ASCO GI 2021 肝癌摘要选读

毫无悬念，今年的 ASCO GI 会议继续在线上召开，也省得全球各地的医生跑到美国去开会。本周一会议的摘要公布了出来，照例我挑选了一些感兴趣的研究做了总结。

肝细胞癌

晚期肝癌的药物治疗

IMbrave150: Updated overall survival（OS） data from a global, randomized, open-label phase III study of atezolizumab（atezo） + bevacizumab（bev） versus sorafenib（sor） in patients（pts） with unresectable hepatocellular carcinoma（HCC）（#267）
这是对 IMbrave150 研究的进一步随访的结果。我们知道，与索拉非尼对比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A 组合）治疗显著延长了患者 OS，且 HR 小于 0.6，但因为报道时 T+A 组的中位 OS 未达到。现在， T+A 组的 mOS 数据终于公布，那就是 19.2 月；另外，T+A 组与索拉非尼相比，生存优势缩小了，HR 值从 0.58 上升至 0.66（越低越好）。ORR 则稍有上升，从 27 % 上升至 30%（RECIST v1.1标准）。罗氏的新闻稿同时公布了中国地区的 mOS 数据达到了 24 月。尽管不同研究的 OS 数据不可以直接比较，但晚期肝癌患者的 mOS 达到了 20 个月左右，还是值得一提的，这算是一个里程碑的指趾。另外，KEYNOTE-524 研究显示，接受仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的患者，mOS 也达到了 20.4 月。
Clinical outcomes with multikinase inhibitors after progression on first-line atezolizumab plus bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma: A multinational, multicenter retrospective study（#272）
T+A 组合已经获批不可切除肝癌的一线治疗，但进展后的二线治疗如何选择没有明确的数据支持，一般认为，原来的一线药物（索拉非尼和仑伐替尼）这时候可以作为 T+A 的二线治疗。这项回顾性研究评估了将 TKI 作为二线治疗的研究结果，分别有 29 和 19 例的患者接受了索拉非尼和仑伐替尼治疗。PFS 方面，仑伐替尼显著优于索拉非尼（6.1 vs. 2.5 月，P=0.004），而两者的中位生存期则没有统计学差异（16.6 vs. 11.2 月，P=0.347）。这两个数据跟 REFLECT 研究的结果差不多，就是仑伐替尼相比较索拉非尼在 PFS 方面优势明显，在 OS 方面则优势不明显。临床实践中，我们会选择仑伐替尼联合 T 药（如果有 T 药继续赠药的话），或者选择一个 PD-1 抗体来作为仑伐替尼的搭配。
Results of a phase Ib study of regorafenib（REG） 80 mg/day plus pembrolizumab（PEMBRO） for first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma（HCC）（#323）
完整剂量的瑞戈非尼的毒性相对较强，RESORCE 研究的讨巧之处是入组了对索拉非尼可以耐受的患者，所以临床试验中的患者对完整剂量（160 mg/d）的瑞戈非尼耐受性相对较好，而实际临床应用过程中，很少可以看到能耐受这么高剂量的患者。这项研究直接将瑞戈非尼的剂量下降至 80 mg/d，与帕博利珠单抗联用，用于晚期肝癌的一线治疗。一共入组了 16 例患者，≥G3 AE 发生率为 50%，但 ORR 也下降到了 15%。这个 ORR 的水平跟帕博利珠单抗单独使用差不多了。也许，瑞戈非尼也不太适合跟免疫检查点抑制剂联用。
Ipilimumab and nivolumab/pembrolizumab in advanced hepatocellular carcinoma refractory to prior immune checkpoint inhibitors（#330）
在 PD-1 抗体单独使用后进展的患者，增加 CTLA-4 抑制剂是否可以出现新的缓解，我个人非常关心这事。这项研究一共入组了 35 例患者，他们在免疫检查点抑制剂（主要应该是 PD-1 抗体）耐药后改用伊匹木单抗（Y 药）联合帕博利珠单抗或纳武单抗联合免疫治疗。整体而言，有 16% 的患者出现了 ORR，其中原发耐药的患者 ORR 为 16.7%，继发耐药的患者 ORR 为 15.4%。也就是说 PD-1 抗体单用耐药的患者，再加上 CTLA-4 抗体，有部分病人还是能再次获得缓解的机会。仑伐替尼 + PD-1 抗体进展之后的治疗选择非常有限，如果这时候增加 CTLA-4 抑制剂，也许也能有 20% 左右的患者出现新的缓解。可惜的是，伊匹木单抗还要等一阵子才能在国内上市。
Posttreatment after lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma（#278）
仑伐替尼不光靶点覆盖全面，而且对各个靶点的抑制效应很强（IC50 较低），所以在仑伐替尼耐药之后的选择非常艰难。这项研究回顾了二线使用索拉非尼或瑞戈非尼的数据。二线使用索拉非尼的 53 例患者中，mPFS、ORR、DCR 分别为 1.8 月、1.8% 和 20.8%；而二线使用瑞戈非尼的 22 例患者中，mPFS、ORR、DCR 分别为 3.2 月、13.6% 和 36.3%。整体而言，仑伐替尼进展之后换另一个 TKI 的疗效比较一般，如果在索拉非尼和瑞戈非尼中选择，则首选瑞戈非尼。当然，现在有了更有效的药物，仑伐替尼单药进展之后也没必要更换另一个 TKI，增加 PD-1 抗体可能是更好的做法。
