智力低下；宿主细胞因子

HCFC1基因编码染色质相关的转录调节因子（Huang等，2012）。

细胞遗传学位置：Xq28
基因座标（GRCh38）：X：153,947,555-153,972,359

▼ 克隆和表达
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Frattini等人从位于DXS52和VIII因子基因（F8; 300841）之间的Xq28的富含G + C的等时线出发（1994）从AVPR2基因（300538）中分离出约50kb端粒的转录本，该180bp的重叠群在其着丝粒末端含有L1CAM基因。从人胎脑文库的序列被认为是等同于HCF1（宿主细胞因子C1），其激活单纯疱疹病毒VP16反式激活蛋白，用于与八聚体基序结合蛋白OCT1（协会164175），通过识别Wilson等人（1993）。该基因以无处不在的模式表达，并且在所有测试的组织中均存在约10 kb的较大转录本，而在肌肉和心脏组织中存在约8.0 kb的可变剪接RNA。其他发现表明，替代性mRNA加工可部分促成组织亚组中多肽HCF1家族的多样性。

Frattini等（1996）证明了小鼠Hcfc1蛋白显示出非常高的保守性，位于人蛋白的中间有19个氨基酸的基序。这暗示了这些重复的重要功能。

▼ 基因结构
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通过基因组序列分析，Frattini等（1994年）证明HCFC1转录本是由26个外显子组装而成，分布在大约24 kb的位置。

▼ 测绘
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通过荧光原位杂交和体细胞杂交分析，Wilson等（1995年）将HCFC1基因定位到Xq28。YAC和粘粒图谱将HCFC1基因定位在V2R基因远端100 kb内，并与肾素结合蛋白基因相邻（312420）。

Faranda等（1995年）发现HCFC1的3个主要末端位于肾素结合蛋白基因3个主要末端的上游2,763 bp（312420个）。因此，从端粒到着丝粒，两个基因都以相同的方向转录。

Frattini等（1996年）发现，小鼠基因定位在Xq28的同义区域，并且在人类中，它与肾素结合蛋白基因非常接近，位于一个100 kb的区域，还包括L1cam和2型加压素受体基因。

▼ 基因功能
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威尔逊等（1995）发现HCF转录本和蛋白质在胎儿和胎盘组织及细胞系中最丰富，提示其在细胞增殖中的作用。在成年人中，HCF蛋白在肾脏中丰富，但在大脑中不丰富，这是潜伏性单纯疱疹病毒（HSV）感染的部位，HCF水平可能影响HSV感染进展的部位。

Zoppe等（1996）报道了HCFC1基因的完整序列，包括2kb的5-prime侧翼区域和5.9kb的第一个内含子。除了检测到许多已知的DNA结合蛋白的推定结合位点外，还发现在基因的5个引物区域中以规则间隔存在6次高度保守的17 bp序列。该基序能够结合转录因子Yin / Yang 1（YY1; 600013）以及另一个未知的因子，表明HCFC1的表达受这些因子相互作用的调节。

使用酵母相互作用筛选，Mahajan等（2002）显示人HPIP（HCFC1R1; 618818）与HCF1的β推进器结构域相互作用。HPIP以CRM1（602559）依赖的方式在细胞核和细胞质之间穿梭，HCF1与HPIP的相互作用使HCF1从细胞核输出到细胞质。

使用染色质免疫沉淀，PCR，免疫共沉淀和记者分析，梁等（2009）发现α-疱疹病毒，HSV和水痘带状疱疹病毒（VZV）感染导致染色质抑制性组蛋白H3 lys9（H3K9）甲基化的快速积累。病毒即刻早期（IE）基因的表达需要HCF1将LSD1（KDM1A; 609132）募集到病毒即刻早期启动子。用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）消耗LSD1或对LSD1进行剂量依赖性抑制会导致抑制性染色质的积累和病毒基因表达的阻滞。HCF1以及SET1（SETD1A; 611052）和MLL1（159555）），通过添加活化的H3K4三甲基化标记来协调调节阻抑性H3K9甲基化水平。梁等（2009年）得出结论，LSD1阻止了H3K9甲基化的积累，并允许两种α-疱疹病毒进行生产性感染。他们提出，病毒病原体对宿主细胞染色质机制的依赖性突显了一种潜在的治疗干预，并且以广泛使用的MAOI靶向LSD1可以防止病毒潜伏期和再激活。

黄等（2012）发现鼠脑发育过程中Hcfc1基因的高表达，与增殖细胞的作用一致。表达在胚胎发生过程中下降，但在出生后发育过程中仍然存在，这表明在有丝分裂后细胞中也起作用。Hcfc1基因在培养的鼠神经元干细胞中的过表达导致增殖期细胞明显减少，促进细胞周期退出，并增加星形胶质细胞的产生。Hcfc1基因在胚胎海马神经元中的过表达导致神经突生长减少，神经突乔化程度降低和神经元死亡增加。研究结果表明，HCFC1是胚胎神经发育的有效调节剂。

▼ 生化特征
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HCFC1是人类细胞周期进程的转录调控因子，它经历了蛋白水解的成熟过程，其中6个重复序列中的任何一个都被营养应答性糖基转移酶O-连接的N-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）转移酶（OGT; 300255）切割。拉撒路等（2013年）报道了OGT的四肽重复结构域结合了HCFC1蛋白水解重复序列的羧基末端部分，使得切割区域位于尿苷二磷酸-GlcNAc上方的糖基转移酶活性位点。该构型类似于具有糖基化能力的肽底物的构型。在半胱氨酸和谷氨酸残基之间发生裂解，并产生焦谷氨酸产物。将切割位点谷氨酸转化为丝氨酸，将HCFC1蛋白水解重复序列转化为糖基化底物。拉撒路等（2013年）得出结论，蛋白质糖基化和HCFC1裂解发生在同一活性位点。

