) 与德系犹太人 (10.1%) 或西班牙系/东方 (5.4%) 犹太对照相比，CARD15 突变频率更高。

贾奇诺等人。(2004) 分析了 184 名 CD 和 92 名 UC 意大利患者以及 177 名健康对照者的 3 种复发性 CARD15 变异（R702W、G908R 和 1007fs）。他们发现 G908R 和 L1007fs 仅与 CD 存在显着关联。突变表型相关性分析显示，狭窄（OR，2.76；95% CI，1.2-6.3）和瘘管（OR，2.59；95% CI 1.0-6.6）患者突变阳性的几率增加，与疾病回肠部位的相关性较弱（OR，3.03；95% CI，0.9-9.8）。贾奇诺等人。(2004) 得出结论，CARD15 基因型可以作为预测 IBD 表现和进展模式的解释变量。

Wellcome Trust 病例控制联盟 (2007) 描述了一项使用 Affymetrix GeneChip 500K Mapping Array Set 在英国人群中进行的联合全基因组关联研究，该研究检查了大约 2,000 个人的 7 种主要疾病以及一组大约 3,000 名对照者。该分析确定了 9 个与克罗恩病的关联，包括 CARD15，其由 rs17221417 代表 (p = 9.4 x 10(-12))。

▼ 进化
CARD15 的进化分析显示其编码蛋白具有很强的保守性，与人类序列的同一性从黑猩猩的 99.1% 到河豚的 44.5%（King 等，2006）。

▼动物模型
小鼠Nod2基因座位于8号染色体上，包含12个外显子，其中11个编码Nod2蛋白。小仓等人。(2003) 对来自 45 个不同品系的小鼠 Nod2 基因进行了序列分析，并鉴定了涉及该基因所有外显子的广泛多态性。对多态性的研究表明，Nod2 在对细菌成分的反应中发挥保守作用，并表明病原体施加的选择性进化压力可能导致人类和小鼠中 Nod2 序列的高度变异。

Pauleau 和 Murray (2003) 培育出缺乏 Nod2 的小鼠。Nod2 -/- 小鼠与野生型小鼠没有区别，并且没有表现出与人类克罗恩病一致的症状或病理学。Nod2 -/- 小鼠的巨噬细胞对 TLR 刺激以及分别激活和失活巨噬细胞的 Ifng (147570) 和 Il10 (124092) 具有几乎正常的反应。然而，与野生型断奶小鼠相比，Nod2 -/- 断奶小鼠在致命性脂多糖 (LPS) 挑战中的存活率更高。

小林等人。(2005) 通过有针对性的破坏产生了缺乏 Nod2 的小鼠。Nod2缺失小鼠外表健康，胸腺和脾脏中淋巴和骨髓细胞组成正常。在长达 6 个月的观察中，这些小鼠也没有表现出明显的肠道炎症症状。小林等人。(2005) 表明，Nod2 识别细菌胞壁酰二肽介导的保护性免疫在 Nod2 缺陷小鼠中被消除。小鼠通过口服给药容易受到细菌感染，但通过静脉或腹膜给药则不易受到细菌感染。Nod2 是肠道抗菌肽亚群（称为隐菌素）的表达所必需的。小林等人。(2005) 得出结论，NOD2 蛋白是肠道内细菌免疫的关键介质，

渡边等人。(2004) 研究了 Nod2 -/- 小鼠，并确定完整的 Nod2 信号传导抑制 Tlr2 (603028) 驱动的 Nfkb 激活（参见 164011），特别是其 Rel 亚基 (164910)。Nod2 缺陷或类似克罗恩病的 Nod2 突变的存在会增加 Tlr2 介导的 Nfkb-Rel 激活，并与增强的 Th1 反应相关。渡边等人。(2004) 得出结论，NOD2 信号传导通常通过调节 NFKB 信号传导来抑制 TLR2 驱动的 Th1 反应。

前田等人。(2005) 培育出的小鼠，其 Nod2 基因座含有最常见克罗恩病易感性等位基因 3020insC (605956.0001) 的同源物，该基因编码缺乏最后 33 个氨基酸的截短蛋白质。以预期的孟德尔比例获得纯合的Nod2突变小鼠，它们是健康的，并且没有表现出胃肠道或其他器官的异常。该突变对骨髓源性巨噬细胞中的 Nod2 mRNA 或蛋白质含量没有影响。突变小鼠对细菌来源的胞壁酰二肽的反应表现出更高的 NFKB 激活，并且细胞因子白细胞介素-1-β (IL1B; 147720) 的加工和分泌更有效。这些作用与细菌引起的肠道炎症的易感性增加有关，并确定 NOD2 是 NFKB 激活和 IL1B 分泌的正调节因子。

