Fabry病

Fabry病是由于溶酶体酶α-半乳糖苷酶A活性不足或缺乏而引起的糖鞘脂分解代谢的X连锁先天性错误。这种酶促缺陷导致球囊糖神经酰胺(Gb3)和相关糖鞘脂在血浆和细胞溶酶体内的系统性积聚。整个身体的血管,神经,组织和器官(Nance等,2006)。该疾病是一种全身性疾病,表现为进行性肾衰竭,心脏病,脑血管疾病,小纤维周围神经病变和皮肤病变等异常(Schiffmann,2009)。

已经报道了一种非典型的法布里氏病变体,其中在生命的第六十年中发生了心脏病,特别是左心室肥大,伴有或不伴有肾衰竭。这些患者具有残留的GLA活性(Nakao等,1995;Nakao等,2003)。

尽管法布里氏病以前被认为是X连锁隐性疾病,但Wang等人(2007年)发现,患有法布里病的杂合女性会经历严重的威胁生命的状况,需要进行医疗和干预。因此,不应将杂合的Fabry妇女称为携带者,因为该术语低估了这些患者中疾病的严重性。

Clarke(2007)和Schiffmann(2009)提供了有关法布里病的详细评论。

法布里(Fabry)病是由Xα22染色体上编码α-半乳糖苷酶A 的GLA基因(300644)的突变引起的。法布里病的心脏变异也由GLA基因突变引起。

Phenotype-Gene Relationships

Location Phenotype Phenotype
MIM number
Inheritance Phenotype
mapping key
Gene/Locus Gene/Locus
MIM number
Xq22.1 Fabry disease, cardiac variant 301500 XL 3 GLA 300644
Xq22.1 Fabry disease 301500 XL 3 GLA 300644

▼ 临床特征
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法布里(Fabry,1898年)在有关该主题的第一篇论文中称皮肤损伤为“紫癜性大出血性希伯来血红蛋白”,这表明它们先前曾被著名的奥地利皮肤科医生希伯拉(Hebra)描述。患病的患者四肢出现了痛苦的危机,被认为是植物神经系统神经节细胞脂质变化所致。腹部疼痛发作可能被误诊为阑尾炎或其他外科急症。脂质性质的血管病变发生在其他部位,例如眼底和肾脏。肾衰竭是通常的死亡原因。

汉堡等(1964)描述了家族性肾病,临床表现为蛋白尿和肾功能不全。肾脏活检显示,肾小球簇的上皮细胞以及肾小管上皮细胞,肾小球毛细血管内膜细胞和小动脉肌肉细胞严重变形,并伴有大量呈脂质体性质的胞质内含物。母亲的父亲死于尿毒症。

甚至在具有严重内脏表现的患者中也可能缺乏皮肤病变(Johnston,1967)。此外,在其他溶酶体疾病中也发生相同的血管角膜瘤皮肤病变:(参见,例如,Patel等,1972和Loonen等,1974)。Flynn等(1972)描述了一个没有皮肤病变的家庭。一名受影响的男性患有严重的肠病。

Franceschetti等(1969)用Gruber(1946)报道的“ 角质层角质病”家族进行了重新检查,结果表明法布里氏病是角膜变化的原因。男性和女性的角膜受累程度大致相同,因此可以确定受影响的女性。角膜病以前称为Fleischer涡状营养不良或螺旋状角膜营养不良。斯塔克(Stark,1999)指出,抗疟药Atabrine和抗心律失常药amiodarone也可能引起这些变化。

Mastropasqua等(2006)发现虽然归因于糖鞘脂积聚的法布里病相关的角膜网状黄斑被认为是主要的角膜病,但体内共聚焦显微镜显示整个眼表上皮的结构改变。在半合子和杂合子患者中观察到不同类型的角膜上皮病变。

在蒙特利尔医院的几个月中,克拉克等人(1971年)看到2名患有法布里病的男人,他们的角膜清晰且没有皮肤损伤,这表明它可能是蛋白尿或肾衰竭的更常见原因。罗密欧等(1972)研究了克拉克的一个案例,并得出结论,酶学上与经典案例有所不同。白细胞α-半乳糖苷酶缺乏症仅是部分而非完全的事实提示与通常的法布里氏病有所不同(Kint,1970)。

Halsted和Rowe(1975)描述了一个59岁的男子患有Fabry病。除了异常高龄外,他还患有腹腔注射(212750),这可能与HLA-8抗原的存在有关。

Roudebush等(1973年)可能已经报道了法布里病的首例“缩短的PR间期”,这可能与快速性心律失常的发展和猝死有关(Efthimiou等,1986)。Sakuraba等(1986)报道男性法布里患者和女性患者二尖瓣脱垂的发生率很高。

Ko等(1996)描述了法布里病的“低症状”变异。进行肾活检以评估微量蛋白尿的结果表明,在34岁的男性中,其组织学和超微结构发现与Fabry病相容,在其他家庭成员中均无肾病史。最初未被识别的,散在的,暗粉红色的阴囊丘疹的活检显示典型的血管角膜瘤。尿和血浆中的α-半乳糖苷酶明显减少。

MacDermot等(2001年)研究了98名患有法布里病的男性。诊断时的平均年龄为21.9,中位生存期为50岁。93名患者(77%)存在神经性疼痛,平均疼痛评分为5(从0到10)。24.2%的研究对象存在脑血管并发症,而30%的患者出现肾衰竭。78%的听力图证实有高频感音神经性耳聋。上学,运动和社交活动受到Fabry病的影响很大,只有46名患者(56.6%)被雇用。生殖器血管角膜瘤的存在,生殖器疼痛和阳imp影响了性功能。

