Ehlers-Danlos综合征,血管型

Ehlers-Danlos综合征的血管类型的特征是动脉和肠破裂,妊娠期间子宫破裂的主要并发症以及易瘀伤,皮肤薄且可见静脉和特征性面部特征的临床特征(Leistritz等总结。 ,2011年)。关节过度活动主要限于手指,皮肤过度伸展很少或根本没有(McKusick,1972)。

血管型Ehlers-Danlos综合征(EDSVASC)是由2q32号染色体上的COL3A1基因(120180)中的杂合突变引起的。

COL3A1基因中的双等位基因突变会导致有或没有血管EDS(PMGVEDS; 618343)的多菌核。

▼ 临床特征
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Superti-Furga等(1988)首次提出了IV型EDS中COL3A1基因突变的描述。先知是22岁。他的父亲也患有同样的疾病,享年34岁。他因轻微外伤后腹前壁和腹膜后出血而住院治疗。他进入心脏骤停状态。开胸式心脏按摩导致上腔静脉撕脱,胸腔大量出血甚至死亡。

III型原胶原储存在真皮成纤维细胞中,真皮成纤维细胞内质网明显扩张。拜尔斯等(1979)强调了EDS IV的异质性。在2例患者中,只有1例显示出内质网扩张。III型胶原蛋白的缺陷可能是一个常见特征。他们的一名患者表现出瘢痕loid形成,这似乎是自相矛盾的特征,McKusick(1979)在这种疾病中也观察到了。一名患者患有自发性气胸以及肠自发性破裂。

教皇等人(1980年)报道了EDS IV的明显的显性形式(父亲和女儿)。在37岁的父亲中,手部皮肤的杂色外观尤为突出。第三名患者(他们的患者1)患有严重的杂散EDS IV。在7岁时,她曾在皇家医学会皮肤病科(莫里斯,1957年)就诊。在25岁时,她遭受了脾动脉的自发性破裂,三年后,她左肾动脉瘤破裂了。她在29岁时表现出杂技症的典型相和手变。鼻子和耳朵的皮肤像硬皮病一样紧。存在肢端骨溶解。化学研究表明,所有3例患者均明显缺乏III型胶原蛋白。参见120180.0015。

De Paepe等人在他们认为患有EDS I的18岁女孩中(1987年)通过皮肤活检的光学显微镜发现了大的,不规则的胶原纤维,在患病父亲中也发现了同样的情况。电子显微镜显示,父亲和女儿的胶原纤维直径和形状各异,成纤维细胞的粗面内质网略微扩张。在这两种情况下,未受影响的母亲的发现都是正常的。III型胶原蛋白的合成减少到父亲和女儿的正常水平的50%。与许多EDS I患者相比,该患者可能有更大的瘀伤倾向。III型胶原蛋白的异常提示诊断为EDS IV。

福克斯等(1988)描述了一个男人,他的左耳出现自发性搏动性耳鸣,年龄为20.5岁。他意外地发现,可以通过在脖子左侧施加强大的压力来阻止这种噪音。六个月后,眼眶左侧肿胀,结膜变红和眼痛出现,左侧搏动性眼球突出症和左侧眼眶血管杂音明显。EDS IV的迹象包括鼻子和嘴唇稀薄,关节过度伸展,皮肤松弛或皮肤稀薄,并带有明显的静脉标记,躯干上有小的线性毛细血管扩张酶。有多发结肠憩室引起的直肠出血史。发现该患者缺乏III型胶原蛋白。颈囊海绵状瘘管通过球囊导管闭合。福克斯等(1988年)提到5例先前报告的Ehlers-Danlos综合征病例,表现为自发颈动脉海绵状瘘。

在一组14个家庭中,Rudd等人(1983年)确定了20名患有EDS IV的妇女。通过证明体外真皮成纤维细胞减少III型胶原产生,在每个家庭的至少1个成员中证实了该诊断。在20名妇女中,有10名怀孕,5名死于妊娠相关并发症。在该系列中,每次妊娠的总死亡风险为25%。妊娠相关并发症包括肠破裂,主动脉,腔静脉或子宫破裂,阴道裂伤和产后子宫出血。有9个家庭的29个受影响者处于常染色体显性谱系模式。其余5个家庭只有一个病例。Pope和Nicholls(1983)在EDS IV中对怀孕的看法不那么悲观。

