MN血液组

MN抗原驻留在GYPA上，GYPA是最丰富的红细胞糖蛋白之一。M和N抗原是由GYPA的前5个氨基酸编码的2个常染色体显性抗原，并且包括3个O-连接的聚糖作为表位的一部分。M和N在氨基酸1和5处不同，其中M是ser-ser-thr-thr-gly，而N是leu-ser-thr-thr-glu。M是祖先的GYPA等位基因，在所有人类和旧世界猿中都很常见。GYPA，糖蛋白B（GYPB; 617923）和糖蛋白E（GYPE; 138590）在4q31染色体上紧密相连。GYPB的N末端与GYPA的N末端基本相同，只是它总是表达N抗原，表示为“ N”或N-prime。Ss血型抗原（111740）驻留在GYPB上，并且GYPA，GYPB和GYPE之间的重组和基因转换会导致杂合的糖蛋白分子和低发病率抗原的产生。因此，MN和Ss血型统称为MNS或MNS血型系统。U抗原是指位于膜附近的GYPB中的短细胞外序列。重组产生3种糖蛋白-无效表型：En（a-）细胞由于GYPA和GYPB之间的重组而缺乏GYPA；由于GYPB中的重组，GYPB阴性（SsU-）细胞缺少GYPB。和M（k）细胞（MNSsU-）由于GYPA和GYPE之间的重组而缺乏GYPA和GYPB。糖蛋白无效表型的个体唾液酸含量降低，对疟疾感染的抵抗力增强（请参阅611162））。GYPA和GYPB对红细胞的发育或存活不是必不可少的，GYPA和GYPB无效的表型与贫血或红细胞功能的改变无关（Cooling，2015年综述）。

MN血型的抗原是由于4q31号染色体上编码糖蛋白A（GYPA; 617922）的基因发生变异而产生的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 测绘
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通过使用cDNA探针的原位杂交，Mattei等。等（1987）将GYPA基因定位于染色体4q28-q31。

通过原位杂交和RFLP研究，发现在2号和4号染色体之间出现了从头平衡易位的情况（1989）的结论是纤维蛋白原基因簇（134830）位于GYPA / GYPB基因座的近端，并且所有这些基因座都位于4q28带。

Wakui等人在畸形的女婴中，从头间隙删除了4q（1991）发现MN基因座是完整的。基于此发现和先前的映射数据（请参阅历史记录），他们得出结论，MN位点位于4q28.2-q31.1段。

Onda和Fukuda（1995）报道GYPA，GYPB和GYPE基因簇跨越4q31号染色体约330 kb。

▼ 分子遗传学
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Blumenfeld和Adamany（1978）发现MM血型多肽与NN多肽的2个氨基酸不同，其中MM的是丝氨酸和甘氨酸，NN的是亮氨酸和谷氨酸。MN个体显示所有4个氨基酸。人红细胞膜的2种主要唾液糖蛋白，α和δ（分别为糖蛋白A和B）具有MNS的抗原特异性。它们在N末端的前26个残基具有相同的氨基酸序列。α表达M或N血型活性；δ仅携带血型N活动。此外，在α的26位上的天冬酰胺带有在相同δ位置上不存在的寡糖链。这两种唾液酸糖蛋白的剩余氨基酸序列不同，并且δ表达Ss活性。

使用针对主要唾液糖蛋白α的不同结构区域的抗体，Mawby等人（1981）证实2种变异形式（Miltenberger V和Ph类）代表了混合唾液酸糖蛋白分子，它们是由编码α和δ的基因之间的异常交叉事件引起的。这些基因似乎紧密相连，顺序为α-δ（5-prime至3-prime）。

具有罕见En（a-）变体的红细胞对恶性疟疾具有抗性（Pasvol等，1982）。这样的细胞缺少主要的红细胞唾液糖蛋白糖蛋白A（Siebert and Fukuda，1986）。Ss系统的罕见U（-）变体缺少其他主要的唾液糖蛋白糖蛋白B，对入侵具有相对的抵抗力。Wr（b）阴性细胞也对恶性疟原虫具有抗性，尽管它们表面上具有正常量的糖蛋白A和B。所有这些观察结果，以及使用针对糖蛋白和某些糖类（尤其是N-乙酰氨基葡糖）的抗体的实验，都导致了糖蛋白在恶性疟原虫红细胞入侵中的作用的初步模型（Pasvol和Wilson，1982）。

Langlois等（1986）研究了在红血球糖蛋白A基因座（GPA）表达缺失的红细胞频率。每个红细胞中的糖精A含量约为500,000份。GPA的2个等位基因形式，即血型M和血型N，除了在氨基末端的第1和第5位有2个氨基酸取代之外，是相同的（Prohaska等，1981）。使用单克隆抗体，Langlois等（1986）确定了表达损失突变体。他们发现，在暴露于诱变化学治疗药物后，癌症患者正常细胞中约有100,000个细胞中有1个发生频率，并且变异细胞显着增加。