布兰顿等(2002)回顾了105例法布里病男性患者的病历。法布里氏病的诊断发生在没有家族史的患者中。50%的患者在35岁时发展为蛋白尿,在42岁时发展为慢性肾功能不全。可检测到的残留α-半乳糖苷酶A活性与法布里(Fabry)肾病的进展较慢,肾脏组织学损害和肾小球糖基神经酰胺的分数较低有关。GLA基因中的保守突变也与法布里肾病的进展较慢有关。

Senechal和Germain(2003)回顾了20名患有法布里病的半合子男性患者的功能和解剖心脏表现。60%的病例发现左心室肥大和/或同心重塑;二尖瓣和主动脉瓣的结构变化分别为25%和10%;PR间隔短于40%。

Rolfs等(2005年)发现342名男性中有21名(4.9%)和289名女性中有7名(2.4%)患有遗传性中风,其GLA基因具有生物学上的显着突变。男性和女性有症状的脑血管病发作的平均年龄分别为38.4岁和40.3岁。大约30%的人有法布里病的典型表现。Rolfs等人由于法布里病的高发率(721%中的4%,占721例中的28例),年龄在18至55岁之间(2005年)建议在原因不明的中风的年轻患者中应考虑法布里病。

南斯等(2006年)报道了一个34岁的男子,他表现出慢性运动引起的疼痛,抽筋和腿脚脚抽筋。他的母亲同样受到影响。α-葡萄糖苷酶活性分别为正常的8.8%和13.4%。

Moore等(2007年)提供了法布里病中的脑血管病变的综述。尽管可能同时发生,但患者更常表现出符合小血管疾病而不是大血管疾病的影像学表现。后循环更常见。据认为,这种致病机制是由血管壁异常,血液成分(如促凝剂和抗凝剂)以及异常的血液动力学或血流异常共同引起的。Schiffmann(2009)指出,与普通人群相比,法布里病患者的缺血性中风和短暂性脑缺血发作的风险增加了20倍。

为了评估法布里病患者的预期寿命和死亡原因,Waldek等(2009年)在Fabry Registry中检查了来自2848名患者的数据。将出生时的预期寿命与美国总人口的预期寿命进行了比较。截至2008年8月,据报道,法布里登记处的1,422名男性中有75名男性和1,426名女性中有12名死亡。在Fabry Registry中,这87名死者被诊断出比其他患者大得多的年龄:男性的诊断中位年龄为40岁对24,女性为55岁对33岁。患有法布里病的男性的预期寿命为58.2,而美国的总人口为74.7岁。法布里氏病女性的预期寿命为75.4,而美国普通人群为80.0岁。在男女中,最常见的死亡原因是心血管疾病。Waldek等(2009年)得出的结论是,大多数死去的Fabry Registry患者均表现出严重的心脏和肾脏功能障碍,晚期诊断可能导致这些患者的早期死亡。

Mehta等(2009年)报道了来自19个国家的Fabry结果调查(FOS)的1,453名Fabry患者的临床结局(699例男性和754例女性)。最常报告的体征和症状是神经系统的,影响了75%的男性和61%的女性。134名男性和21名女性存在肾功能衰竭:89名男性和5名女性患有晚期肾病,平均年龄分别为32.3岁和23.3岁。在422例男性和376例女性患者中记录了心脏表现:284例男性和180例女性左室肥厚发作的平均年龄分别为28.7岁和34.1岁。男性和女性的脑血管事件发生频率大致相同(分别为25%和21%)。据报道中风的女性分别为39名女性和63名男性,平均年龄分别为51.4岁和39.2岁。四十二名患者死亡,包括35位男性和7位女性,平均年龄分别为51.8岁和64.4岁。男性和女性患者的主要死亡原因是心脏病,分别报道为34%和57%。这与2001年之前死亡的181名受感染的Fabry患者亲属的主要死亡原因形成鲜明对比:最常见的死亡原因是男性(42%)是肾衰竭,女性(25%)是脑血管疾病。总体而言,数据表明作为法布里病患者死亡原因的肾脏疾病在减少,而心脏病在增加。这种模式可能反映了法布里病患者肾脏疾病管理的改善。男性和女性患者的主要死亡原因是心脏病,分别报道为34%和57%。这与2001年之前死亡的181名受法布里感染的亲属的主要死亡原因形成鲜明对比:最常见的死亡原因是男性(42%)是肾衰竭,女性(25%)是脑血管疾病。总体而言,数据表明作为法布里病患者死亡原因的肾脏疾病在减少,而心脏病在增加。这种模式可能反映了法布里病患者肾脏疾病管理的改善。男性和女性患者的主要死亡原因是心脏病,分别报道为34%和57%。这与2001年之前死亡的181名受感染的Fabry患者亲属的主要死亡原因形成了鲜明对比:最常见的死亡原因是男性的肾衰竭(42%)和女性的脑血管疾病(25%)。总体而言,数据表明,法布里病患者死亡的原因是肾脏疾病在减少,而心脏病在增加。这种模式可能反映了法布里病患者肾脏疾病管理的改善。最常见的死亡原因是男性(42%)肾衰竭和女性(25%)脑血管疾病。总体而言,数据表明,法布里病患者死亡的原因是肾脏疾病在减少,而心脏病在增加。这种模式可能反映了法布里病患者肾脏疾病管理的改善。最常见的死亡原因是男性(42%)肾衰竭和女性(25%)脑血管疾病。总体而言,数据表明,法布里病患者死亡的原因是肾脏疾病在减少,而心脏病在增加。这种模式可能反映了法布里病患者肾脏疾病管理的改善。

Testai和Gorelick(2010)回顾了法布里病患者中风的病理生理学。人口研究估计,在55岁以下的患者中,法布里病占隐源性卒中的1.2%,女性受累的可能性比男性高(27%对12%)。中风可能由心脏(肥大,心律不齐)或血管(狭窄,血管闭塞,血管扩张)因素引起。后循环最常见。脑部成像可能显示进行性白质病变。

