愈她-HPK开创HER2阳性乳腺癌治疗新时代

编者按：2020年，在疫情后时代防控疫情常态化的重重压力下，战疫抗癌，医生的脚步从未停止，转眼间，“乳腺疾病防治月”已经到来，粉红丝带轻飏，白衣执甲，带给无数乳腺癌患者更多勇气和希望。更多的治愈随着曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1相继进入中国而出现，HPK开创了HER2阳性乳腺癌治疗新时代。不久前的CSCO 2020，“愈她-开创HER2新时代——罗氏乳腺肿瘤卫星会” ，江泽飞教授、殷咏梅教授、王海波教授、王晓稼教授、袁芃教授、郝春芳教授和马力教授共同携手，与诸位见证HER2阳性乳腺癌HPK治疗新时代的开启，HER2阳性乳腺癌的治愈，不再遥远。

“愈她-开创HER2新时代——罗氏乳腺肿瘤卫星会”在大会主席中国人民解放军总医院第五医学中心江泽飞教授的主持下拉开帷幕，江教授指出，20年前，中国的抗HER2治疗没有特效药物；10年前，仅有曲妥珠单抗可以选择；而现在HPK的相继问世，对临床抗HER2治疗的排兵布阵提出了更多要求。

 

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随后，大会主席江苏省人民医院殷咏梅教授回顾了抗HER2治疗的非凡之旅。在抗HER2靶向药物曲妥珠单抗问世前的化疗时代，GALGB、FASG-05和BCIRG001研究中HER2阳性eBC10年DFS 仅为40-62%；曲妥珠单抗问世后的单靶时代，HER2阳性eBC的6年DFS达到了74.6%；赫帕双靶时代，APHINITY研究进一步将6年iDFS 提高到90.6%；而今，新辅助后non-pCR的患者使用T-DM1，KATHERINE研究带来了3年iDFS为88%的良好结果。抗HER2治疗的升阶演进与生存证据不断更迭为临床治愈带来更强大的推动力。袁芃教授、郝春芳教授、马力教授分别从基石之路、升阶之路、变革之路展开讨论。

 

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抗HER2治疗的非凡之旅

 

HER2阳性乳腺癌治疗的基石之路

 

1-3.png中国医学科学院肿瘤医院 袁芃教授

 

1984年人类第一次发现并定位了人HER2基因，随后发现其为乳腺癌的孤立预后不良因子。在过去，HER2阳性乳腺癌以进展快、易复发、生存不佳著称，HER2阳性MBC患者中位生存期比HER2阴性患者缩短一半以上，对化疗、内分泌治疗均不敏感。在很长一段时间里，HER2阳性成为了预后不佳的标志。彼时，患者听到HER2阳性就像现在听到三阴性一样，对未来充满恐慌。然而，总会有一群专家在不断探索，孜孜以求……

 

1998年，曲妥珠单抗上市彻底改变了HER2阳性乳腺癌患者的生命历程。H0648、M77001研究使用曲妥珠单抗联合紫杉类较单纯化疗提高了HER2阳性MBC患者约9个月的OS；2091例的大样本研究也显示，曲妥珠单抗将HER2阳性MBC患者预后提升至与HER2阴性类似，为MBC患者带来了希望。

 

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对于HER2早期患者，HERA、N9831、B-31、BCIRG 006四项研究入组了超过13000例患者，荟萃分析显示1年曲妥珠单抗的辅助治疗极大改善了DFS和OS。HERA研究10年随访显示治愈率维持到69.3%，生存率达79.4%，实现了之前难以想象的治疗效果。

 

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曲妥珠单抗进入中国18年了，随着它的普及，许许多多的患者的复发风险和死亡风险都得到有效降低，曲妥珠单抗已然成为抗HER2治疗的基石，带领着患者走向治愈。随着它的降价、国家医保的准入，使用曲妥珠单抗的花费降低到每日不到60元，让越来越多的患者实现了可及，带来了更多治愈的喜悦。

 

十四年前，有位HER2阳性的患者就诊时说：“看到孙女小学毕业就满足了。”后来愿望变成了看到孙女上高中、上大学，现在，孙女已然大学毕业，而她的愿望，也随之变成了“活的更长”，看到患者取得如此的生存获益，给了我们无限的力量。目前，全球已有超过300万、中国有超过30万的HER2阳性乳腺癌患者从曲妥珠单抗的治疗中获得了生存的改善。18年，予我，与你，愈她，曲妥珠单抗的故事并没有完结，抗HER2治疗没有最好，只有更好，愿诸位初心不变，为患者带来更多治愈。