Byard等(1990年)将先前健康的5个月大女婴的“突然婴儿死亡综合征”归因于IV型Ehlers-Danlos综合征,导致自发性蛛网膜下腔出血。死后的皮肤和主动脉显示III型胶原蛋白缺乏。没有父母亲的血统,没有EDS的家族史,父母双方都25岁。没有EDS IV的总体特征,诊断仅基于发现主动脉和皮肤中的III型胶原蛋白减少。雪利酒等(1992年)描述了一个EDS IV的16岁男孩,他在乙状结肠切除术和结肠造口术用于结肠自发性破裂9天后出现了肝门瘘。用经导管线圈成功地将瘘管闭塞

在2名遗传了EDS IV的患者中,Superti-Furga等人(1992年)证明了皮肤毛细血管微血管病变的证据,包括微出血,微动脉瘤和跨毛细血管扩散增加。

在一系列的10例患者中,Lewkonia和Pope(1985)发现了几例具有外周关节挛缩症的患者,还有3例涉及手指和脚趾的肢体溶解。指出了慢性炎症性关节疾病的模拟。Newton和Carpenter(1959)也报道了EDS中的肢体溶解,但尚不清楚他们报告的母女患有IV型。他们指出,拇指和其他手指的脱位可能有助于模拟类风湿关节炎。

Yost等(1995年)描述了一名27岁的IV型EDS患者,该患者反复发作并最终导致致命的肺出血。显然以前没有对此进行描述。诺斯等(1995年)审查了202例分子证实为IV型埃勒斯·丹洛斯综合征的人的脑血管并发症。其中,有19人患有脑血管并发症,包括颅内动脉瘤,自发性颈动脉海绵窦瘘和颈动脉解剖。出现脑血管并发症的平均年龄为28.3,范围为17至48。

潘等人(1998年)描述了一个39岁的男子,具有已知的EDS IV,由于内乳动脉瘤破裂而出现大量自发性血胸。他二十多岁时首次出现右肾梗塞。3年后,他因左肾梗塞而接受了部分左肾切除术,并切除了左肾动脉的动脉瘤并更换了动脉。除关节活动过度外,他还患有穿孔穿孔皮。紧急前外侧胸廓切开术成功结扎了靠近动脉瘤的异常脆弱的左乳内动脉,并成功引流了广泛的胸腔积液,术后恢复顺利。

评论Pepin等人的报告(2000年),巴拉巴斯(2000年)指出,根据他的经验,十几岁的男孩患动脉破裂的风险很高,这通常是致命的。他建议,这可能是因为在青春期前的生长过程中,缺陷胶原蛋白被进一步削弱了。他进一步指出,接受手术治疗的患者在术后时期容易发生动脉破裂。Pepin等(2000)评论说,只有动脉粥样硬化患者偶有先前存在的动脉瘤。Barabas(2000)认为这是因为IV型EDS患者没有真正的动脉瘤。动脉瘤(如果存在)会随动脉流泪而渗入血肿或假性动脉瘤。Barabas(2000)还提请注意在无法识别的IV型EDS病例中进行静脉曲张手术的危险,因为所有血管的极度脆弱会导致肢体丧失甚至生命丧失。

Kroes等(2003年)描述了具有EDS IV型和异常先天性异常的母子。母亲一方面有羊膜带状收缩,单侧马蹄内翻,由于常压性脑积水而出现大头畸形。儿子患有食管闭锁和脑积水。这个家庭也是异常的,因为母亲培养的成纤维细胞中胶原蛋白III的蛋白质分析没有发现异常。然而,对COL3A1基因的DNA分析显示,母亲和儿子都有致病性突变(120180.0031)。COL3A1突变与先天性异常之间的关系尚不清楚。经验强调进行胶原蛋白分析和COL3A1 DNA分析的重要性。