法布里病的心脏变异

小川等人 的观察(1990),Elleder等(1990),Nagao等(1991)和von Scheidt等(1991)表明法布里病的表现可能仅限于心脏。这些作者建议,对于患有心脏症状(如心绞痛,运动耐量和心电图改变但冠状动脉,心脏大小和血流动力学正常)的患者,应考虑使用Fabry病。可以通过心内膜活检标本的超微结构检查来确定法布里疾病仅限于心脏表现的病例,或者通过确定患有无法解释的心脏症状的男性患者的血浆GLA活性,以较小的侵入性来确定。据报道患有这种疾病的年龄最大的患者是日本患者,享年71岁(Ogawa等,1990年)。长尾等(1991) 报道了2名不相关的男性,他们在50岁以后发展为肥大型心肌病,这是他们法布里氏病的首个表现。

冯·谢伊特(Von Scheidt)等(1991)报告了一名54岁的男子,他的法布里氏病的心脏变异已通过遗传分析证实(M296V; 300644.0005)。该患者患有“渐进性心绞痛”,可通过硝酸甘油缓解,并可进行心电图检查,但超声心动图可检测到正常的心腔大小以及正常的收缩和舒张功能。心脏导管检查显示壁外冠状动脉无狭窄。法布里病的诊断是通过心内膜活检进行的。光学显微镜检查显示,大约一半的心肌细胞含有中央储存的泡沫材料,该材料变色染色。通过电子显微镜观察,在溶酶体中观察到典型的髓磷脂图样同心层状夹杂物。最显着的是,心肌毛细血管的内皮细胞未受累,骨骼肌,肝脏,直肠和皮肤(包括小血管和神经)的样本均未观察到变化。

Nakao等(1995年)发现230名无亲缘关系的日本男性左室肥大中有7名患有非典型的Fabry病。这7位无关的男性年龄在55至72岁之间,没有血管角膜瘤,肢体感觉异常,多汗症或角膜混浊。心内膜活检显示在所有接受检查的5例患者中均出现明显的肌浆空泡。在来自这些患者中的4位患者的组织上进行的电子显微镜检查显示,典型的溶酶体包裹体具有同心的层状结构。两名患者的GLA基因有新的错义突变(300644.0051 ; 300644.0052)。其余5名患者在GLA基因的编码区没有突变。然而,除了血浆α-半乳糖苷酶活性低外,GLA mRNA明显低于正常水平。

Elleder等(1994)证明了在心肌细胞受限的法布里病的情况下,软脑膜的蛛网膜外蛛网膜中的储存物质。该患者是一名65岁的患有法布里(Fabry)病的男性,死于胆管癌,仅表现出心脏症状和死前体征。这种模式与典型的法布里氏病中普遍存在的软脑膜储存相反。

法布里女性患者

Romeo和Migeon(1970)报告了法布里氏病女性患者中α-半乳糖苷酶基因座的遗传失活,这与冻干法一致。

Bird and Lagunoff(1978)报告了2名成年姐妹患有Fabry病。他们都有发作性和永久性神经功能缺损,包括眩晕,耳鸣,长道运动体征和膀胱失禁。Broadbent等(1981年)报道了一名58岁的女性患者,患有心脏扩大并发展为心力衰竭。心肌内膜活检显示与法布里病一致的细胞变化。作者推测突变X染色体在心脏组织中的不利裂解。Rodriguez等(1985)报道了一名患有法布里病的42岁女性,患有持续性蛋白尿。

Mutoh等(1988年)描述了在21岁的女性患者中异常严重的自主神经功能异常,表现为严重的体位性低血压。

Hasholt等(1990年)描述了一个女孩,该女孩因角膜混浊和视网膜血管曲折而在18岁时被怀疑患有Fabry病。她患有高烧,关节痛和腹痛。研究表明,她患有法布里氏病的新突变;她是杂合子。

Hillsley等(1995年)描述了一位74岁的女性,患有限制性心肌病,并伴有常规冠状动脉疾病,该疾病已通过血管成形术和冠状动脉搭桥术治疗。

MacDermot等(2001年)报道了60名法布里病女性的临床表现和疾病影响。中位累积生存期为70年,比一般人群减少约15年。32名女性中有6名患有肾功能衰竭,32名女性中有9名(28%)死于脑血管并发症,而42名女性(70%)患有神经性疼痛。二十名(30%)女性患者有一些严重的或令人衰弱的法布里病表现。

Whybra等(2001年)对20名患有法布里病的女性进行了全面的临床评估。除皮肤表现外,该病还表现出多种其他临床表现,包括肢体感觉异常,肾功能不全,脑血管疾病以及胃肠道和心脏问题。

普鲁斯等(2006年)报道了一名50岁的妇女,发作了10年的阵发性旋转性眩晕病史,而没有听力损失或耳鸣。脑部MRI显示巨dol基底动脉和白质病变。由于法布里氏病的阳性家族史,进行了分子分析,并在GLA基因中发现了一个突变。她表现出角膜黄褐斑,但既没有血管角膜瘤也没有肢端感觉异常。普鲁斯等(2006)假定眩晕是由前庭耳蜗神经的巨大dol突基底压缩所致。

Kim等(2007年)报道了一名38岁的法布里(Fabry)病患妇女,自青春期以来就患有肢端感觉异常和多汗症。后来她出现了胃肠道腹胀和间质性肺疾病,并伴有进行性呼吸困难,并始终需要补充氧气。高分辨率CT扫描显示异常的肺实质和肺实质区域,这反映了毛玻璃不透明和空气滞留的结合,在上叶最明显。也有肺动脉高压的证据。皮肤检查显示皮肤血管角膜瘤和指状棍。酶替代疗法的治疗在几个月内显着改善了肺部和胃肠道。