▼ 分子遗传学
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最初由Gedeon等人报道的X连锁智力低下3（MRX3; 309541）家庭的受影响成员（1991），Huang等（2012年）在HCFC1基因的5个主要未翻译区（300019.0001）中发现了455A-G过渡，该过渡破坏了转录因子YY1的结合位点。与对照组相比，患者淋巴母细胞中的HCFC1 mRNA高1.6倍。基因表达的微阵列数据显示，与对照组相比，MRX3患者中涉及线粒体功能或生物发生的多个基因失调。X连锁智力低下家庭的其他先证者的外显子组测序发现HCFC1基因存在错义突变（S225N; 300019.0002）与该家庭的疾病隔离的1位先证者。在HCFC1基因两个额外变体在2个先证者进行鉴定，但每个先证者以另一种基因（ZMYM3，携带的突变300061和MED13，300118，分别地），所以HCFC1变化到表型的贡献不能充分地决心。

Yu等人通过实验室研究（cblX; 309541）确定了14名与X连锁的智力低下和钴胺素紊乱无关的男性（2013）确定了HCFC1基因5个不同的半合子的错义突变（参见，例如，300019.0003 - 300019.0005）。9名患者携带了相同的突变（A115V; 300019.0003）。所有突变均发生在5个N末端kelch域中的2个中高度保守的残基上。通过外显子组测序发现了第一例患者的突变，随后通过对17例具有类似疾病和实验室检查结果的男性进行HCFC1筛查发现了随后的突变。所有患者在婴儿期都有严重的精神运动发育迟缓，并伴有failure壮，智力低下和顽固性癫痫发作失败。许多人患有小头畸形和/或胆囊炎。补充研究表明cblC（277400），但在MMACHC基因中未发现突变（609831））。2例患者的成纤维细胞显示MMACHC的mRNA和蛋白水平降低，而HCFC1的mRNA和蛋白水平正常。敲低HEK293细胞中HCFC1的表达下调了MMACHC。这些发现表明，HCFC1中的突变会抑制其在MMACHC转录激活中的功能，并表明转录的扰动会导致先天性代谢错误。

▼ 等位基因变异体（5个示例）：
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.0001心理迟缓，X连结3
HCFC1，455A-G
最初由Gedeon等人报道的X连锁智力低下3（MRX3; 309541）家庭的受影响成员（1991），Huang等（2012年）在转录因子YY1的S2结合位点内HCFC1基因的5个主要未翻译区中发现了455A-G过渡（600013）。与对照组相比，患者淋巴母细胞中的HCFC1 mRNA高1.6倍，并且455A-G变体被证明完全消除了HEK293 T细胞中的YY1结合。Hcfc1基因在培养的鼠神经元干细胞中的过表达导致增殖期细胞显着减少，促进细胞周期退出，并增加星形胶质细胞的产生。Hcfc1基因在胚胎海马神经元中的过表达导致神经突生长减少，神经突乔化程度降低和神经元死亡增加。研究结果表明，HCFC1是胚胎神经发育的有效调节剂。该家族未报道生化研究。

.0002智力迟钝，X链接3
HCFC1，SER225ASN
通过对来自带有MRX3的家族的先证者进行外显子组测序（309541），Huang等人（2012年）在HCFC1基因中鉴定出674G-A过渡，导致在Kelch域之一中高度保守的残基处出现ser225-asn（S225N）取代。该突变与另外3个受影响的男性家庭成员的疾病分离。该家族未报道生化研究。

.0003甲基丙二酸和同型半胱氨酸血症，cblX型
HCFC1，ALA115VAL
Yu等人在9名不相关的男性中患有甲基丙二酸血症和高半胱氨酸血症，其cblX类型为（309541）（2013年）鉴定出HCFC1基因第3外显子的半合子c.344C-T过渡，导致第二个kelch基序中高度保守的残基处从ala115到val（A115V）取代。通过外显子组测序发现第一例患者的突变，并通过Sanger测序证实。这种突变存在于他未受影响的母亲中。在dbSNP，NHLBI Exome Variant Server或1000 Genomes Project数据库中找不到该变体。Sanger测序未在50个欧洲血统的对照个体中发现该变异，但在50个非裔美国人的对照个体中的1个女性个体中发现了该变异。患者在婴儿期出现严重的精神运动发育迟缓，在大多数情况下伴有血浆高半胱氨酸水平升高和血清甲基丙二酸升高，伴有顽固性癫痫发作。

.0004甲基丙二酸和同型半胱氨酸血症，cblX型
HCFC1，ALA73VAL
Yu等人在两个不相关的患有甲基丙二酸血症和高半胱氨酸血症的男孩中，出现了cblX型（309541）（2013年）在HCFC1基因中鉴定出半合子c.218C-T过渡，导致第一个海藻基序中高度保守的残基处ala73到val（A73V）取代。在婴儿期和顽固性癫痫发作中，患者的精神运动发育严重延迟。

.0005甲基丙二酸和同型半胱氨酸血症，cblX型
HCFC1，ALA73THR
Yu等人在患有甲基丙二酸血症和高半胱氨酸血症的男孩中发现了cblX型（309541）（2013年）在HCFC1基因中鉴定出半合子c.217G-A过渡，导致第一个海藻基序中高度保守的残基处ala73-thr（A73T）取代。该患者在婴儿期出现明显的精神运动发育迟缓，顽固的癫痫发作和无法ive壮成长。