通过组织病理学分析，Divangahi 等人。(2008) 表明，在感染结核分枝杆菌后的前 2 个月内，Nod2 缺陷小鼠的炎症反应减少，但与野生型小鼠相比，细菌计数相似。感染牛支原体 BCG 疫苗的 Nod2 缺陷小鼠 Tnf、Ifng 和 Il12p40 (IL12B; 161561) 的产生减少，并且 Cd4 (186940) 阳性和 Cd8 (参见 186910) 阳性 T 细胞的募集减少。6个月后，Nod2缺陷小鼠的细菌负荷增加，其存活率显着降低。迪万加希等人。(2008) 得出结论，NOD2 通过先天免疫和适应性免疫介导对分枝杆菌感染的抵抗力。

赫鲁兹等人。(2009)发现Nod2缺陷小鼠对皮下金黄色葡萄球菌感染表现出延迟但最终加剧的反应。Nod2 的作用依赖于 Il1b 扩增产生的 Il6 (147620)，它促进中性粒细胞快速杀死细菌。赫鲁兹等人。(2009) 得出结论，NOD2 不仅参与细胞质中生物体的识别，而且还有助于识别细胞外区室中产生孔形成毒素的病原菌。

T 辅助细胞 17 (Th17) 细胞是 CD4 阳性辅助 T 细胞的一个子集，其特征是分泌 IL17 (603149) 和 IL22 (605330)。格迪斯等人。(2011) 用啮齿类柠檬酸杆菌或鼠伤寒沙门氏菌感染小鼠，观察到触发早期 Il17 的产生，这对于 Cd4 阳性辅助 T 细胞介导的宿主防御至关重要。Th17 反应主要发生在盲肠，并由受 Nod1 和 Nod2 调节的先天 Th17 细胞介导。同时缺乏 Nod1 和 Nod2 的小鼠由于 Il6 生成不足而无法诱导早期 Th17 反应。格迪斯等人。(2011) 得出结论，NOD-先天 Th17 轴依赖于 IL6 表达并需要肠道微生物群进行诱导，是针对细菌病原体的粘膜免疫的关键要素。

▼ 等位基因变体（12 个选定示例）：

.0001 炎症性肠病 1（克罗恩病）、对
YAO 综合征的易感性、对包括
NOD2、1-BP INS 的易感性、3020C
炎症性肠病 1（克罗恩病）、对 YAO 综合征的易感性

小仓等人。(2001) 对来自纯克罗恩病 (IBD1; 266600) 家族的 12 个受影响个体的 NOD2 基因的所有编码外显子和侧翼内含子进行了测序，其中 D16S3396 的连锁分数增加，与 NOD2 紧密连锁，以及 4 个病例对照。在 3 名克罗恩病患者中，他们在 NOD2 基因外显子 11 的核苷酸 3020 (3020insC) 处发现了 1 bp 插入 (C)，导致密码子 1007 (1007fs) 的第二个核苷酸发生移码，并在第十个 LRR 中将 leu1007 替换为 pro，随后出现提前终止密码子。预测的截短 NOD2 蛋白含有 1,007 个氨基酸，而不是野生型蛋白的 1,040 个氨基酸。小仓等人。(2001) 观察到杂合父母优先将 3020insC 突变传播给受影响的儿童（P 为 0.0046）。这种突变在患有溃疡性结肠炎的家族中没有优先传播。3020insC 突变的频率在犹太白种人中为 8.4%，在非犹太白种人中为 8.1%。对照白种人中的频率为 4.0%。182 名无关的溃疡性结肠炎患者中该突变的等位基因频率为 3.0%。无关克罗恩病个体中3020insC突变的基因型频率为11个纯合子、46个杂合子和359个野生型纯合子。与野生型对照相比，杂合子和纯合子 3020insC 的基因型相关风险分别为 1.5 和 17.6。来自各种细菌的脂多糖 (LPS) 在表达野生型 NOD2 的细胞中诱导核因子 kappa-B (NFKB；参见 164011) 激活，但在用对照质粒转染的细胞中则不然。

休戈特等人。(2001) 独立鉴定出这种突变与克罗恩病相关；然而，由于他们使用了 1,013 个氨基酸的 NOD2B 序列，因此他们将突变报告为密码子 980 处的移码。