在回顾44名患有法布里病的杂合性女性患者的病历中,Wang等人(2007年)得出的结论是,法布里女性患者会遇到严重的多系统疾病,生活质量下降。肢端感觉异常是首例报告的症状,占76%。大多数人报告了生命的前20年中的最初症状。临床特征和发现包括疲劳,运动不耐症,中风,阻塞性肺疾病,心绞痛,肾病,胃肠道不适和振动感降低。11例患者接受了酶替代疗法。Wang等(2007年) 提示不应该将法布里(Fabry)疾病视为X连锁隐性疾病,杂种法布里(Fabry)妇女不应称为携带者,因为她们会经历严重的威胁生命的状况,需要医疗和干预。

▼ 其他功能
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电缆等(1982年)报道了10名法布里病患者的自主神经功能受损。所有人的出汗减少,约一半的瞳孔收缩受损,唾液和泪液形成减少。老年患者表现出肠道活动障碍。弗里德曼(Friedman)等人(1984年)报道了一名患有法布里病的患者,患有空肠憩室并发穿孔和脓肿。显微镜检查显示糖脂沉积在肠肌层神经丛和平滑肌的神经元和神经纤维中。弗里德曼(Friedman)等人(1984)得出结论,法布里氏病引起的平滑肌活动不协调导致粘膜通过平滑肌突出。

Rosenberg等(1980)指出鞘脂在呼吸道上皮细胞中的沉积会导致慢性阻塞气流。这种效果在吸烟者中尤为明显。

在25名患有Fabry病的男性患者中,Brown等人(1997年)报道呼吸困难的比例为36%,咳嗽和/或喘息的比例为24%。吸烟者和不吸烟者的症状相似。肺活量测定法中有9例(36%)出现气道阻塞;这一发现与年龄超过26,呼吸困难或喘息相关,但与吸烟的相关性很小。8例患者中有5例对支气管扩张药有反应,但所有10例甲基胆碱挑战均为阴性。胸部X线片显示24例患者的肺野正常,1例有条纹状双基底密度。17例患者中发现了特定的GLA突变。所有3个具有移码突变的患者和两个N264V突变的患者(300644.0021)均患有阻塞性障碍。布朗等(1997)结论认为,法布里病患者通常不考虑吸烟史而发生气道阻塞,并且随着年龄的增长而增加。阻塞的存在可能与某些突变有关,最有可能是由于累积的鞘糖脂使气道固定变窄所致。

Germain等(2002年)得出结论,进行性听力丧失和突发性耳聋是法布里病的常见发现。在22位年龄介于19至64岁之间的半合子男性中,有12位(54.5%)发现听力异常:进行性听力丧失5例,突然耳聋7例。其余10例无临床障碍的患者中有7例出现高频率听力丧失,尽管年龄很小。肾衰竭或心血管损害患者的听力损失发生率似乎显着增加,而与左心室肥大无关。在6例患者中发现了耳鸣金(27%)。

Germain等(2005年)使用双能X射线吸收法前瞻性地调查了23名连续患有法布里病的半合子男性患者的骨骼受累情况,发现20名(87%)患有骨质减少或骨质疏松症。作者指出,这是第一项证明法布里病与降低骨矿物质密度的风险增加有关的研究。

Kaneski等(2006年)观察到与对照组相比,73名患有法布里病的男性患者的血清髓过氧化物酶(MPO; 606989)水平显着增加。平均6年的随访表明,血清MPO升高与血管事件风险增加有关。与对照相比,杂合雌性法布里携带者的MPO水平也有所增加,但差异无统计学意义。长期的酶替代疗法并未降低MPO水平或消除血管病变事件的风险。Kaneski等(2006年)假设法布里病中MPO的增加是由中性粒细胞对活性氧的反应所致。

为了研究法布里病患者内分泌腺的功能和形态,Faggiano等人(2006)评估了甲状腺,性腺,肾上腺,和生长激素/胰岛素样生长因子-1(一十三万九千二百五十零 / 一四七四四零)轴18周法布里病的患者和18例性别,年龄匹配的健康受试者。18名患者中有10名接受了酶替代治疗。法布里病患者的基线甲状腺刺激激素(TSH;参见188540)水平高于对照组(P小于0.01)。三名受试者被诊断为亚临床原发性甲状腺功能减退的早期阶段,伴有抗甲状腺抗体阴性。有89%的法布里病女性有月经异常,流产或辅助分娩史。通过精液分析,在所有患有法布里病的男性中发现了弱精子症,少精子症或两者兼有。法布里病患者的循环ACTH显着高于对照组,皮质醇水平较低(P小于0.05)。在接受酶替代治疗的患者中,对250微克ACTH测试的皮质醇反应欠佳,占10%,并且ACTH刺激的皮质醇峰与健康状况密切相关(P小于0.05)。Faggiano等(2006年)结论是,法布里病患者会发生多种潜在的内分泌功能障碍,包括危及生命的疾病(如肾上腺功能不全)。内分泌功能障碍还存在于已经接受酶替代疗法的患者中,部分原因与他们持续的不良生活质量有关。

Crosbie等人使用人格调查表来评估28名成年法布里病患者的心理状况(2009年)发现,与普通人群和慢性心脏病患者相比,这些患者在包括软骨症,抑郁症和歇斯底里症在内的多个方面得分均明显较高(异常)。但是,心理特征与慢性疼痛患者相似。法布里(Fabry)患者报告疼痛高,难以忍受极端温度,感到疲倦或虚弱以及胃肠道问题。法布里(Fabry)患者似乎全神贯注于健康问题,导致孤立,不快乐,忧虑,绝望和情绪动荡,表明这种慢性衰弱性疾病的严重性。