Boutouyrie等在16位IV型EDS患者和16位年龄,性别和血压匹配的对照组中进行了研究(2004年)测量弹性(普通颈动脉)和肌肉(radi动脉)的周壁应力。在颈动脉中,EDS患者的稳定周壁应力比对照组高43%,搏动周壁应力高22%,而颈动脉内膜中层厚度低32%(所有结果均小于0.001)。两组的颈动脉内径和radial动脉参数无显着差异。Boutouyrie等(2004)得出结论,EDS IV患者的弹性动脉内膜中层厚度异常低会产生更高的壁应力,这可能会增加动脉夹层和破裂的风险。

Germain和Herrera-Guzman(2004)对EDS IV进行了详尽的回顾。

Murray等(2014年)报道了血管性Ehlers-Danlos综合征女性的妊娠相关并发症和死亡。565例分娩中有30例(5.3%)发生了与妊娠相关的死亡。在有血管EDS的产妇和未产妇中,Kaplan-Meier生存曲线没有差异。对39名妇女的采访表明,46%的分娩并不复杂。最常见的并发症是三级或四级撕裂伤,占20%,早产占19%。威胁生命的并发症发生在14.5%的分娩中,包括动脉解剖/破裂(9.2%),子宫破裂(2.6%)和手术并发症(2.6%)。76例分娩中有5例产妇死亡(6.5%)。

Pepin等(2014年)回顾了1,231例血管性EDS患者的临床记录,发现中位生存期为51年;这受性别(男性较低)和突变类型的影响。主动脉瘤,解剖或破裂是记录的主要单一血管并发症(22%),导致68%的患者死亡。25例(男性9例,女性16例)中描述了冠状动脉瘤,解剖或破裂。事件的平均年龄为30.8岁(男性25.0,女性33.5岁)。描述了27例颈动脉海绵窦瘘(女性22例,男性5例),平均事件年龄为30.9岁。在38例遭受“颅内”事件的个体中,有15例报告了没有详细描述的致命性脑血管意外。该队列描述了181个肠穿孔:117(65%)结肠或肠穿孔;52(29%)乙状结肠; 8(4%)小肠;和4(2%)食道或胃。与美国目前估计的患病率相比,发生了四个出生缺陷的发生率明显更高(p小于0.01,Z检验)。在8%的研究对象中记录了马蹄内或单侧或双侧缺损。约有1%的患者记录了先天性髋关节脱位,肢体缺乏和羊膜带,远高于美国的估计患病率。Pepin等(2014年)确定了295名18岁以下的血管性EDS患者。在有阳性家族史的情况下测试了174(60%)。在这174名患者中,有13%经历了严重的并发症,平均检查年龄为8岁。在家族史为阴性的未满18岁的个体中,根据主要并发症确定的比例更大(52%),并且测试年龄更大(平均11.5岁)。在没有阳性家族史或重大并发症的情况下,最常被确定为测试原因的特征是容易瘀伤,皮肤薄和关节活动过度,并伴有马蹄内翻足。

▼ 生化特征
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在研究8例EDS IV的细胞株时,Superti-Furga等人(1989年)在合成的III型前胶原链的一半中发现了7个结构缺陷的证据,例如缺失或氨基酸取代,这些缺陷导致胶原三螺旋的延迟形成和不稳定,并因此减少了分子的分泌。在3个家庭中,遗传证明是常染色体显性遗传。一位被认为具有隐性遗传形式的EDS IV的患者(Pope等人,1977年)被发现在细胞中具有正常的mRNA水平,并分泌少量正常的III型胶原蛋白,与COL3A1基因突变的杂合性相容。由于III型原胶原是同型三聚体,新合成的前α-1(III)链中一半的结构缺陷将导致八分之一正常和八十分之一异常原胶原分子的组装。Superti-Furga和Steinmann(1988)和Superti-Furga等描述的突变型胶原蛋白分子(1986年,1988年)具有降低的热稳定性,进行了以下有效地分泌,并且没有正常处理。