 

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HER2阳性乳腺癌治疗的升阶之路

 

1-7.png天津肿瘤医院 郝春芳教授

 

对于HER2阳性eBC，临床追求治愈。既往多项临床研究奠定了曲妥珠单抗辅助治疗的标准地位，为患者带来更多的治愈。但并非完全治愈，BCIRG 006研究显示约有25%的患者仍会在曲妥珠单抗治疗一年后复发，淋巴结阳性和HR阴性患者10年内复发率达到30%以上，随着淋巴结阳性数目增多，复发风险也越高，随着时间的进行，HR阴性患者比HR阳性更早复发，更多复发。所以如何把握患者的不同疾病状态、生物学特征，评估复发风险，进行多维度考量，对高风险人群选择早期治愈最强策略，是临床的追求。

 

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帕妥珠单抗的问世与曲妥珠单抗机制互补，充分阻滞了HER2活化。APHINITY研究重新定义了赫帕双靶在高复发风险HER2阳性eBC的标准治疗地位，开启了赫帕双靶时代。赫帕双靶联合化疗辅助治疗6年的iDFS率达到90.6%，持续保持优势。淋巴结阳性患者获益显著，6年复发风险降低28%，绝对获益达到4.5% ；无论激素受体状态如何，6年iDFS均接近90%，且都优于单靶组。相较于过去单靶时代，赫帕双靶升阶梯治疗的APHINITY研究、KRISITINE研究、KAITLIN研究无病生存均超过90%，多维度证实了赫帕双靶对高复发风险人群长期、稳定、有效的疾病控制作用。

 

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因此，2019年St. Gallen共识明确了临床II期和III期患者优选赫帕双靶方案，且国内外指南如ASCO、NCCN、CSCO等均推荐赫帕双靶可应用于高复发风险HER2阳性eBC患者辅助治疗，为抗HER2治疗升阶提供了最强支持。随着赫帕双靶在中国进入医保，实现更广泛的可及，未来的升阶之路，需要更好的筛选适合的患者人群。

 

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对于HER2阳性mBC，治疗目标是追求更长的生存时间和更好的生活质量。多项研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性mBC一线治疗的标准地位，而随后COMPLETE研究、NEfERT-T研究中TKI对曲妥珠单抗的纷纷告衰。帕妥珠单抗问世后，CLEOPATRA研究以赫帕双靶一线治疗带来前所未有的57.1个月的生存期一鸣惊人，较单靶显著延长了患者的PFS和OS，即便是既往经过单靶治疗的人群，赫帕双靶较单靶带来的32%的死亡风险降低，随访8年数据也显示了良好的安全性，并未增加心脏毒性，开启了赫帕双靶的升阶梯治疗时代。类似的，PUFFIN研究也验证了赫帕双靶在中国人群的有效性，较单靶取得了更好的PFS获益，疾病进展风险降低31%。PERUSE研究则探索了赫帕双靶联合不同紫杉类药物一线治疗HER2阳性mBC的搭配，结果显示mPFS可达20.6个月。因此，赫帕双靶迄今都是国内外众多之指南在HER2阳性mBC的一线推荐的首选方案。在中国，自2015年开始，我国药物审批政策加速审抗HER2药物上市，到2019年几乎实现与全球同步，由于药物不可及而无法得到规范化治疗的时代将成为过去。那些曲妥珠治疗敏感的HER2阳性晚期一线的患者，（即首诊IV已经早期未能经过曲妥珠单抗规范化治疗的，亦或者是早期经过曲妥珠单抗治疗且DFI>12个月的患者）将从赫帕联合化疗晚期一线新标准治疗中得到更长久的生存。

 

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随着抗HER2的药品丰富，赫帕双靶推动抗HER2治疗从单一治疗向多临床决策点、多靶向联合治疗升阶，为患者带来更好的生存。

 

HER2阳性乳腺癌多临床决策的变革之路

 

1-12.png河北医科大学第四医院 马力教授

 