Preliminary results of the phase II ALTER-H003 trial: Anlotinib plus toripalimab as a first-line treatment for patients with unresectable hepatocellular carcinoma（#314）
不得不说安罗替尼在临床研究方面还是很积极的。在这个叫做 ALTER-H003 的 II 期研究中，安罗替尼（12 mg/d，d1-14，q3w）与特瑞普利单抗（240 mg q3w）联合，一共募集了 30 例未经系统治疗的不可切除肝癌患者。疗效方面，ORR 25%，G3 TRAE 的发生率 45.5%。整体而言，中规中矩的数据。
Penpulimab（Anti-PD-1） combined with anlotinib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma（uHCC）: Updated results from a phase Ib/II study（#306）
这是安罗替尼（8 mg/d，d1-14，q3w）与康方的 penpulimab（AK105）的 PD-1 抗体联合使用的 1-2 期研究，一共入组了 31 例未经系统治疗的肝癌患者。疗效指标方面，ORR 31%，安全性方面，TRAE 发生率非常低，只有 16.1%。个人觉得，安罗替尼跟多家 PD-1 抗体寻求联合，还不如集中力量跟一家联合把样本量做大一些，或者跟自家的 PD-L1 抗体好好做联合。
Safety and efficacy of combination of GT90001, an anti-activin receptor-like kinase-1（ALK-1） antibody, and nivolumab in patients with metastatic hepatocellular carcinoma（HCC）（#326）
这个 ALK-1 抗体跟那武利尤单抗的联用中初步疗效的评估，入组的是索拉非尼或仑伐替尼的后线患者，在可评估的 16 例患者中，7 例（43.75%）患者出现了部分缓解，看起来疗效不错。并且安全性同样不错，没有患者因为 AE 终止用药。
药物治疗用于早、中期肝癌
Feasibility and efficacy of neoadjuvant cabozantinib and nivolumab in patients with borderline resectable or locally advanced hepatocellular carcinoma（HCC）（#335）
这是将卡博替尼和纳武单抗联合，用于临界可切除肝癌的新辅助治疗的 I 期研究。入组的是临界可切除的肝癌患者，包括肿瘤多发、门静脉癌栓和其他高危特征。患者在术前接受 8 周的联合治疗，卡博替尼用的是降低的剂量，40 mg/d；纳武单抗是标准的 240 mg q2w。一共入组了 15 例患者，其中 14 例完成了药物治疗和手术评估。没有患者因为副作用从而推迟手术评估。在完成了新辅助治疗的患者中，1 例拒绝手术，1 例的肿瘤无法切除。12 例接受了 R0 切除，其中 5 例出现了主要病理缓解（不知道是怎么算的）或病理学完全缓解。在中位随访 1 年后，这 5 例中的 4 例患者未出现肿瘤复发。
我们在这个领域也做了一些探索，主要方案是仑伐替尼或阿帕替尼联合 PD-1 抗体，初步的研究结果在 ASCO 2020 上公布过。看起来，仑伐替尼或阿帕替尼因为单药的抗肿瘤活性比卡博替尼强不少，所以个人觉得应该更适合跟 PD-1 抗体联合用于新辅助治疗或转化治疗。另外，近期 Kudo 教授公布了卡博替尼在日本肝癌患者的数据（Kudo, et al. J Gastroenterol 2021），ORR 低至 0%，并且所有患者都不能耐受 60 mg/d 的剂量，从而需要调整用药。卡博替尼目前没有在国内上市，这个数据让我对这个药物的期待大幅下降。
TACTICS: Final overall survival（OS） data from a randomized, open label, multicenter, phase II trial of transcatheter arterial chemoembolization（TACE） therapy in combination with sorafenib as compared with TACE alone in patients（pts） with hepatocellular carcinoma（HCC）（#270）
这是 TACE + 索拉非尼 vs TACE 的研究（TACTICS）的更新。2019 年 Kudo 教授报道了 PFS 这个终点的结果（Kudo, et al. Gut 2019），那就是在 TACE 的基础上增加了索拉非尼，可以显著延长 PFS（HR=0.59）；当时 OS 的数据未成熟，所以没有公布结果。那时候，我预感到 OS 的数据会扑街，并且写了一篇短文来评论，现在 OS 的数据公布了，两组的 mOS 分别为 36.2 和 30.8 月（HR=0.861，P=0.40）。也许是后线治疗稀释了索拉非尼联合治疗的疗效，也许是其他原因，但似乎已经不重要了。
Anti-PD-1 antibody SHR-1210 combined with apatinib as adjuvant treatment in patients with hepatocellular carcinoma at high risk of recurrence after radical resection: Preliminary results from a multicenter, randomized, controlled phase II trial（#285）
这是赵宏教授开的一项研究者发起的单中心 II 期研究，在接受手术切除且高危复发的患者中，比较卡瑞利珠单抗（200 mg q2w）+阿帕替尼（250 mg/d）（双艾组合）和肝动脉灌注化疗用于术后辅助治疗的疗效。这里他们报道了一个初步的结果，一共入组了 32 例患者，在 RFS 方面，双艾组合组的中位 RFS 未达到，对照组为 10.5 月，双艾组合显示出了一定的优势，HR=0.48（P=0.2992）。目前，双艾组合用于肝癌术后辅助治疗的 3 期研究即将启动（NCT04639180），我们中心是组长单位。