Steinmann等(1989年)发现,在10名EDS IV患者中,有6名患者的血清原胶原III型氨基肽(III胶原转化为胶原蛋白时释放的肽)异常低,而其他4名此类患者的血清水平低。血清水平与患者培养的成纤维细胞分泌的III型胶原蛋白的含量有关。拜尔斯等(1981)回顾了关于Ehlers-Danlos综合征几种形式的胶原蛋白缺损的知识状态。

▼ 其他功能
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拜尔斯等(1979)证明了EDS IV中小直径的胶原纤维占优势,有或没有细胞内积累。内质网的扩张是浆细胞中的正常现象,其中免疫球蛋白是储存材料。它是在α-1抗胰蛋白酶缺乏症(肝细胞的异常发现613490),并且在pseudoachondroplasia(软骨细胞177170)(Maynard等,1972)和干骺端骨发育不全,想必黑暗詹森型的(156400)(Cooper等等,1973)。

温度对胶原蛋白合成速率和/或稳定性的影响将很好地解释了某些患者显示的手和脸的鼻子和耳部皮肤萎缩的杂色外观(见图6-10,第311页,1972年,麦克库西克(McKusick)。

Superti-Furga和Steinmann(1989)扩大了这种疾病是温度依赖性疾病的可能性,并且可以用这种方法解释手,耳朵和鼻子皮肤萎缩的变化。该建议是基于他们的证明,当温度降至32摄氏度或更低时,可以充分分泌保留在37摄氏度成纤维细胞中的结构异常的III型前胶原。他们认为,细胞外空间中缺陷分子的存在会导致胶原蛋白原纤维的混乱,因此会在皮肤温度较低的区域引起更明显的皮肤变化。

Voermans等(2009年)对40名各种形式的EDS患者中神经肌肉症状的存在进行了横断面研究。分别对10例患者进行了经典I型EDS(130000),血管EDS,运动过度 EDS(130020)和TNX缺乏EDS(606408)的分析。)。总体而言,患有经典EDS和TNX缺乏EDS的患者报告神经肌肉受累最多,包括肌肉无力,肌张力低下,肌痛,易疲劳和间断性感觉异常,尽管所有组的患者均报告了这些特征。体格检查显示所有组的中度至中度肌无力(85%)和振动感降低(60%)。神经传导研究表明39例患者中有5例(13%)出现了轴突性多神经病。针状肌电图显示35例患者中有9例(26%)有肌病性肌电图特征,有21例(60%)有混合神经源性肌病性模式。肌肉超声显示40例患者中19例(48%)回声强度增加,20例(50%)萎缩。在18位患者中,有5位(28%)的肌肉活检可见轻度肌病。Voermans等(2009)假设,肌肉或神经细胞外基质的异常可能是这些发现的基础。

Prontera等(2010)报告了一名42岁的意大利男子,其复杂的EDS表型由2q23.3-q31.2染色体的13.7-Mb de novo杂合缺失导致,导致COL3A1,COL5A2(120190)和肌生长抑制素( MSTN;601788)基因。COL3A1和COL5A2中功能突变的丧失分别导致IV和I型EDS。MSTN的单倍剂量不足会导致骨骼肌过度生长。由于采用MSTN的单体疗法,患者具有“异常的体质肌肉质量”,而没有肌肉无力,肌痛或容易疲劳。他也没有全身性关节机能不全或关节复发。EDS的症状仅限于复发性腹股沟疝和二尖瓣轻度脱垂。Prontera等(2010年)假设MSTN等位基因单倍剂量不足对该患者再次发挥了EDS的临床保护作用。研究结果还表明,EDS中直接涉及肌肉损伤,对这些患者的肌肉功能进行护理可能是有益的。

▼ 遗传
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Barabas(1972)报道了一个家庭,其母亲和一个16岁的兄弟死于主动脉破裂,并且先证者频繁出现血肿,至少有一次腹膜内出血。遗传方式与常染色体显性遗传一致。Barabas(1975)的名字与Sack的名字同义地用于这种情况,后来报道了3例散发性病例和2例家族性病例。在一个家庭中,母亲在第四次怀孕后受到影响,死于腹主动脉撕裂。大男孩死于类似并发症的16岁。一个女儿“幸免于几次重大的动脉灾难”。继承似乎在其他家庭中也占主导地位。