Langlois等（1987年）证明了在原子弹幸存者中，糖蛋白A位点的突变频率与辐射暴露之间存在线性关系。

Rahuel等（1988）通过对正常En（a +）和罕见En（a-）人的基因组DNA的Southern印迹分析表明，糖蛋白A基因具有复杂的组织，在En（a-）表型的人中被大量删除（芬兰型），其红细胞中缺乏糖蛋白A。Rahuel等（1988）得出结论，芬兰变体对于糖蛋白A基因的完全缺失是纯合的，而编码糖蛋白B或C的基因没有任何可检测到的异常。在英国En（a-）变体的基因组中，Rahuel等人（1988） 鉴定了糖蛋白A和B基因的几个异常，导致他们得出结论，两者均被大量删除，被由血型M型糖蛋白A的N端部分和C端的基因融合产物取代糖蛋白B的一部分。

大久保等（1988）描述了两个日本姐妹与近亲的父母，他们显然对M（k）是纯合的。在其中的两个姐妹中，红细胞膜完全没有唾液酸糖蛋白A（α）和B（δ）。这是第三个报告的家庭。其他家庭之一也是日本人。除患有霍奇金病的本研究中的性腺外，所有受影响的个体均健康。

黄等（1988年）研究了一个家庭，其中16个成员的家庭中有2个人存在3种不同的糖蛋白突变。变体Dantu糖蛋白显示出与δ-α（GPB / GPA）杂合糖蛋白一致的特性。该基因与编码M特异性α糖蛋白的基因连接。另一种变体糖蛋白Mi-III糖蛋白作为常染色体显性遗传特征遗传，并与N血型活性相关。遗传模式表明它可能是δ糖蛋白（糖蛋白B）的变体。在同时具有丹图和米-III糖蛋白的人中，观察到δ糖蛋白缺乏，这表明δ基因的缺失或改变可能与Dantu基因在同一条染色体上。黄等（1989） 结果表明St（a）（Stone）抗原同样由糖蛋白A和B基因的融合杂种确定。

如前所述，糖蛋白变体Miltenberger V类分子（MiV）是杂种：Kudo等（1990年）表明，基因的5个主要部分来自GPA基因，而3个主要的部分来自GPB基因。该结构与具有GPB-GPA杂化结构的糖蛋白变体St（a）互为代表。黄等（1992）确定了一个白人家庭中观察到第一个纯合子的Miltenberger I类（MiI）表型变化的分子性质。

St（a）抗原已显示与糖蛋白的几种同工型相关。St（a）等位基因与GPA基因中的剪接突变或GPA和GPB基因之间的杂交形成遗传相关。黄等（2000年）报道了第一个也是罕见的基因转化事件，其中GPE与GPA重组，产生了编码St（a）抗原的新型GPA-EA杂种基因。

Blumenfeld和Huang（1995）综述了糖蛋白基因家族的25个变体的分子遗传学，它们的共同特征是它们来自不相等的基因组合或与剪接位点突变耦合的基因转化。大多数重排都发生在主要位于GPA和GPB内的2kb区域内，而很少发生在第三个成员GPE内。他们观察到，关键特征是改组了2个特定外显子（其中1个是沉默的）内的序列，这些外显子在2个亲本基因中是同源的。这导致在该区域内表达序列镶嵌，从而导致多态性。

MNS的血型系统和疟疾

具有罕见En（a-）变体的红细胞对恶性疟疾具有抗性（请参阅611162）（Pasvol等，1982）。这样的细胞缺少主要的红细胞唾液糖蛋白糖蛋白A（Siebert and Fukuda，1986）。Ss系统的罕见U（-）变体缺少其他主要的唾液糖蛋白糖蛋白B，对入侵具有相对的抵抗力。Wr（b）阴性细胞也对恶性疟原虫具有抗性，尽管它们表面上具有正常量的糖蛋白A和B。所有这些观察结果，以及使用针对糖蛋白和某些糖类（尤其是N-乙酰氨基葡萄糖）的抗体进行的实验，都导致了糖蛋白在恶性疟原虫红细胞入侵中的作用的初步模型（Pasvol and Wilson，1982）。

GYPA和GYPB分别确定MN和Ss血型，是在红细胞表面表达并与恶性疟原虫配体相互作用的2种主要受体。Ko等（2011年）分析了疟疾暴露水平不同的15个非洲人口中糖蛋白基因家族的核苷酸多样性。在这些基因上发现高水平的核苷酸多样性和基因转化。Ko等（2011年）观察到这些重复的基因之间以及GYPA的不同胞外域之间的遗传变异的分歧模式。具体而言，他们确定了GYPA外显子3至4的固定适应性变化。相比之下，Ko等（2011年）在许多人群中观察到等位基因频谱偏向GYPA外显子2的中频等位基因明显过量；频谱失真的程度与疟疾暴露相关，可能是由于基因转换和平衡选择的共同作用。Ko等（2011年）还确定了一种单体型，该单体型可导致糖蛋白B的胞外域发生3个氨基酸变化。这种单体型可能已经在5个疟疾高暴露人群中适应性进化。

