在持续的抗原暴露下(如肿瘤和慢性感染),T细胞最终无法向免疫记忆表型分化,处于功能耗竭状态,被称之为T细胞耗竭(T cell Exhaustion)。相关内容可以点击阅读:T细胞耗竭(Exhaustion)

T细胞耗竭四阶段

T细胞耗竭是现阶段肿瘤免疫举足轻重的理论,逆转耗竭的疗法如免疫检查点抑制剂,广泛应用于临床。作为免疫治疗的重要手段,CAR-T治疗也需要极力避免细胞进入耗竭状态。因而对于T细胞耗竭开始了越来越深入的研究。

来自美国宾夕法尼亚大学及日本Kanazawa University等研究单位科学家,在Immunity发表文章:阐述了T细胞耗竭四阶段发育框架,及各阶段的分子特征。

依据 Ly108(a surrogate of TCF1) 和 CD69,将耗竭T细胞分为四级阶段。

四阶段

耗竭前期1(T cell Exhaustion progenitors 1,Tex Prog1):Ly108+,静息状态、驻留组织局部
耗竭前期2(T cell Exhaustion progenitors 2,Tex Prog2):Ly108+,进入增殖,具有进入血液的能力
耗竭中期 (T cell Exhaustion intermediate,TexInt):Tex Prog2逐渐失去TCF1,分裂并转换为第三个阶段--中期Tex亚群,此时耗竭T重新获得一些细胞毒性效应功能,尤其在PD-L1阻断后增加。
耗竭末期(T cell Exhaustion terminally, Tex Term):高表达PD-1的耗竭T细胞最终进入末期,此时对于PD-L1/PD-1阻断不再发生反应。

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不同阶段的基因转录特征

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TexProg1细胞中上调的基因参与了祖细胞生物学(Tcf7、Myb、Il7r、Sell)、Tfh生物学(Cxcr5、Icos)和阳性共刺激(Cd28)(clusters 5和 6),Texprog1也包含干扰素刺激基因(ISGs),包括Irf7、OAs1和Stat1来增强抗病毒防御特征。

TexProg2优先上调的基因,富集于细胞周期(cyclins和mki67)和细胞运动(Anxa2、Itgb7、Alcam)相关的基因 (Cluster 1)

TexInt细胞的转录特征包含细胞毒效应相关基因(如Grzma、Grzmb、Prf1[cluster 4]、Klrk1[cluster 4]、Cx3cr1[cluster 8])和TFs(Tbx21、Zeb2、Id2、Prdm1[cluster 4],具有相应的蛋白表达和基因本体通路。自然杀伤(NK)细胞相关的生物学特征基因(如Klr家族基因)

TexTerm上调了抑制性受体(Pdcd1、Lag3、Tigit、Cd244[cluster 2和7])和与末端耗竭相关的分子(Entpd1、Cd101、Cd38[cluster 2和7])。cluster 2对Texterm有高度偏差,包括细胞激活的负调节。Texterm细胞也显示出最近TCR信号传导的迹象,包括高表达的Zap70、Nfatc1和钙流入通路富集(cluster7)。尽管Tox由所有Tex亚群表达,但Texterm的表达最高。

文中对于不同发育阶段耗竭T细胞的基因特征,转录调控等进行了深入研究。
本文对于免疫检查点阻断治疗和伴随诊断都有很重要的意义,适合下载原文阅读。
故本文只做简述,感兴趣的研究者,直接通过阅读原文,下载该文献,进行深入研读。

喵评:
T细胞耗竭显然在肿瘤免疫、感染免疫、自身免疫都发挥着重要作用。宾大的工作,将异质性的耗竭T细胞,分为不同的分化发育阶段,并且发现处于耗竭中期的(Tex Int)的T细胞,对于免疫检查点抑制剂治疗的响应最好,且能够恢复T细胞的细胞毒性功能。因而,基于T细胞耗竭分期(或者耗竭T细胞亚型)的伴随诊断(比如Tex Int 的比例),应该对于更好发挥免疫检查点抑制剂治疗效果,能够起到积极作用。

原文链接:

Developmental Relationships of Four Exhausted CD8+ T Cell Subsets Reveals Underlying Transcriptional and Epigenetic Landscape Control Mechanisms。
https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S1074-7613%2820%2930172-2

标签: T细胞

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