Byers(1980)确定了4个常染色体显性家族。一位父亲和他的儿子和女儿受到影响;父女死于巨灾。下一代的一些成员也受到影响。可能存在两种常染色体显性形式:一种具有和没有扩张的内质网。这些可能是等位基因疾病。在AAT缺乏症中,观察到类似的形式有或没有积累。

Superti-Furga等(1989)支持这样的观点,即EDS IV的绝大多数病例具有常染色体显性遗传。

▼ 测绘
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尽管lod分数(0.0重组时为1.8)未达到3.0的水平,但Schwartz等(2008年)(1985年)可以从与COL3A1探针的连锁研究得出结论,胶原蛋白III基因可能是具有EDS IV的3代家族的突变体。Tsipouras等(1986年)进一步报道了Schwartz等人摘要提出的研究(1985)。2个亲属的发现表明存在关联。在A族中,theta = 0.00的lod得分为2.10,在B族中,thet = 0.00的lod得分为0.30。生化上,两个家族的缺陷略有不同。在一个比利时大家庭中,IV型常染色体显性Ehlers-Danlos综合征的连锁分析与EDS IV表型与COL3A1基因座的连锁一致。然而,在患者产生的III型胶原蛋白中未检测到异常,并且免疫荧光和组织分析显示组织中大量的III型胶原蛋白。

De Paepe等(1988年)描述了一个具有EDS IV家族的3代成员中的11个成员,并列举了许多男性对男性遗传的例子。在培养的皮肤成纤维细胞中鉴定出III型胶原合成的缺陷。通过使用与COL3A1基因相关的RFLP,发现该基因与疾病之间存在紧密的联系。没有确定的重组体。

▼ 分子遗传学
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Superti-Furga和Steinmann(1988)和Superti-Furga等(1986年,1988年)表明,患有严重的,遗传性很强的EDS IV的患者在III型胶原蛋白的亲α链的2个基因中的1个的三螺旋编码域中缺失了3.3 kb。他培养的皮肤成纤维细胞含有等量的正常长度mRNA和缩短了约600个碱基的mRNA,并合成了正常和缩短的胶原蛋白原链。在含有1条或多条缩短链的原胶原分子中,形成了只有大约780个氨基酸长度的三螺旋。突变型胶原蛋白分子的热稳定性降低,分泌效率较低,并且不能正常加工。这是对IV型EDS病例中COL3A1基因分子损伤的首次描述。

在福克斯等人报道的受影响家庭中(1988),Richards等人(1992)描述了COL3A1基因的gly847 -glu突变(120180.0014)。这个家庭包括一个未受影响的成员,该成员是该突变的镶嵌体。Kontusaari等(1992年)描述了IV型EDS患者无症状母亲的COL3A1基因突变的镶嵌术(120180.0015)。Milewicz等(1993)发现了一个严重受影响的十几岁女孩的COL3A1基因中2kb缺失的杂合性,其无症状父亲是相同缺失的镶嵌。Milewicz等(1993) 给出了许多常染色体显性遗传或X连锁隐性疾病的有用总结,其中已观察到这种现象。

Gilchrist等(1999年)确定了一个大家族中一个COL3A1等位基因(120180.0026)的产物的三螺旋结构域中的gly571-ser取代,其表型比通常与EDS IV有关。一些受影响成员的临床表现比正常年龄晚。长寿比许多家庭更长,与妊娠相关的发病率或死亡率也比某些家庭低。作者认为,EDS IV的某些临床方面可能与突变的性质及其对蛋白质行为的影响有关。