通过分析人类群体的基因组序列数据，Leffler等（2017）确定了影响GYPA和GYPB的各种各样的大拷贝数变体。他们发现，复杂的结构重排涉及GYPB的丢失和2个编码MNSs血型系统Dantu抗原的GYPB-GYPA杂种基因的增加，解释了附近区域与严重疟疾的保护相关。与3个基因的参考单倍型（GYPE，GYPB和GYPA）相比，保护性单倍型具有5个GYP基因，包括2个GYPE拷贝，2个Dantu杂种基因拷贝和1个GYPA拷贝。保护性单倍型在肯尼亚地区将严重疟疾的风险降低了40％，但在西非尚未发现。

GYPA变异分析

Grant和Bigbee（1994）讨论了使用GPA分析评估癌症化学疗法产生的体细胞突变的方法。

Rothman等（1995）使用GPA分析法评估职业性接触苯的影响。GPA分析可测量杂合（MN）个体血液样本中失去M型血表达的变异红细胞的频率。通过用对M和N形式具有特异性的荧光标记单克隆抗体处理球形固定的红细胞，并通过流式细胞术计数结合抗N抗体但不结合抗M抗体的变异细胞，来检测变异细胞。变异细胞具有表型N-零（N的单拷贝表达而没有M的表达）或NN（N的双拷贝表达而没有M的表达）。这些表型变异是由前体细胞的不同突变机制引起的：N-零细胞被认为是由点突变，缺失或基因失活引起的，Rothman等（1995年）使用这种GPA分析方法评估了中国上海24名重度接触工人和23名相匹配的对照组中苯产生的DNA损伤。在接触苯的工人中，MN GPA变异细胞频率显着增加，但对于N-零细胞，两组之间没有显着差异。此外，终生累积职业性苯暴露与NN频率相关，但与N-零频率无关，这表明NN突变发生在寿命更长的骨髓干细胞中。

▼ 历史
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根据对有易位染色体的儿童家庭的研究，German等人（1968）提出MN基因座在2号染色体的中间或在4号染色体长臂的远端附近。German 和Chaganti（1973）使用“条带技术” 重新研究了他们在1968年报道的易位并得出结论。可以将MN暂时分配给2号染色体长臂近端部分的q14区域（1972）提出的数据表明，MN基因座和β血红蛋白基因座（141900）是联系在一起的（当然，这已被证实。）Barbosa等（1975年）排除了MN和Hb β的重组分数小于0.30的情况。结果支持男性较低的重组分数。怀疑与阿尔茨海默氏病位点（104300）和结肠息肉病（175100）有关联。重组数据表明，MN和酸性磷酸酶（ACP1；171500）基因座相距较远（Weitkamp等，1975）。Cook等（1978年）通过排除图谱排除了9号染色体上的MNS，该图结合了来自带有染色体标记的家庭以及带有明确分配的标记的连锁研究的数据。随后将MNSs分配给第4号染色体（1979）通过捆绑显示中断发生在14qq和4q29，并且在中断点丢失了一分钟。丢失是从2号染色体还是从4号染色体丢失尚不确定，因为两者在这些位点均具有几个短带，而先证者仅缺失一个带。先证者缺乏他应该从他父亲的父亲那里获得的血型，具有红细胞膜修饰的迹象，并且发育异常。由于表型异常与染色体异常同时出现，German et al（1979）提出删除是所有变化的基础。由于Weitkamp（1978）报告的观察结果强烈表明MNS不在2q14附近，German等人（ 1986 年）提出（1979）得出的结论是，它必须在4q29附近。Cook等（1980）相对于4q31，4q28更受欢迎。对于男性，Bias和Meyers（1979）发现Stoltzfus（111800）和MNS 连锁时，在theta 0.18处的最高lod得分为3.99 。酸性磷酸酶和Kidd都获得了0.32的定律，斯托尔夫斯定律的定律为0.20。Weitkamp（1978）排除了Gc和MNS的重组频率在男性中少于25％，在女性中只有30％。对于MN与Gc，Falk等人（1979）发现重组率为0.30的雄性lod得分为3.75。在雌性中，在0.42的重组分数下，最大lod得分为0.34。通过分析4号染色体重排家庭的MNS血型，缺失分析和家庭连锁研究，Cook等（1981年）得出的结论是，MNSs的基因座位于4q28-q31区域。Gedde-Dahl和Olaisen（1981）提出该序列可能是MN-Ss-Gc。

在RFLP之前的人类中，最长的遗传间隔之一是在GC和MN之间，男性的lod得分为3.79，重组分数为0.32（Falk，1984）。Spence等人在对146个MN和Ss信息族的联系分析中（1984年）发现了467名重组儿童中的7名，其中1名已确认重组（重新测试且与HLA兼容），另6名未验证。重组估计的95％置信区间为0.0033-0.1167。