▼ 生化特征
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Aerts等(2008年)发现患有法布里病的患者血浆去酰化的Gb3(球果糖基鞘氨醇或溶血Gb3)急剧增加。作者指出,lyso-Gb3具有高度的亲水性,这可以解释为什么多年来一直被人们忽略。对几名法布里(Fabry)患者(包括一个荷兰大家庭)进行的血浆测量显示,半合子的血浆溶血Gb3在年轻时显着增加。杂合子雌性携带者的lyso-Gb3轻度增加。进一步的研究表明,这些浓度的Gb3可以促进Gb3的储存,诱导平滑肌细胞增殖并抑制GLA活性。酶替代疗法可导致溶血Gb3血浆水平降低,但未达到正常水平。Aerts等(2008年) 假设高水平的溶血Gb3可能为法布里病中人们了解不多的现象提供了解释,这些现象包括平滑血管内皮细胞的增殖,雌性杂合体的表现或Gb3的溶酶体积累。

Schiffmann等在73名法布里病男性患者中进行了酶替代治疗之前和之后(2013年)发现,球果糖基神经酰胺浓度的变化似乎不是预测Fabry疾病相关的估计肾小球滤过率或左心室质量指数变化的有用生物标志物。

▼ 诊断
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Kint(1970)表明,在患有Fabry病的男性患者的白细胞中,α-半乳糖苷酶的活性不足,并且可以通过这种方法鉴定受影响的女性。Moser(1983)考虑了尿的三己糖苷含量测定,如Cable等人所述(1982),是鉴定患有法布里病的人的最可靠方法。

Kirkilionis等人在新斯科舍省的一个家族中,有30名男性患有法布里氏病,而有50名可能具有这种突变的女性(1991)使用该基因的多态性NcoI位点3-prime的cDNA分析来鉴定具有突变的女性。鉴定了所有17位具有突变的女性,其中6位未通过酶法鉴定。

Germain等(1996年)使用荧光辅助错配分析(FAMA)方法快速筛选法布里病患者的GLA基因。在9个无关亲戚的受影响成员中鉴定出突变。在先前未描述的7个序列变化中,有3个明显致病,因为它们导致蛋白质过早终止。其他4个,一个剪接位点突变和3个错义突变,是对基因及其启动子进行完全扫描后发现的唯一变化。作者声称,与直接测序相比,FAMA更可靠地检测出雌性杂合子,因此提供了与遗传咨询相关的有价值的诊断测试,因为杂合子可以是无症状的并且其酶值在正常范围内。Germain和Poenaru(1999) 报道了在错配的检测和杂合子鉴定中使用错配的荧光化学切割的进一步经验。

Spada等(2006)报道了通过确定干血斑中的α-GalA活性,对37,104名连续的新生男性进行法布里疾病的筛查。12名新生儿或大约3,100名男性中有1名缺乏酶活性和GLA突变。分子模型研究和突变酶活性的体外研究显示,晚发型:经典表型的患者比例为11:1。患者后发表型的较高发生率引发了伦理问题,这些问题与何时应进行筛查,在新生儿期或早熟时进行筛查有关,也许与筛查其他可治疗的成人发病相关。

Fellgiebel等人使用结构性脑MRI和脑MR血管造影评估25 名法布里病患者(2009年)发现,与对照组相比,该疾病患者的脑动脉直径明显增大,包括基底,中脑,后脑和颈动脉。仅使用基底动脉直径就可以正确地将总计87%的法布里病患者归为受累患者(敏感性为95%;特异性为83%)。在区分患者和对照组时,基底动脉直径的差异明显优于白质病变负荷。Fellgiebel等(2009年) 得出的结论是,通过MR血管造影测量的基底动脉直径可用于早期检测和监测法布里病患者的脑部受累。

▼ 临床管理
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英等(2006年)发表了法布里病患者多器官系统参与评估和管理指南。

Wang等(2011年)描述了ACMG标准和指南的溶酶体贮积病的症状前个体的诊断确认和管理。

Wanner等(2018)报告了关于法布里病治疗目标的欧洲专家共识声明。

肾移植

Clement等(1982)报道成功的法布里疾病肾脏移植不仅纠正了贫血,而且在疾病的其他临床表现上也有明显改善。Bannwart(1982)描述了移植后12年的尸检。通过光学或电子显微镜未发现肾脏移植物中法布里病的组织学复发。相反,Faraggiana等(1981年)检查了一名患者的肾脏,该患者在移植后6个月死亡,并发现该疾病在移植物中广泛复发。在那种情况下,有证据表明半乳糖苷酶A活性的循环抑制剂。

Friedlaender等(1987年)提供了在成功移植肾脏之前和之后8年的法布里病患者的肾脏活检数据。移植物保持正常功能,移植物组织学未见异常。该患者已经能够恢复工作,并且肢端感觉异常的严重症状已经治愈。

酶替代疗法

Mapes等(1970)报道了法布里病中最早的酶替代策略之一。当输注正常血浆以提供活性酶时,两名患者表现出血浆半乳糖基半乳糖基葡萄糖基神经酰胺水平下降。

范等(1999)提出了一种法布里疾病的分子治疗策略,其中竞争性抑制剂以“化学伴侣”的形式在细胞内亚抑制浓度下给药,以增强法布里疾病中的残留酶活性。一些突变的α-GalA酶显示出与野生型相似的动力学特性,但稳定性明显降低,尤其是在中性pH条件下。法布里氏病患者的培养成纤维细胞的生物合成过程被延迟(Lemansky等,1987),突变蛋白在内质网中形成聚集体(Ishii等,1996)。),表明某些突变体中的酶缺乏主要是由于内质网的流产退出导致酶的过度降解。范等(1999年)和浅野等(2000)报道,当以低于细胞内抑制该酶通常所需的浓度给药时,一种有效的α-GalA竞争性抑制剂1-脱氧半乳糖苷酶(DGJ)有效地增强了法布里氏病成淋巴细胞的酶活性。DGJ似乎加速了突变酶的转移和成熟。将DGJ口服给予过量表达突变型α-GalA的转基因小鼠,在某些器官中的酶活性大大提高。