Palmeri等(2003年)的特点是EDS IV家族的7个成员。索引患者是一名年轻女子,面部表情杂乱无章,患有慢性肌肉疼痛和抽筋,跟腱缩回,手指屈曲挛缩和癫痫发作。母亲的特征相似,并且在43岁时经历了缺血性中风。在两者中都发现了COL3A1基因的gly883到val突变(120180.0033)。母亲的脑血管造影显示,颅外束中的两个内颈动脉均出现盘绕,这模仿了Schievink和Limburg(1989)的纤维肌发育异常。。表型正常的外祖母被发现是这种突变的镶嵌体。产妇的祖父和姨妈分别患有腹主动脉瘤,其破裂是后者40岁时的死亡原因。祖父的动脉瘤大概是偶然发现的,其病因不同于家族其他成员从镶嵌外祖母那里继承的血管疾病。

Ehlers-Danlos综合征IV型变异

Kontusaari等(1990)研究了美国空军的一名37岁女上尉,她有因胸或腹主动脉瘤破裂而猝死的家族史。她的关节轻度过度伸直,明显有蛛网膜,手高比为10.9%(正常上限)。她有容易瘀伤的趋势,以前去除阑尾的外科医生指出,她的组织似乎很脆弱,很容易流血,在手术过程中损失了1升血液。她没有关节脱位的病史,皮肤纹理正常,没有异常的延展性,裂隙灯检查没有晶状体半脱位。对COL3A1基因的分析揭示了错义突变的杂合性(G619R; 120180.0002)也发现于她的母亲和一位母亲姨妈的病理学标本中,后者分别死于主动脉瘤,年龄分别为34岁和55岁。

Kontusaari等人在一个34岁的男人中,他的皮肤薄且易受挫伤,死于大量胸腔内和腹腔内出血(1990)确定了COL3A1基因的剪接位点突变的杂合性(120180.0004)。尸检时未发现明显的动脉瘤或出血点,但主动脉的显微切片显示弹性纤维明显减少和混乱,并且所有腹部软组织均异常脆弱。先证者的父亲和1个兄弟分别死于腹部和胸腔动脉瘤破裂。

▼ 基因型/表型的相关性
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Schwarze等(2001年)研究了4名EDS IV患者,这些患者表现为血管性动脉瘤或破裂,被发现单倍体不足以治疗COL3A1等位基因。他们指出,与这些患者中的严重表型相反,单倍于COL3A1不足的小鼠没有鉴定出的表型,并且在组织的优势蛋白中具有无效突变的个体(即,COL1A1和COL2A1)的表型比突变引起的表型温和。改变蛋白质序列。Schwarze等(2001年)建议,这些“次要”胶原基因中许多显性突变的主要作用可能是由于蛋白质缺乏而不是通过将结构改变的分子掺入原纤维来表达的。

Leistritz等(2011)回顾了来自19个具有COL3A1空突变的家庭的54名患者的医疗并发症的临床和家族史。与具有错义突变或外显子突变的个体相比,他们发现寿命延长了,首次并发症的年龄推迟了将近15年,主要并发症仅限于血管事件。在一个人发生并发症后确定其家庭,但只有28%的亲属,其中一些人到了七十或八十岁时没有发生事故,发生了并发症,只有30%的人患有IV型血管性Ehlers-Danlos综合征的轻微临床特征。Leistritz等(2011年) 得出的结论是,与错义和剪接突变相比,COL3A1的无效突变具有较低的外显率,并且该表型似乎几乎完全限于血管事件。

Pepin等(2014年)回顾了临床记录,了解了1,231例血管性EDS患者(630名索引病例和601名亲属)的血管,肠和器官并发症的详细信息。作者在COL3A1中鉴定的572个改变中,错义和剪接位点突变占90%以上。中位生存期为51年,但受性别(男性较低)和突变类型的影响。尽管血管EDS在遗传上似乎是同质的,但等位基因异质性却很明显,并且自然历史会随性别和COL3A1中突变的类型而变化。Pepin等(2014年)结论是,这些发现表明,在为家庭提供咨询时,确认COL3A1突变的存在及其性质可以帮助评估并发症的风险。这些数据也是在临床试验中选择个体并将个体分配给适当部门以评估干预效果的重要因素。在Pepin等人鉴定的410个独特突变位点中(2014年),其中69个有1个以上具有相同突变的家庭。其中,三螺旋域中的4个位点(c.1662 + 1G-A,IVS24 + 1G-A(32),c.547G-A,p.Gly183Ser,p.Gly16Ser(18),c.755G-T ,p.Gly252Val,c.1347 + 1G-A,IVS20 + 1G-A(9)和三螺旋结构域中的Gly85Val(8)占重复突变的30%。另外有17个位点具有2个以上不相关的相同突变家族。根据突变类型,Pepin等(2014)发现无效突变患者的生存率最高。第二,通过更严重的和剪接受体位点突变;第三,通过甘氨酸取代突变;第四,通过剪接供体位点突变。甘氨酸改变为任何其他氨基酸的危险比高于无效突变的危险比。

