中国黑色素瘤诊疗进展与管理经验

中国黑色素瘤综合治疗的进展
张维真教授：首先我们知道高加索人群的黑色素瘤以皮肤浅表扩散型为主，占比超过95%，而中国患者黑色素瘤以肢端和黏膜亚型为主，其中肢端型约占49%，黏膜型约占22.6%。肢端和黏膜型黑色素瘤的特点是转移早、预后差；其次我们还知道高加索黑色素瘤患者的BRAF突变率40%~60%，NRAS突变率20%左右，而中国黑色素瘤患者的BRAF突变率在非肢端/黏膜型黑色素瘤中占50%左右，与高加索患者相似，在其余黑色素瘤类型中BRAF突变率占比为23%~25%，NRAS突变率10%左右，C-KIT突变率10%~13%，BRAF突变是中国黑色素瘤最常见的突变亚型，超过90%为BRAF V600热点突变。

在2020ESMO会议中，北京大学肿瘤医院郭军教授团队牵头、中山大学附属肿瘤医院张晓实教授团队和浙江省肿瘤医院范云教授团队参与完成的研究为中国黑色素瘤患者双靶方案治疗提供了更有力证据，再次证实晚期BRAF突变黑色素瘤患者应用达拉非尼联合曲美替尼双靶方案治疗具有理想的生存获益和较好的安全性。该研究结果显示，经过延长随访1.5年后，以后线治疗为主的患者人群中，客观缓解率（ORR）达到71.7%，中位无进展生存期（PFS）达到9.33个月，中位总生存期（OS）达到21.1个月，具有较长的生存获益，且较单药治疗显著改善了BRAF突变患者的治疗耐受性。此外，2020中国《CSCO黑色素瘤诊疗指南》中对BRAF突变黑色素瘤的治疗也有较多更新，如Ⅲ期皮肤黑色素瘤辅助治疗中的BRAF抑制剂+MEK抑制剂由Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级推荐，无脑转移患者中BRAF抑制剂+MEK抑制剂调整为Ⅰ级推荐，而BRAF抑制剂单药调整为Ⅱ级推荐。

达拉非尼联合曲美替尼开启中国黑色素瘤治疗新时代
张维真教授：中国黑色素瘤患者初诊时多数为中晚期，导致总生存明显差于高加索患者。其中，BRAF突变患者的预后更差，BRAF突变的黑色素瘤患者更容易出现溃疡，而溃疡也是一个预后不良因素。对于BRAF突变黑色素瘤患者而言，如何延缓MAPK相关耐药的发生、如何进一步改善PFS和OS、如何延长治疗反应时间以及减少BRAF抑制剂单药所致的皮肤增殖型病变等都是需要重点关注的问题。而对于经济条件相对较差的部分患者，如何能让更有效的治疗手段，如达拉非尼联合曲美替尼方案尽早进入医保，也是值得关注的问题，多项大型研究结果均支持达拉非尼联合曲美替尼方案对提高BRAF突变患者治疗反应、延缓耐药发生具有重要作用，这样的治疗若能尽早进入医保无疑对患者是有利的。

目前，达拉非尼联合曲美替尼在中国获批的适应证是BRAF V600突变黑色素瘤的辅助治疗以及晚期黑色素瘤的治疗，这里我想分享2个病例，从这2个病例中大家可以深切体会到达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗给患者带来的获益。第一个病例为双靶方案作为辅助治疗的案例，患者50岁女性，黑色素瘤术后腹股沟淋巴结转移，BRAF V600E突变，ECOG 0分、乳酸脱氢酶正常、无其他基础疾病。初始因双靶治疗在中国还未上市，故单药BRAF抑制剂治疗，在疗效评价为疾病稳定（SD）的同时患者无法耐受皮疹和高热副反应。恰逢此时达拉非尼联合曲美替尼双靶方案在中国可及，故给予双靶治疗，1周后患者自觉肿大淋巴结缩小，治疗初始也有发热，对症处理后可耐受，治疗期间曾出现过甲状腺功能、肝酶以及血液学改变，但均很快恢复正常，1个月后影像学也明显改善，遂行手术清扫腹股沟淋巴结，让人异常欣慰的是淋巴结内已无转移性黑色素瘤，达到病理学完全缓解（pCR）。目前患者仍为完全缓解状态。

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第二个病例为一位晚期患者，49岁女性，2015年发病，2020年出现枕叶转移，表现为头晕、头痛、恶心，经达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗3天后头痛减轻，1周后症状完全缓解，1个月后复查病灶明显缩小。以上2例患者都是达拉非尼联合曲美替尼双靶方案刚在中国上市时就采用该方案进行治疗的患者，疗效非常好，这为我们后续采用该方案治疗树立了信心。

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黑色素瘤规范化诊疗的意义
张维真教授：我在2014年开始关注黑色素瘤，河南省的流行病学调查显示，河南黑色素瘤患者，尤其是肢端型黑色素瘤患者，截肢率特别高，术后不治疗或不规范治疗发生率特别高。基于此，郑州市第三人民医院在2014年3月率先开设了全省第一个黑色素瘤单病门诊，2015年3月又在河南率先设立了单病种病区管理。与此同时，2015年郑州市第三人民医院开始组建黑色素瘤多学科团队，尝试黑色素瘤诊疗规范化的探索。2017年在与北京大学肿瘤医院郭军教授黑色素瘤团队签署合作协议后，我们的规范化诊疗得到了极大提高，就诊患者数量逐年提高，而我们与合作团队通过定期查房、专业培训、病例讨论等系列措施，针对黑色素瘤患者的规范化、个体化、最优化的全程管理水平也在不断改善。

经过这些年的努力，我个人认为郑州市第三人民医院黑色素瘤多学科团队具有如下亮点：第一，坚持高难度的特殊部位的手术前多学科会诊，反复的讨论、联合手术，使患者得到最大治疗获益；第二，在河南率先开展前哨淋巴结活检，超声诊断皮下移行转移灶和淋巴结转移的准确率高达90%；第三，通过努力使患者因手术致残率降低，保肢体、保器官、保功能的手术在全省得到推广。目前，我们已开始有计划地进行多学科诊疗模式巡讲，而未来我们还将继续推行如何将不可切除肿瘤转化为可切除、如何提高早期黑色素瘤患者的治愈率、如何合理地降低不良反应发生率以及如何让患者活得更长更好的相关诊疗经验。郑州市第三人民医院黑色素瘤团队近5年的黑色素瘤多学科规范化诊疗工作惠及河南乃至诸多周边省市黑色素瘤患者，未来如何用科学合理的措施为更多的患者保驾护航也一直是我们团队不怠的追求。