Schiffmann等(2000年)研究了通过人皮肤成纤维细胞转染法布里病患者产生的静脉内施用的α-半乳糖苷酶A的安全性和药代动力学。所有患者的输液耐受性良好。酶注入后约2天,肝组织的免疫组织化学染色在几种细胞类型中鉴定出α-半乳糖苷酶A,表明经由甘露糖6-磷酸受体(M6PR; 154540)的扩散摄取。肝脏中的组织半衰期大于24小时。单剂量服用α-半乳糖苷酶A后,对患者的糖鞘脂球果糖基神经酰胺(也称为神经酰胺三己糖苷)水平进行了研究,发现底物减少的程度具有潜在的临床意义。Brady and Schiffmann(2000)综述了法布里病的临床特征及其治疗的最新进展。他们表示,他们在法布里病患者中静脉输注α-半乳糖苷酶A的双盲,安慰剂对照试验证明了这种治疗的安全性和有效性。英等(2001年)报道了法布里病中酶替代品的临床试验结果,该结果表明了整体安全性以及主观和客观的改善证据。

在临床研究中,已经孤立检查了两种不同生产的酶制剂,用于治疗法布里氏病:一种是用经典重组技术的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞生产的(agalsidase-β,Fabrazyme),另一种是培养的人皮肤成纤维细胞生产的。带有α-GalA基因的激活启动子(阿加糖苷酶-α,Repalgal)。两种制剂都可以观察到组织活检中脂质底物的减少(Eng等,2001;Pastores和Thadhani,2001;Schiffmann等,2001)。)。尽管有人建议对α-GalA mRNA进行编辑,这可能导致编辑后的蛋白质与可能具有相关生理功能的phe396-tyr转化共同产生(Novo等,1995),Blom等(2003年)没有发现重组GLA酶在蛋白质或RNA水平上存在编辑的迹象。

Waldek(2003)认为PR间期的持续时间可能是心脏病严重程度和法布里病患者对治疗反应的有用标志。在对酶替代疗法产生良好反应的患者中,PR间隔和心脏globotriaosylceramide水平恢复至正常值,左心室射血分数增加表明心脏功能改善。PR间隔的快速增加与心脏糖鞘脂水平的急剧下降相吻合。

Wilcox等(2004年)报道了用半乳糖苷酶进行30到36个月的酶替代治疗会导致血浆globotriaosylceramide水平持续降低,内皮Gb3清除持续,肾功能稳定和安全性良好。

利用临床,心电图和超声心动图评估,Spinelli等人(2004年)研究了9例用阿加糖苷酶β治疗6个月和12个月前后的法布里心肌病患者。在12个月时,心室间隔厚度和左心室质量显着降低(两者均小于0.01),并且心房收缩期肺静脉流速波与二尖瓣波之间的持续时间差异也显着降低(p小于0.01)。Spinelli等(2004年)建议在法布里心肌病患者中进行酶替代疗法能够减少左心室质量并改善其僵硬度(皮萨尼(2005)指出p值在摘要中是不正确的,但在Spinelli等人的文章中是正确的(2004年)。

田岛等(2009)设计并生产了修饰的α-N-乙酰半乳糖苷酶(NAGA; 104170)在中国仓鼠卵巢细胞中具有类似α-半乳糖苷酶A(GLA)的底物特异性。该酶具有催化4-甲基伞形酮-α-D-吡喃半乳糖苷(GLA的人工底物)降解的能力,但对NAGA底物没有催化作用。它在血浆中显示出稳定性,并具有甘露糖6-磷酸残基,可掺入细胞中。在修饰的NAGA和GLA之间没有免疫学交叉反应性,并且修饰的NAGA不与来自用重组GLA治疗的法布里病患者的血清反应。在来自法布里氏病患者的培养的成纤维细胞中,修饰的酶裂解了积累的globotriaosylceramide(Gb3)。向Fabry小鼠静脉注射可防止Gb3在肝脏,肾脏和心脏中的储存,并改善了这些器官的病理变化。田岛等(2009年)得出结论,这种修饰的NAGA可能是治疗Fabry疾病的高度有前途的安全酶。

Germain等(2013年)评估了未经治疗的Fabry病患男性左心室肥大的进展,并将其与治疗的男性进行了比较。他们分析了115名接受1 mg / kg阿糖苷酶-β治疗2周的男性和48名未经治疗的男性的纵向Fabry Registry数据。测量包括基线左心室质量和至少2年至少1次额外的左心室质量评估。根据左心室质量斜率将患者分为四分位数。多元逻辑回归分析确定了与左心室肥大进展相关的因素。对于18岁至30岁以下开始接受治疗的男性(n = 31),平均左心室质量斜率为-3.6 g /年,而该年龄段未经治疗的男性为+9.5 g /年(n = 15)(p小于0.0001)。未经治疗的男人得了3。与接受治疗的男性相比,左心室质量更快增加的风险高4倍(赔率比3.43; 95%置信区间1.05-11.22; p = 0.0415)。与30岁以下的男性相比,基线年龄为40岁或40岁以上也与左心室肥大的进展有关(几率5.03; 95%置信区间1.03-24.49; p = 0.0457)。Germain等(2013年)得出结论,使用2年或更长时间的Agalsidase-β治疗可以改善或稳定Fabry病患男性的左心室质量。

