矩阵金属蛋白酶 13

Freije等人(1994年)从从乳房肿瘤衍生的cDNA库中克隆了一种新型人类基质金属蛋白酶(MMP)的cDNA编码。分离的 cDNA 包含 471 氨基酸聚肽的开放解读码组编码。预测的蛋白质序列与先前已知的 MMP 具有广泛的相似性,并呈现了该蛋白质家族的所有结构特征,包括保存完好的 PRCGXPD 图案。此外,它在其氨基酸序列中含有几种特定于拼贴酶子家族(tyr214、asp235和gly237)的残留物,并且缺乏在频闪素中存在的9残留物插入。由于结构特点,Freije等人(1994年)称为新的MMP拼贴酶-3(CLG3),因为它代表了这个家族的第三个成员,由成纤维细胞(MMP1:120353) 和中性粒细胞(MMP8;120355) 拼贴画。来自正常组织和病理组织的RNA的北方斑点分析表明,3种不同mRNA物种的乳腺肿瘤存在,这似乎是利用基因三代非编码区域存在的不同聚腺碱化位点的结果。相比之下,没有CLG3 mRNA检测到北斑或RNA聚合酶链反应分析与RNA从其他人类组织,包括正常的乳房,乳腺纤维瘤,肝脏,胎盘,卵巢,子宫,前列腺和帕罗蒂德腺。提出了这种金属蛋白酶在肿瘤过程中可能的作用。

HGNC 批准的基因符号:MMP13
细胞遗传位置: 11q22.2基因组坐标(GRCh38): 11:102,942,994-102,955,731(来自 NCBI)

位置 表型临床概要 表型
MIM 号码
遗传 表型
映射密钥
11q22.2 ?斯庞迪洛皮米皮米亚发育不良, 密苏里州类型 602111 AD 3
代谢性肛门增生 1 602111 AD 3
代谢发育不良,斯帕赫类型 250400 阿尔 3

▼基因功能
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Freije等人(1994年)在疫苗病毒系统中表达了CLG3 cDNA,并发现重组蛋白能够降解纤维胶原蛋白,为它编码为正宗拼贴酶的想法提供了支持。

Mitchell等人(1996年)的结论是,MMP13在骨关节软骨中的表达及其对II型胶原蛋白的活性表明,这种酶在软骨胶原蛋白降解中起着重要作用,因此,必须成为基于拼贴酶抑制的拟议治疗干预的复杂目标的一部分。Reboul等人(1996年)同样介绍了人类软骨细胞拼贴酶-3表达和合成的数据,并建议其参与人类骨关节炎软骨病理学。

Lausch 等人( 2009 年)指出, MMP13 和MMP9( 120361 )在内皮渗透方面存在功能联系,由于直接失活(由于 MMP9 功能丧失导致隐性疾病)、活化受损(由于 MMP13 功能丧失导致的隐性疾病)或跨催化降解(在 MMP13 功能增益引起的主导疾病中)造成的 MMP9 蛋白功能受损,似乎是代谢性机理的一个常见下游步骤。

▼基因结构
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彭达斯等人(1997年)报告说,MMP13基因含有10个外星,跨越约12.5千桶。整体基因组织与其他MMP基因相似,包括MMP1、MMP7(178990)和MMP12(601046)。

▼映射
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通过荧光原位杂交,Pendas等人(1995年)将CLG3基因(也象征MMP13)定位到11q22.3。含有CLG3的YAC克隆的物理图谱显示,该基因与编码其他基质金属蛋白酶的基因密切相关,包括成纤维细胞拼贴酶(MMP1)、频闪分析-1(MMP3:185250),和频闪-2(MMP10:185260)。利用脉冲场凝胶电泳进一步绘制的这一区域图表明,CLG3基因位于基质金属蛋白酶簇的端粒侧。彭达斯等人(1995年)发现,该乐地的相对顺序为-STMY2-CLG1-STMY1-CLG3-电话。彭达斯等人(1996年)将1.5-Mb YAC克隆映射分离到11q22。对这种非奇美的YIC克隆的详细分析命令7 MMP基因如下:cen-MMP8-MMP10-MMP1-MMP3-MMP12-MMP7-MMP13-电话。

分子遗传学▼
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海绵状半月板发育不良(SEMDs) 是一组异质骨骼疾病,具有有缺陷的生长和脊柱和长骨的建模。在密苏里州隔离类型的SEMD(SEMDM) 的家庭中受影响的成员;602111)最初由帕特尔等人描述(1993年),肯尼迪等人(2005年)确定异质性为误感突变(F56S:600108.0001)在MMP13基因中。Kennedy等人(2005年)通过模拟MMP13结构预测,F56S突变将导致一个疏水腔,其外在折叠、自活和突变蛋白降解。人类胚胎肾细胞中野生型和突变MMP13的表达证实了F56S MMP13的细胞内自活和自动降解异常,因此只有酶不活跃的小片段被分泌出来。因此,F56S突变导致MMP13的缺陷,这导致在密苏里州的SEMD形式中出现的人类骨骼发育异常。

Lausch等人(2009年)调查了5个家庭的代谢性增生分子基础,并在3个家族中发现了MMP13基因(600108.0002-600108.0003)的异质突变:请参阅 MANDP1(602111)。在第四个家庭中,他们发现了MMP9基因(120361.0001)的突变:请参阅曼DP2(613073)。Lausch等人(2009年)发现隐性代谢性增生(MANDP2)是由MMP9功能的同源性丧失引起的,而占主导地位的代谢性肛门增生(MANDP1)是由MMP13蛋白的误会突变引起的:这些突变决定了MMP13的自动激活和MMP13和MMP9的细胞内退化,导致双重酶缺乏。在劳施等人研究的第五个家庭(2009年),MMP13基因(H213N)的误发突变的亲带是同酶的:600108.0004)虽然这名患者最初被诊断为患有一种隐性形式的MANDP1,但Bonafe等人(2014年)表示,他可以追溯性地诊断为斯帕赫型代谢发育不良(MDST):250400).

