肿瘤坏死因子-α诱导的蛋白质6
TSG6是透明质酸（HA）结合蛋白家族的成员，包括软骨连接蛋白（HAPLN1; 115435），蛋白聚糖核心蛋白（例如118661）和粘附受体CD44（107269）（Lee等，1992））。
细胞遗传学位置：2q23.3
基因座标（GRCh38）：2：151,357,591-151,380,045
▼ 克隆和表达
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Lee等（1992）从由肿瘤坏死因子-α（TNF；191160）处理的人成纤维细胞制成的文库中分离出TSG6 。预测的多肽长277个氨基酸，并包括典型的切割信号肽。TSG6与CD44高度同源，尤其是在透明质酸结合域中。用针对TSG6融合蛋白的抗体进行的蛋白质印迹在TNF处理的细胞中检测到39 kD糖蛋白。
▼ 测绘
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Lee等（1993）通过Southern印迹分析显示TSG6是人和小鼠中的单拷贝基因。他们利用一组体细胞杂种将TSG6基因分配给2号染色体。
通过辐射混合分析，Nentwich等（2002年）将TSG6基因定位到2q23.3号染色体。
▼ 基因功能
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通过共沉淀分析，李等人（1992）显示人TSG6结合透明质酸盐。
Lee等（1993）证明TSG6在正常成纤维细胞中转录并通过其启动子中AP1（JUN; 165160）和NF-IL6（CEBPB; 189965）位点上的细胞因子TNF和白细胞介素-1（IL1; 147720 ; 147760）结合而被激活。。
Klampfer等（1994）显示CEBPB位点是由TNF或IL1激活TSG6启动子必不可少的。在TNFA和IL1共同激活TSG6启动子的过程中，JUN位点与CEBPB位点协作。
Klampfer等（1994年）表明滑液中TSG6的存在提示在类风湿关节炎中可能发挥作用。
莱斯利等（2004）指出，TSG6和CD44的HA结合结构域均包含约100个氨基酸的结构单元，称为Link模块。他们表明，将HA与全长重组人TSG6或其Link模块进行预温育分别增强或诱导了HA与本构和可诱导细胞背景下细胞表面CD44的结合。HA结合受损的TSG6 Link模块突变体通过细胞表面CD44调节配体结合的能力降低。
通过分析鸡和小鼠的胚胎，Sivakumar等（2018）发现背侧肠系膜（DM）的形态不对称首先在胚胎DM的右侧而不是左侧被打破，其中Pitx2（601542）表示出来并已成为控制器官偏侧的重点。胚胎中的对称破坏事件取决于透明质酸（HA）的积累，并且在确定肠道和血管的侧向性方面与Pitx2孤立。虽然HA是在胚胎DM中双向合成的，但Tsg6共价修饰胚胎右侧的HA，导致HA在右侧的不对称积累，然后触发DM右侧的急剧扩张，这是中肠旋转和肠道的必要条件血管发育，将血管形态与宿主器官的形态发生联系起来。分析HA，Tsg6和关键底物（间α-胰蛋白酶抑制剂;见AMBP，176870）的分子分布）的Tsg6形成修饰的HA揭示了右侧HA修饰所涉及的分子机制在鸡，小鼠和大鼠之间是保守的。Tsg6-/-小鼠表现出与Tsg6缺失相关的潜在致死或亚致死表型，但一些Tsg6-/-小鼠是可行的。女性不育。基因敲除小鼠中Tsg6的丢失导致无法启动中肠旋转。与右侧相比，左侧的未修饰HA发挥着独特的作用，并且对于在左侧DM中维持正确的Pitx2表达和功能是必需的。鸡胚左侧Pitx2的敲低对左侧HA的水平没有影响，表明左右对称性破坏的Tsg6-HA途径与左侧Pitx2无关。
▼ 分子遗传学
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Nentwich等（2002年）确定了一个非同义的SNP 431G-A，导致TSG6的CUB域中arg144-gln发生变化。与染色体2q相关的400例骨关节炎患者的基因分型（见165720）和400例对照显示gln144是高加索人中TSG6的主要形式，其中超过75％是gln144纯合子。尽管建模表明氨基酸变化可能导致功能差异，但在多态性和对骨关节炎的敏感性之间未发现关联。
▼ 动物模型
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Nagyeri等（2011）发现在软骨蛋白聚糖（aggrecan）诱导的类风湿关节炎小鼠模型中，血清Tsg6浓度与关节炎严重程度之间存在显着相关性（180300）。免疫印迹和荧光显微镜检查在关节炎的关节组织中检测到Tsg6以及α-胰蛋白酶间抑制剂（I-α-I）的重链（参见147270）。在肥大细胞的分泌颗粒中发现最高水平的Tsg6，在其中它与肥大细胞蛋白酶6（MCP6或TPSB2; 191081）共定位。在体外，Tsg6与Mcp6和Mcp7形成复合物（TPSAB1; 191080）通过肝素或HA。Tsg6 通过将I-α-I重链转移至HA从而增强I-α-I对纤溶酶的丝氨酸蛋白酶抑制活性来抑制炎症组织破坏（173350），从而释放出I-α-I轻链比库宁（176870） 。Nagyeri等（2011年）提出，TSG6通过类似于纤溶酶抑制的机制促进对类胰蛋白酶活性的抑制。