Germain等(2015年)报道了对52名使用阿糖苷酶治疗的法布里患者的10年随访。治疗开始时患者的平均年龄为30岁。11名年龄在40岁以上的患者。治疗开始时有20名患者的肾脏受累高,32名患者的肾脏受累低。大多数患者(81%)在此期间未发生任何严重的临床事件,而在研究结束时,尚有94%存活。十名患者报告了总共16种不良事件,最常见的是中风,其次是严重的肾脏事件(透析,移植)和心脏事件。尽管进行了治疗,但几乎所有患者的肾脏疾病都进展,但是在较年轻的患者和刚开始时肾脏受累程度较低的患者中,肾脏疾病的进展较慢,严重程度较低。在接受治疗的患者中,平均左心室后壁厚度和室间隔厚度保持不变且正常。研究结果表明,用阿糖苷酶治疗法布里病是有效的,早期治疗是最有益的。

基因治疗

秦等(2001)使用新的双顺反子逆转录病毒载体,该载体设计了治疗性GLA基因和人IL2R-α链基因(CD25;147730)的表达作为选择标记。IL2R-α的共表达可对多种转导的人和鼠细胞进行选择性免疫富集,预选择,从而增强了α-GalA酶的细胞内和分泌活性。结果表明,基于CD25的预选策略可能会增强法布里病和其他疾病的离体造血干/祖细胞基因治疗的临床效用。

Migalastat疗法

休斯等(2017)进行了一项为期18个月的随机对照研究,以了解米格司他对先前用酶替代疗法(ERT)治疗的法布里病患者肾功能的影响。还评估了对心脏,疾病基质,患者报告的结局和安全性的影响。根据初步的基于细胞的对migalastat的反应性分析,将接受ERT(57%的多器官疾病患者)的57名成年人(56%的女性)随机分组(1.5:1),接受18个月的开放标签migalastat或继续使用ERT。Migalastat和ERT对肾功能有类似作用。米格司他治疗使左心室质量指数显着下降(-6.6 g / m(2),范围从-11.0至-2.2);ERT并没有重大变化。预定义的肾脏,心脏,migalastat组和ERT组分别有29%和44%的患者发生脑血管病或脑血管事件。从ERT转向migalastat后,血浆globotriaosylsphingosine保持较低水平并保持稳定。患者报告的结果在各组之间具有可比性。Migalastat一般安全且耐受良好。

▼ 测绘
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Opitz等(1965)报道了法布里病和X染色体之间的联系。约翰斯顿等(1969)估计法布里(Fabry)对Xg(314700)的重组率为 0.24(95%概率极限,8-49.8%),而血管角膜瘤与Deutan(303800)的重组分数为0.17(95%概率极限,1-50%)。 。Johnston和Sanger(1981)重新分析了有关Xg和Fabry连锁的所有数据,并在所有重组率下均获得了阴性的lod得分。

MacDermot等(1987年)发现法布里氏病与X染色体上的3个DNA标记:DXS87,DXS88和DXS17之间存在密切联系,在theta = 0.00时,lod得分最高,分别为6.4、6.4和5.8。未链接DXYS1。

▼ 分子遗传学
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Romeo和Migeon(1970)提出了法布里病患者GLA酶结构变化的证据。与正常疾病相比,与疾病相关的酶显示出较慢的热失活和不同的K(m)值。

通过Southern印迹分析,Bernstein等(1989)发现130名与法布里病无关的男性中有6名患有GLA基因重排。检测到五个部分基因缺失,大小从0.4到大于5.5 kb不等。5个缺失中的4个在外显子2(包含多个Alu重复序列的区域)中具有断点。Kornreich等(1990)评估了伯恩斯坦等人鉴定的基因安排(1989)确定在这些生发突变的产生中Alu重复元件和短的直接和/或反向重复的可能作用。尽管GLA基因包含12个Alu重复元件(约占12-kb基因的30%),但Alu-Alu重组仅导致1个缺失。剩下的5个重排涉及在缺失或复制断点处2至6 bp的短直接重复之间的非法重组事件。

在患有法布里病的患者中,伯恩斯坦(Bernstein)等人(1989)鉴定了GLA基因(300644.0001)中的突变。取代改变了酶的动力学性质和稳定性。英等(1993)确定了GLA基因18个不同的突变(参见,例如,300644.0012 ; 300644.0013 ; 300644.0018 - 300644.0022)患者的法布里病。

Davies等(1993年)在9个无关的家族中发现了GLA基因的7个突变,这些家族是经典的法布里氏病。Eng和Desnick(1994)审查并列出了15种GLA基因重排,3种GLA mRNA加工缺陷和31种引起法布里病的GLA点突变。

通过SSCP分析,然后对GLA基因测序,Blanch等人(1996年)确定了9例经典严重法布里病患者的致病突变。

Sawada等在一名45岁的患有法布里(Fabry)病的男子中,只有肾脏表现,包括中度蛋白尿(1996)鉴定了GLA基因(300644.0003)中的突变。突变是从他母亲那里继承的。该患者的独特之处在于他仅表现出肾脏表现。

Verovnik等(2004年)报道了斯洛文尼亚第一个患有法布里病的家庭,其中7名男性(包括一对双胞胎)和10名女性发生了GLA突变(N272S;300644.0062)。受影响的家庭成员表现出显着的表型异质性。

修饰基因

内皮型一氧化氮合酶(NOS3; 163729)在调节血管壁的正常功能中起关键作用。Heltianu等(2002年)在患有法布里病的男性中发现了2个NOS3多态性变体的相对较高的频率,并表明除了α-半乳糖苷酶A基因的突变外,NOS3的变异可能在确定表型方面也很重要。