在最初由斯帕尔和斯帕赫尔-哈特曼(1961年)描述的患有代谢发育不良的瑞士家族中,博纳菲等人(2014年)确认了MMP13基因(W207G)误发突变的同源性:600108.0005).

在2名身材矮小、表观生理和代谢发育不良的阿尔巴尼亚兄弟中,李等人(2015年)进行了全切除测序,并确认了MMP13基因(R109X)中无意义突变的同源性:600108.0006).

▼动物模型
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通过基因靶向,伊纳达等人(2004年)创造了Mmp13-空鼠。同源性空鼠出生时呈预测的门氏率,出生时看起来健康。然而,突变小鼠在生长板软骨方面表现出深刻的缺陷,富营养化域明显增加,内脏骨化和原卵磷化中心的形成和血管化延迟。Mmp13 的缺失导致大量间质胶原蛋白积累,部分原因是缺乏通常发生在生长板和主要骨化中心的拼贴酶介导。在成年小鼠中,卡地拉金生长板异常持续存在,在人类遗传性软骨增生中观察到的表型缺陷。

▼阿莱利克变种(6 个选定示例):
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.0001 斯庞迪洛梅蒂菲亚西亚, 密苏里州类型(1 家庭)
MMP13, 菲56瑟
在密苏里州家庭与海绵状半肌发育不良(SEMDM;602111) 最初由帕特尔等人描述(1993年),肯尼迪等人(2005年)证明,这种疾病是由MMP13基因的codon 56的异质252T-C过渡引起的,导致血清在蛋白质的前列腺区域内以进化保存的苯丙氨酸残留物(F56S)代替。

.0002 元生理肛门 1, 自动体占主导地位
MMP13, PHE55SER
在3名受影响的德国家庭中,劳施等人(2009年)确定了MMP13基因249-C过渡的异质性,导致蛋白中的phe55-ser(F55S)替代。 该突变在228个祖先匹配未受影响个体的等位基因中未被发现。

.0003 元生理肛门 1, 自动体占主导地位
MMP13, MET72
在来自2个家庭的7名患者中, 一个德国人和其他日本人,孤立出一种占主导地位的代谢性肛门增生(见602111),劳施等人(2009年)在MMP3基因的exon 2中识别出300T-C的异质性,导致蛋白中的met72-thr(M72T)替代。这种突变在228个祖先匹配未受影响个体的等位基因中不存在。

.0004 元生理发育不良,斯帕赫类型
MMP13,他的213ASN
在摩洛哥患者与元生理发育不良(病人11),出生时的父母, Lausch等人(2009年)在MMP13基因的exon 5中确定了722C-A的同源性,在proMMP13预测的开放读数框架中,将催化域高度保存的组织丁213改为芦笋(H213N)。父母对突变是异质的,未受影响的兄弟姐妹要么是异质的,要么是同源的野性类型。在228个未受影响的对照组中未发现该突变。虽然Lausch等人(2009年)诊断男孩的病情为代谢性肛门增生,但Bonafe等人(2014年)表示,他可以追溯性地诊断为斯帕赫型代谢发育不良(MDST):250400).

.0005 元生理发育不良,斯帕赫类型
MMP13,TRP207GLY
在2名患有斯帕赫型代谢发育不良(MDST) 的瑞士家庭中受影响的成员中:250400),最初由斯帕赫和斯帕赫-哈特曼(1961年),博纳菲等人描述(2014)确认了 MMP13 基因中 c.619T-G 变形的同源性,导致 trp207 到 gly(W207G) 替代催化域核心高度保存的残留物。这种突变存在于家庭中所有义务携带者中,在100个局部控制装置中均未发现:然而,在 Exome 变种服务器数据库中大约 13,000 个未选选等位基因中的 2 个检测到,其均等频率约为 0.00015,作者称其处于非常罕见的隐性等位基因范围内。

.0006 元生理发育不良,斯帕赫类型
MMP13, ARG109TER(rs369083541)
在2个阿尔巴尼亚兄弟与短身材和混合表观生理和元生理发育不良(MDST:250400),李等人(2015)在 MMP13 基因的 exon 2 中识别了 c.325C-T 过渡的同源性,从而产生了 arg109 到 ter(R109X) 替代,预计该替代物会导致明显截断的非功能性蛋白质。突变存在于未受影响的父母的异质性中:SNP分析表明,突变产生于一个共同的创始人,2个突变等位基因按降速相同。该变种在 ESP6500SI 数据集中检测到,其小等位基因频率为 0.000077,在 dbSNP(构建 138)(rs369083541)中报告,没有任何临床意义:然而,在1000个基因组计划或中芯国际诉67数据库或作者的1,200个全外场测序样本中没有发现。