视锥细胞营养不良 4; COD4

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  • ACHROMATOPSIA 5(包括在内);ACHM5,包括

    ▼ 说明

视锥细胞感光障碍形成一系列临床疾病,包括进行性视锥细胞营养不良(COD) 和完全和不完全色盲(ACHM)。视锥细胞感光细胞受损或死亡是这些疾病的临床标志。COD 是一种进行性视锥细胞疾病,患者最初可能具有正常的视锥细胞功能,但通常在生命的第一个或第二个十年出现进行性视力丧失、畏光增加、色觉障碍以及 ERG 上的视锥细胞反应减弱。这些患者的视力通常会在四十岁之前恶化至法定失明。ACHM 是一种静止性先天性常染色体隐性遗传视锥细胞疾病,其特征是视力低下、畏光、眼球震颤和严重的色觉缺陷。

▼ 临床特征

蒂亚登斯等人(2009) 报告了 4 个家庭的受影响成员因 PDE6C 突变而患有早发性视锥细胞营养不良。在 1 个家庭中,2 个兄弟分别在 6 岁和 7 岁时首次检查时有严重的色觉缺陷,ERG 的视锥细胞反应降低;他们还患有畏光和眼球震颤,青少年时期视力逐渐下降,分别在 51 岁和 47 岁时进行 ERG 检查,结果显示没有视锥细胞反应,而视杆细胞反应正常。一对患有不完全色盲的姐妹和兄弟,由近亲父母出生,分别在 7 岁和 10 岁时初次检查时有眼球震颤,但没有畏光,在接下来的十年里,他们最好的眼睛的初始视力从 0.16(20/100) 下降到 0.10(20/200)。弟弟在 10 岁和 20 岁时,在 ERG 检查中显示视锥反应显着降低,但可测量,视杆参数正常。两姐妹被临床诊断为完全色盲,并分别在 11 岁和 12 岁时首次接受检查。他们有严重的畏光、眼球震颤,最好的眼睛的视力为0.16(20/100),在接下来的20年里下降到1.10(20/200)。ERG 检查显示即使在儿童时期也没有视锥反应,但分别在 36 岁和 37 岁时观察到正常的视杆反应。在第四个家庭中,蒂亚登斯等人(2009) 报道了一名患有完全色盲的 4 岁男孩。4岁时,患者视力为0.10(20/200),有严重畏光和眼球震颤;ERG 显示不可记录的视锥细胞功能,但视杆细胞功能完全正常。使用光学相干断层扫描(OCT) 对 PDE6C 突变患者进行的视网膜横截面成像显示,与早发性视锥细胞营养不良患者相比,全色盲患者的视锥光感受器缺失更为明显。患有早发性视锥细胞营养不良的同胞对(分别代表年龄最大的 2 位突变阳性患者,年龄分别为 47 岁和 51 岁)的 ERG 分析显示,视锥细胞反应缺失,但没有异常视杆细胞反应,在 3 名完全色盲患者中也观察到正常的视杆细胞反应。蒂亚登斯等人(2009) 的结论是,视杆细胞受累似乎并不是 PDE6C 突变的主要后果,尽管他们指出,视杆细胞的某些功能障碍可能在以后的生活中仍可能发生。

张等人(2009) 研究了患有 PDE6C 突变的患者,这些患者呈现出“典型”完全色盲的临床表现,例如 2 个姐妹,她们从婴儿期起就有畏光和视力下降,并报告了持续到成年的先天性眼球震颤。分别在 24 岁和 26 岁时进行检查,两人都是近视,完全缺乏颜色辨别能力,并且有中心暗点。ERG 记录显示明视和 30 Hz 闪烁刺激下反应消失,而暗视 ERG 反应基本正常。眼底镜检查发现黄斑部视网膜色素上皮萎缩;张等人(2009) 指出,这是全色盲患者的非典型特征,但在进行性视锥细胞营养不良患者中也曾出现过。

▼ 遗传

视锥细胞营养不良 4 和全色盲 5 是常染色体隐性遗传疾病(Thiadens 等,2009)。

▼ 分子遗传学

Thiadens 等人在 116 例常染色体隐性早发性视锥细胞感光障碍患者中进行了研究,其中包括 85 例常染色体隐性遗传性早发性视锥细胞营养不良(arCD)、20 例早发性 arCD 和 11 例全色盲,所有这些患者均排除了已知的 ACHM 和 arCD 基因的参与(2009) 进行了高分辨率 SNP 分析,并在 1 对早发性 arCD 同胞和 1 对不完全 ACHM 同胞中鉴定出跨越 10 号染色体上 PDE6C 基因(600827) 的大纯合区域。PDE6C 基因的序列分析在两个同胞对(分别为 600827.0001 和 600827.0002)中检测到纯合错义突变。对 104 名 arCD 患者和 10 名 ACHM 患者的 PDE6C 进行额外序列分析,发现来自 2 个家族的 3 名完全 ACHM 患者(分别为 600827.0003-600827.0006)存在复合杂合 PDE6C 突变。

Chang 等人在 4 个患有全色盲的家庭中,至少有 2 名受影响的同胞,他们的已知全色盲基因突变呈阴性(2009) 使用 PDE6C 基因侧翼的卫星标记进行分离分析,发现与 2 个家族连锁相容的模式;对这 2 个家族的 PDE6C 基因进行筛查,发现受影响个体中 4 个不同突变存在复合杂合性(分别为 600827.0007-600827.0010)。对另外 24 名单纯色盲患者进行筛查,确定 2 名患者的 PDE6C 突变(600827.0011-600827.0013)分别为复合杂合子和纯合子。

Weisschuh 等人在一组 176 名被诊断为全色盲的患者中进行了研究,这些患者的 CNGA3(600053)、CNGB3(605080) 和 GNAT2(139340) 基因突变呈阴性(2018)筛选了 PDE6C 基因突变,并在 15 名先证者中鉴定了 18 种潜在致病性纯合和复合杂合变异,其中包括 1 名患者复合杂合先前报道的 R29W 突变(600827.0001) 和另一种错义突变(I279T; 600827.0014)。

▼ 动物模型

张等人(2009) 证明自发性小鼠突变体 cpfl1(其中缺乏视锥细胞功能和视锥细胞光感受器快速退化)代表了 PDE6C(600827) 相关色盲的同源小鼠模型。