汉普等人。(2001) 研究了这种突变与炎症性肠病之间的关联，研究对象包括来自 309 个德国或英国家庭的 512 名受影响个体、369 名德国三人组（散发性炎症性肠病患者及其未受影响的父母）和 272 名正常对照。基于家庭的关联分析在 95 名英国和 99 名德国克罗恩病同胞中始终呈阳性；这种关联在 304 名患有克罗恩病的德国三人组中得到证实。在 115 对同胞和 65 个同胞三人组中，未发现与溃疡性结肠炎相关。杂合子和纯合子突变基因型所赋予的基因型特异性疾病风险分别为2.6和42.1。

长期以来，遗传性受损的肠道屏障功能一直被怀疑是克罗恩病的诱发因素。为了测试 CARD15 与肠道通透性的关联，Buhner 等人。(2006) 研究了 128 名静止期 CD 患者、129 名一级亲属、66 名非亲属家庭成员和 96 名健康对照者。有 3 个主要发现。与不相关的家庭成员和对照相比，CD 患者的健康一级亲属表现出渗透性增加。其次，CARD15 3020insC 突变在一级亲属和 CD 患者中的患病率相似，并且与对照组相比更高。第三，在健康的一级亲属中，高粘膜通透性与 CARD15 3020insC 突变的存在显着相关。

姚氏综合症，易感性

Yao 等人在 54 名患有多系统炎症性疾病和 NOD2 基因变异或 Yao 综合征 (YAOS; 617321) 的患者中。(2015) 鉴定了 2 名患者为 IVS8+158 变异 (605956.0007) 和 NOD2 1007fs 突变的复合杂合子。作者指出，目前尚不清楚这些变异是致病因素还是作为与该疾病间接相关的标志物。

.0002 炎症性肠病 1（克罗恩病），对
YAO 综合征的易感性，对包括
NOD2、GLY908ARG
的炎症性肠病 1（克罗恩病）的易感性

休戈特等人。(2001) 发现了导致 NOD2 基因中 gly881 到 arg (GLY881ARG) 替换的突变，该突变与克罗恩病易感性增加相关 (IBD1; 266600)。该突变的等位基因频率在克罗恩病患者中为 0.11，在溃疡性结肠炎 (IBD1；266600) 患者中为 0.03，在未受影响的对照中为 0.04。

在 Ogura 等人的研究中，该突变被命名为 GLY908ARG。（2001）和维梅尔等人。（2002）。

姚氏综合症，易感性

Yao 等人在 54 名患有多系统炎症性疾病和 NOD2 基因变异或 Yao 综合征 (YAOS; 617321) 的患者中。(2015) 鉴定出 1 名患者携带 3 个 NOD2 变体：G908R、R702W (605956.0003) 和 IVS8+158 (605956.0007)。作者指出，目前尚不清楚这些变异是致病因素还是作为与该疾病间接相关的标志物。

.0003 炎症性肠病 1（克罗恩病），对
YAO 综合征的易感性，对包括
NOD2、ARG702TRP 的
易感性 炎症性肠病 1（克罗恩病），对 YAO 综合征的易感性

休戈特等人。(2001) 鉴定了导致 NOD2 基因中 arg675 替换为 trp (ARG675TRP) 的突变，该突变与克罗恩病易感性增加相关 (IBD1; 266600)。该突变的等位基因频率在克罗恩病患者中为 0.06，在未受影响的对照中为 0.01，并且在溃疡性结肠炎患者中不存在。

在 Vermeire 等人的研究中，该突变被命名为 ARG702TRP。（2002）。

姚氏综合症，易感性

Yao 等人在 4 名患有多系统自身炎症性疾病（YAOS；617321）的无关患者中。(2011) 鉴定了 NOD2 基因中 R702W 突变的杂合性。这些患者还携带 NOD2 中已知的内含子变异 IVS8+158 (605956.0007)。姚等人。（2011）指出这些突变的临床相关性仍有待确定，并且这种疾病可能是遗传复杂的而不是孟德尔遗传的。

在由 22 名患有自身炎症性疾病的患者组成的队列中，其中包括 Yao 等人之前研究的 7 名患者。（2011），姚等人。(2013)筛选了 NOD2 基因，并在 8 名患者中鉴定了 R702W 变异的杂合性，其中除 1 名外，所有患者都携带 IVS8+158 变异。8名患者中有5名出现不同程度的胃肠道症状，但Yao等人。(2013) 经过广泛评估后，没有发现克罗恩病或溃疡性结肠炎的证据。