▼ 诊断
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Steinmann等(1989)提出确定III型胶原蛋白原胶原的血清水平是诊断的简单方法,可能对儿童的诊断特别有帮助。

约翰逊等(1995年)成功地通过变性梯度凝胶电泳(DGGE)研究了所有13例典型或杂散性EDS IV患者的突变,研究了III型胶原C端结构域的PCR扩增cDNA。

Autio等(1997)图为EDS IV患者的特征性面部外观以及胸部和上臂前部的透明透明皮肤。他们建议使用B型超声技术代替皮肤活检,作为证明皮肤稀薄的有用的非侵入性方法。此外,他们得出的结论是,体液中前胶原原肽的测定是一种有价值的非侵入性方法,有助于诊断和分类EDS。他们通过测量皮肤间质液(即吸水疱液(SBF))和血清中的III型氨基末端前胶原原肽水平以及血清和SBF中的I型氨基末端前胶原原肽水平,证实了对患者EDS IV的诊断。在EDS IV患者中,III型前肽的血清浓度已显示异常低或处于正常范围的低范围,并且与患者培养的成纤维细胞分泌III型前胶原的能力密切相关。在报告的患者中,III型前肽的血清浓度低;但是,从血清中清除III型前肽分子是一个持续的过程,可能会因诸如肝功能异常等因素而改变。因此,SBF中III型前肽的浓度更准确地反映了个体III型胶原的合成。在报告的患者中,该值异常低。反过来,SBF中I型前肽的浓度正常。培养的成纤维细胞分泌III型原胶原。在报告的患者中,III型前肽的血清浓度低;但是,从血清中清除III型前肽分子是一个持续的过程,可能会因诸如肝功能异常等因素而改变。因此,SBF中III型前肽的浓度更准确地反映了个体III型胶原的合成。在报告的患者中,该值异常低。反过来,SBF中I型前肽的浓度正常。培养的成纤维细胞分泌III型原胶原。在报告的患者中,III型前肽的血清浓度低;但是,从血清中清除III型前肽分子是一个持续的过程,可能会因诸如肝功能异常等因素而改变。因此,SBF中III型前肽的浓度更准确地反映了个体III型胶原的合成。在报告的患者中,该值异常低。反过来,SBF中I型前肽的浓度正常。SBF中III型前肽的浓度更准确地反映了个体III型胶原的合成。在报告的患者中,该值异常低。反过来,SBF中I型前肽的浓度正常。SBF中III型前肽的浓度更准确地反映了个体III型胶原的合成。在报告的患者中,该值异常低。反过来,SBF中I型前肽的浓度正常。

Pepin等(2000年)回顾了220例经生化确认为IV型Ehlers-Danlos综合征和其患病亲属的199例患者的临床和家族史以及内科和外科并发症。他们确定了135名索引患者的潜在COL3A1突变。并发症在儿童时期很少见。到20岁时,有25%的索引患者出现首次并发症,到40岁时,超过80%的患者出现了至少1次并发症。计算出的整个队列的中位生存期为48岁。大多数死亡是由于动脉破裂造成的。肠破裂常累及乙状结肠,约占并发症的四分之一,但很少导致死亡。怀孕并发症导致81名孕妇中的12名死亡。并发症的类型与COL3A1中的特定突变无关。