HER2阳性乳腺癌的变革主要诠释了HER2阳性乳腺癌通过标准且足疗程的新辅助治疗探索药敏，以pCR状态为新的临床治疗决策点，精准升阶辅助治疗方案帮助更多高复发风险的患者能够被治愈。既往新辅助治疗的目的更多的是服务于手术，提高手术机会、增加保乳率。而在2000年前后，新辅助治疗增加了药敏实验平台的意义，基于此项变革，新辅助治疗的患者比例在逐年升高，国内外各大指南也对新辅助治疗适应症有了相应调整，2020年CSCO BC指南特别指出：新辅助治疗的适应症不再仅仅依据临床分期，而应结合肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿进行综合性的判定，并同步强调HER2阳性乳腺癌的新辅治疗具有非常重要的意义。

 

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对于HER2阳性eBC的新辅助治疗，国内外各大权威指南似乎存在着一些细微差别，但均不约而同的推荐了赫帕双靶为优选方案，以实现治愈的最大化。同时我们也关注到pCR率主要是受方案和标准治疗周期数影响，在新辅使用了赫帕双靶达到标准6-8周期，则可保证最大pCR率，再延长新辅助的周期数则pCR率不再提高，若此时患者仍未达pCR，则说明需要更换强化辅助方案，以使患者预后最大化。

 

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在新辅助治疗之后，患者pCR是否就能高枕无忧？NeoSphere研究显示，即使双靶新辅助实现pCR，仍有15%的患者面临复发；2019SABCS一组数据显示初始淋巴结阳性或T3/4的患者，即便是达到了pCR，预后也会较差，提示辅助治疗升阶的必要性。APHINITY研究奠定了高风险HER2阳性eBC的使用赫帕双靶辅助治疗1年的标准地位，6年随访显示，对于总体人群，双靶较单靶可降低患者24%的复发风险；对淋巴结阳性患者，则能够降低28%的复发风险。因此，指南及共识建议：PH双靶联合应用于高复发风险HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗，总疗程为1年。而新辅助及辅助阶段均选择赫帕双靶，较单靶到单靶或双靶到单靶，能为新辅助后pCR患者带来更好的生存获益。

 

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尽管赫帕双靶新辅助治疗效果很好，但仍有30-60%的患者存在不同程度的病灶残留。KATHERINE研究是目前唯一一项针对HER2阳性eBC新辅助治疗后non-pCR患者强化辅助治疗显示生存获益的III期随机对照研究，对新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性eBC患者分别予以曲妥珠单抗单靶治疗和T-DM1强化治疗。结果显示T-DM1可显著三年iDFS（88.3% vs 77.0%），降低患者50%的复发风险。中国患者的获益与总体人群一致，T-DM1降低相对复发风险43%。无论患者前期接受单靶治疗还是双靶治疗，无论患者肿瘤大小或淋巴结状态如何，以及无论患者HR状态、PI3CA突变与否、HER2/PD-L1表达高低等，T-DM1均能为患者带来获益。而且在生活质量上，T-DM1与曲妥珠单抗单靶组表现类似，给患者带来较好的治疗体验。因此，T-DM1新辅助后non-pCR患者辅助治疗适应症在国内外相继获批，成为各大指南推荐的HER2阳性新辅助后non-pCR患者强化辅助治疗新标准，开启non-pCR患者强化辅助治疗新篇章。

 

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综上，要清楚认识到HER2阳性eBC的多临床决策的变革之路，就要充分认识到新辅助治疗对HER2阳性eBC患者具有非常重要的意义，新辅助后non-pCR，则根据指南推荐选择T-DM1强化治疗；达到pCR患者，要充分分析淋巴结的状态、原始肿瘤的大小、肿瘤的负荷等高危因素，在术后尽量完成1年的单靶或赫帕双靶辅助治疗。

 

 

 

 

 

 

 

基石、升阶、变革、探索——美好的希冀

 

会议尾声，江泽飞教授再次回顾抗HER2治疗的非凡之旅，对HER2阳性乳腺癌从早期到晚期，从单靶到赫帕双靶再到HPK时代的开启予以极高的评价。抗HER2药物的医保准入、指南的相关策略修订、抗HER2治疗的与国际接轨，都是因着国家、社会、以及诸多医生在不断推进抗HER2治疗的领域进展，中国药物审批进入新时代，也将更快地为患者带来创新药物。江教授对探索中国特色临床决策之路提出美好的希冀：希望大家一起努力，医护人员、行业协会、企业共同携手，为乳腺的健康，为女性的健康，为家庭的幸福，为健康中国，贡献全部力量。