▼ 基因型/表型的相关性
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Auray-Blais等在32名患有法布里病的儿童和78名成人中(2008年)确定了GLA基因的35个不同突变,包括错义(76.4%),无意义(16.4%),移码(3.6%)和剪接位点缺陷(3.6%)。正在用酶替代疗法治疗四十一名患者。尽管每个突变组的分布范围很广,但未经治疗的患者之间基因型与尿Gb3 /肌酐排泄之间存在显着相关性,错义突变导致总体水平较低。尿Gb3 /肌酐排泄与性别之间以及尿Gb3 /肌酐排泄与治疗之间也存在相关性。与年龄无关。Auray-Blais等(2008年) 开发并利用了多重液相色谱-串联质谱分析方法,该方法可同时分析从同一滤纸样品中洗脱的尿Gb3和肌酐。

▼ 人口遗传学
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法布里病的发病率估计为55,000例男性出生中的1例。但是,这个指趾几乎可以肯定是真实频率的低估,尤其是该病的轻度变异(Clarke,2007)。

基于新生儿筛查研究,Spada等人(2006)估计法布里病的发病率可能在3,100至4,600个人中占1。

▼ 命名法
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血管性皮肤损害是“血管性角膜瘤”名称的基础。由于血管性角膜瘤与其他一些溶酶体疾病一起发生并且可能在法布里氏病中缺失,因此优选使用别名“法布里氏病”,尽管它忽略了安德森(Anderson(1898))的重要贡献。德国多特蒙德的法布里(Fabry)于1898年和1930年首次发表关于这种疾病的文章。

▼ 历史
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Peltier等(1977)报道了患有法布里病但正常的α-半乳糖苷酶和其他几种溶酶体酶(包括α-岩藻糖苷酶)的男性双胞胎。作者将此称为“伪临床法布里病”。

▼ 动物模型
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大岛等(1997)通过基因打靶产生了缺乏Gla的小鼠。剔除小鼠表现出完全缺乏α-半乳糖苷酶A活性,但在10周龄时临床表现正常。超微结构分析显示肾脏中有同心的片状内含物,使用荧光标记的对α-D-半乳糖基残基具有特异性的凝集素的共聚焦显微镜显示肾脏和培养的成纤维细胞中底物的积累。脂质分析显示神经酰胺三己糖在肝脏和肾脏中显着积累。通过用人GLA cDNA转导这些细胞,可以纠正来自敲除小鼠的培养胚胎成纤维细胞中酶活性的不足和末端α-半乳糖基末端物质的积累。

大岛等(1999)描述了在缺乏Gla的小鼠中Fabry疾病随着衰老的进展,并探讨了骨髓移植对表型的影响。缺陷小鼠的组织病理学分析显示,肝脏中的Kupffer细胞存在亚临床病变,皮肤中的巨噬细胞处于病变状态,内皮细胞未见明显病变。随着年龄的增长,受影响器官中的globotriaosylceramide(Gb3)积累和病理病变。野生型小鼠的骨髓移植治疗导致肝脏,脾脏和心脏中积累的Gb3清除,同时Gla活性升高。

转导的细胞过表达α-半乳糖苷酶A导致该酶的分泌。分泌的酶可用于非转导细胞,大概是受体介导的内吞作用。旁观者细胞的校正可以在血液中的酶循环后局部或全身进行。竹中等(2000年)报道了法布里疾病的α-GalA缺陷小鼠模型中长期遗传校正的研究。用编码α-GalA的逆转录病毒转导缺乏酶的骨髓单核细胞(BMMC),然后移植到经致死剂量和致死剂量的酶缺陷小鼠体内。对主要受体动物进行长达26周的随访。然后将BMMC移植到次要受体中。在除大脑外的所有器官和组织的所有受体组中均观察到酶活性增加和球果糖基神经酰胺储存减少。即使转导细胞的百分比较低,也会发生这些效应。这些发现表明,对患有法布里病的患者的骨髓细胞进行基因校正可能是有用的。秦等(2001年)Takenaka等人报道了法布里病基因治疗方法效率的显着提高(2000)。

Ioannou等(2001)证明了用重组人GLA治疗的α-GalA缺陷小鼠的组织和血浆球果糖神经酰胺的剂量依赖性清除。

Prigozy等(2001)发现来自缺乏Gla的小鼠的脾脏抗原呈递细胞可以向NK T-呈递α-半乳糖基神经酰胺(α-GalCer)或6-prime-linked α-GalGalCer,而不是2-prime-linked α-GalGalCer。细胞系; 这些糖脂都由CD1D(188410)分子呈递。作者还指出,缺乏Gla的小鼠脾脏NK T细胞的数量及其对α-GalCer的反应能力选择性降低。

Jung等(2001)构造了编码人GLA酶的重组腺相关病毒(AAV)载体,并将其注射到法布里小鼠的肝门静脉中。注射后两周,注射小鼠肝脏中的酶活性是正常小鼠肝脏中的20%至35%。在治疗后长达6个月的时间里,与未接触的Fabry对照相比,转导的动物在肝脏和其他组织中继续显示出更高的酶水平。与升高的酶水平同时,在治疗后2周和5周,球果糖神经酰胺水平显着降低至接近正常水平。较低的Gb3水平在肝脏,脾脏和心脏中持续长达25周,对病毒或酶没有明显的免疫反应。没有肝毒性的迹象。Jung等(2001年) 提示AAV介导的基因转移可能对治疗Fabry疾病和其他代谢异常可能有用。

高桥等(2002年)使用含有α-GalA基因的AAV载体治疗基因敲除小鼠的法布里病。将含有该基因的载体注射到股四头肌中。血浆中酶活性的升高持续了至少30周,没有产生抗体。在处理过的法布里小鼠的各种器官中的酶活性仍然是正常小鼠中观察到的5至20%。注射载体后25周,这些器官中积累的globotriaosylceramide会被完全清除。处理过的小鼠的超声心动图检查显示,治疗后25周心脏肥大的结构改善。