胆道系统肿瘤
Zanidatamab（ZW25） in HER2-positive biliary tract cancers（BTCs）: Results from a phase I study（#299）
Zanidatamab（ZW25）是一个强效的 HER-2 抑制剂，在这项 I 期研究中，一共募集 20 例一线治疗失败且 HER-2 过表达的的患者（包括 11 例胆囊癌、5 例肝内胆管癌、4 例肝外胆管癌）。整体而言，ZW25 的不良反应可控，最多的副作用就是腹泻和输注反应。在可评估的 17 例患者中，ORR 达到了 47%，疗效也挺持久，中位缓解持续时间 6.6 月。百济神州引进了这个药物，已经准备在国内开展临床试验。
Targeting HER2（ERBB2） mutation-positive advanced biliary tract cancers with neratinib: Results from the phase II SUMMIT ‘basket’ trial（#320）
Neratinib 是一个小分子的 TKI，主要靶点包括 HER-2。SUMMIT 篮子试验入组的是 HER-2 突变的实体瘤患者，其中包括一部分胆道系统肿瘤患者。这里报道的是 25 可评估的胆道系统肿瘤患者的数据。整体而言，ORR 12%，临床获益率 20%（除了 PR，还有 2 例疾病稳定 16 周）。不良事件方面，跟其他 HER-2 抑制剂差不多，最多的也是腹泻和呕吐。
Final results from a phase II study of infigratinib（BGJ398）, an FGFR-selective tyrosine kinase inhibitor, in patients with previously treated advanced cholangiocarcinoma harboring an FGFR2 gene fusion or rearrangement（#265）
FGFR2 变异已经被认为是胆道系统肿瘤成熟的靶点，除了 pemigatinib，还有一个研究得比较多的药物就是 infigratinib（BGJ398）。这里公布了 infigratinib 在 FGFR2 融合或重排的胆管癌的 II 期单臂研究的结果。研究一共募集了 108 例患者，疗效方面， ORR 23.1% ，其中二线治疗患者的 ORR 34%， 三线及以上患者的 ORR 13.8%，中位 PFS 7.3 月。跟其他 FGFR2 抑制剂相似，最常见的不良事件是高磷血症（76.9%），另外，眼病、胃炎和乏力也比较常见。目前，在 FGFR2 变异的患者中，infigratinib 与吉西他滨/顺铂化疗头对头比较用于一线治疗的 III 期研究正在开展（PROOF 301 研究）。
Anlotinib plus TQB2450 in patients with advanced refractory biliary tract cancer（BTC）: An open-label, dose-escalating, and dose-expansion cohort of phase Ib trial（#292）
TQB2450 是正大天晴的 PD-L1 抗体，这项单中心的 Ib 期研究评估的是 TQB2450（1200 mg，q3w）联合安罗替尼（10 或 12 mg/d，d1-14，q3w）用于胆道系统肿瘤的二线及以上治疗。在可评估的 24 例患者中，疗效数据非常惊人，ORR 41.7%，包括 3 例 CR；中位 PFS 达到了 8 月（这可能是胆道系统肿瘤二线治疗的最好数据），此外，安全性也很不错，G3/4 TRAE 的发生率只有 16.7%。期待其他中心的进一步验证。
Silmitasertib（CX-4945） in combination with gemcitabine and cisplatin as first-line treatment for patients with locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: A phase Ib/II study（#312）
Silmitasertib 是一个口服的蛋白酶CK2抑制剂，在这项研究中，该药物与吉西他滨+顺铂化疗联合，用于晚期胆管癌的一线治疗。这是一项 Ib/II 期的临床试验中，目前有 55 例患者可以评估，疗效指标方面， ORR 32.1%，mPFS 11.1 月，mOS 17.4 月。这个药物主要的不良反应是腹泻、恶心和呕吐。