Yao 等人在 54 名患有多系统炎症性疾病和 NOD2 基因变异的患者中。(2015) 鉴定了 14 名 IVS8+158 和 R702W 变异复合杂合的患者。作者指出，目前尚不清楚这些变异是致病因素还是作为与该疾病间接相关的标志物。

.0004 BLAU 综合征
NOD2，ARG334GLN
在 2 个患有 Blau 综合征的家庭的受影响成员中 (BLAUS；186580)，Miceli-Richard 等人。(2001) 在 NOD2 基因中发现了 1001G-A 转变，导致 arg334 到 gln (R334Q) 氨基酸变化。

.0005 BLAU 综合征
NOD2，LEU469PHE
在先证者及其患有 Blau 综合征的父亲中（BLAUS；186580），Miceli-Richard 等人。(2001) 在 NOD2 基因中发现了 1405C-T 转变，导致 leu469 到 phe (L469F) 氨基酸变化。

.0006 BLAU 综合征
NOD2，ARG334TRP
在患有 Blau 综合征的家庭受影响成员中 (BLAUS；186580)，Miceli-Richard 等人。(2001) 在 NOD2 基因中发现了 1000C-T 转变，导致 arg334 到 trp (R334W) 的取代。

Kanazawa 等人发现，一名 27 岁的日本男子在婴儿期患有皮炎和关节炎，后来出现严重的眼部炎症、持续低烧和弯曲指畸形。(2004) 鉴定了 NOD2 基因中 R334W 突变的杂合性。

在 4 名日本早发性结节病（Blau 综合征）患者中，其中包括 Sakurai 等人最初报道的一名患者。(1997) 和 Kanazawa 等人先前研究的 27 岁男子。（2004），金泽等人。(2005) 鉴定了 NOD2 基因中 R334W 突变的杂合性。

Dhondt 等人在一名患有 Blau 综合征的 63 岁男性中，表现出严重的弯曲指和双侧腿部溃疡。(2008) 鉴定了中央核苷酸结合寡聚结构域中 R334W 突变的杂合性。

.0007 炎症性肠病 1（克罗恩病），易感
BLAU 综合征，包括
YAO 综合征，易感性，包括
NOD2，IVS8+158
炎症性肠病 1（克罗恩病），易感性

Sugimura 等人在 112 名患有克罗恩病 (IBD1; 266600) 的德系犹太人中进行了研究。(2003) 在 NOD2 基因中发现了一种新的疾病诱发变异，IVS8+158，它是内含子 8 剪接区回文序列中的 C 到 T 突变。IVS8+158 变异（作者将其命名为“JW1”）出现在具有 268S 变异的特定单倍型上，这种组合表现出进一步增加的风险（比值比 = 5.75，p = 0.0005），并且在已报告的犹太人疾病诱发突变中，克罗恩病 (CD) 的人群归因风险最高 (15.1%)。然而，在 166 名非犹太白人 CD 患者中，没有发现 268S-JW1 单倍型与疾病之间存在关联。杉村等人。(2003) 得出的结论是，在德系犹太人中，

在一项针对 193 名犹太以色列 CD 患者的研究中，Karban 和 Eliakim (2004) 未能复制 S268P 变异或 S268P-IVS+158 组合与克罗恩病的关联。

图克尔等人。(2004) 评估了 50 名德系犹太人和 10 个患有 CD 的西班牙裔/东方犹太人多重家族的 53 名成员、36 名散发性 CD 的德系犹太人以及 246 名德系犹太人和 82 名西班牙裔/东方犹太人对照的 219 名成员和 82 名西班牙裔/东方犹太人对照中常见 NOD2 突变和变异的单倍型和等位基因频率，没有发现与 IVS8+158 变异相关的风险增加的证据。

布劳综合症

Borzutzky 等人对一名患有 Blau 综合征 (BLAUS; 186580) 的 9 个月大白人男孩进行了研究。(2010) 鉴定了 NOD2 基因中 IVS8+158 变异的杂合性。博尔祖茨基等人。（2010）指出，这是第一例报告的早发性结节病患者胃肠道肉芽肿病例。

姚氏综合症，易感性

Yao 等人在 7 名患有多系统自身炎症性疾病（YAOS；617321）的无关患者中。(2011) 鉴定了 NOD2 基因中 IVS8+158 变异的杂合性。其中四名患者还携带 NOD2 中的 R702W 突变 (605956.0003)。姚等人。（2011）指出这些基因突变的临床相关性仍有待确定，并且这种疾病可能是遗传复杂的而不是孟德尔遗传的。

在 22 名患有自身炎症性疾病的患者中，包括 Yao 等人之前研究的 7 名患者。（2011），姚等人。(2013)筛选了NOD2基因，发现所有基因都携带至少1个变异：21个具有IVS8+158变异，8个具有R702W变异。姚等人。Sugimura 等人 (2013) 指出，健康白人群体中 IVS8+158 变异的等位基因频率估计约为 15%。(2003)，而在由 Yao 等人测试的 41 名患者的汇总队列中。(2013) 对于 IVS8+158，大约 55% 的患者检测到该变异（p 小于 0.001），所有患者都是非犹太人。

姚等人。(2015) 对 143 名具有 NOD2 变异提示姚氏综合征症状的患者进行了基因分型，并鉴定了 54 名符合该疾病标准的患者，包括存在 NOD2 变异。54 名患者中有 46 名检测到 IVS8+158 变异，其中 30 名仅携带 IVS8+158，18 名还携带其他已知变异，包括 R702W、3020insC (605956.0001) 和 G908R (605956.0002)。此外，在 13 名患者中还检测到了其他 9 种罕见的 NOD2 变异。姚等人。(2015) 指出，目前尚不清楚这些变异是否是致病因素，还是作为与疾病间接相关的标志物。

.0008 BLAU 综合征
NOD2，HIS496LEU
一名 32 岁女性患有 Blau 综合征 (BLAUS；186580)，最初由 Shimomura 等人描述。(1982) 作为“眼结节病”的一个病例，Kanazawa 等人。(2005) 鉴定了 NOD2 基因中 1487A-T 颠换的杂合性，导致 his496-to-leu (H496L) 取代。

.0009 BLAU 综合征
NOD2，ASP382GLU
一名 16 岁女孩患有 Blau 综合征 (BLAUS；186580)，最初由 Ukae 等人报道。(1994) 作为“学前结节病”的一个病例，Kanazawa 等人。(2005) 鉴定了 CARD15 基因中的 2 个错义突变：1146C-G 颠换，导致 asp382-to-glu (D382E) 取代，以及 1834G-A 转换，导致 ala612-to-thr (A612T) 取代 (605956.0010)。金泽等人。(2005) 指出，Lesage 等人之前在克罗恩病 (IBD1; 266600) 患者中检测到了 A612T 突变。(2002)，在 100 个日本对照中也发现了 1 个存在杂合性。Hamosh（2017）指出，ExAC 数据库（2017 年 2 月 22 日）中 A612T 突变的等位基因频率表明该变异不具有致病性。

.0010 重新分类 - 意义未知的变体
NOD2，ALA612THR
该变体之前被指定为 BLAU 综合征，现已根据 Hamosh (2017) 对 ExAC 数据库的审查进行了重新分类。

金泽等人。(2005) 报道了一名 Blau 综合征患者的复合杂合状态下 CARD15 基因中的 ala612-to-thr (A612T) 替换与 asp382-to-glu (D382E; 605956.0009) 替换 (BLAUS; 186580)。他们指出，在 100 名日本对照者中，就有 1 名存在杂合性 A612T 突变。

Hamosh (2017) 在 ExAC 数据库中的 121,180 个等位基因中的 77 个等位基因中发现了 A 核苷酸（在残基 612 处产生 thr），并且在 1 个个体中具有纯合性（2017 年 2 月 22 日），表明该变异不具有致病性。

.0011 BLAU 综合征
NOD2，GLU383LYS
在患有 Blau 综合征 (BLAUS; 186580) 的母女中，van Duist 等人。(2005) 鉴定了 CARD15 基因外显子 4 中的杂合 1147G-A 转变，导致 glu383 到 lys (E383K) 取代。该突变位于中央核苷酸结合 NAHT 结构域的高度保守区域，可能导致信号传导增强。

.0012 炎症性肠病 1（克罗恩病），对
NOD2、1-BP INS 敏感，3016C (rs2066847)
MacArthur 等人。(2012) 报道了 NOD2 基因中的 1 bp 插入 (3016_3017insC)，导致移码，与克罗恩病相关 (IBD1; 266600)。全基因组显着性估算 P 值为 1.78 x 10(-14)，仅比最佳标签 SNP 显着性高 2 个数量级。