胶原蛋白具有三链绳状线圈结构。皮肤、肌腱和骨骼的主要胶原蛋白与含有2个α-1多肽链和1个α-2链的蛋白质相同。虽然这些是长的(前列腺链有大约120 kD的分子质量,在"注册肽"被切掉之前:见225410),每个信使RNA是单体的(拉扎里德斯和卢克斯,1971年)。这3个组织的胶原蛋白差异是丙氨酸和赖氨酸残留物的羟基化程度、用于交叉连接的醛形成和糖化的函数。软骨胶原蛋白和地下膜胶原蛋白的α-1链由不同的结构基因决定。软骨胶原蛋白只含有1种多肽链,α-1,这是由一个独特的轨迹决定的。胎儿含有具有独特结构的胶原蛋白。I型、II型和III型胶原蛋白(间质胶原蛋白)的基因在进化保存位置(Boedtker等人,1983年)的长度上表现出大量相对较小的外源(54和108 bp)的异常和特征结构。胶原蛋白家族由至少9种胶原蛋白组成,其组成链由至少17个基因编码(尼诺米亚和奥尔森,1984年)。

HGNC 批准的基因符号:COL1A1
细胞遗传位置: 17q21.33基因组坐标 (GRCh38): 17:50,184,095-50,201,648 (来自 NCBI)

位置 表型临床概要 表型
MIM 号码
遗传 表型
映射密钥
17q21.33 {骨矿物质密度变化QTL,骨质疏松症} 166710 AD 3
咖啡病 114000 AD 3
合并骨质疏松症和埃勒斯-丹洛斯综合征 1 619115 AD 3
埃勒斯-丹洛斯综合征,关节炎类型,1 130060 AD 3
骨质疏松症不完美,I型 166200 AD 3
骨质疏松症不完美,II型 166210 AD 3
骨质疏松症不完美,III型 259420 AD 3
骨质疏松症不完美,四型 166220 AD 3

▼克隆和表达
特隆普等人(1988年)为COL1A1基因进行了全长cDNA克隆。

▼映射
Sundar Raj等人(1977年)使用细胞杂交和微细胞杂交的方法,将胶原蛋白I基因分配给17号染色体。所罗门和赛克斯(1979年)错误地得出结论,我胶原蛋白的α-1和α-2基因都在7号染色体上。所罗门和赛克斯(1979年)也提供了证据,证明胶原蛋白III的α-1链也由7号染色体编码。丘奇等人(1981年)通过涉及角膜频闪成细胞的体细胞杂交,为角膜I型亲串到7号染色体分配了一个结构基因。因为他们以前曾为皮肤类型I型共生到17号染色体分配了一个基因,所以他们想知道皮肤和角膜I型胶原蛋白是否可能处于单独的控制之下。

Huerre等人(1982年)在老鼠人和中国仓鼠人体细胞杂交体中都使用了cDNA探针,以证明与人类17号染色体的隔离。使用同一探针的原位杂交表明,该基因位于长臂的三分之一中间,可能位于波段 17q21 或 17q22 中。

通过染色体介导基因转移(CMGT),克洛布彻和鲁德尔(1979年)转移了胸腺素激酶、加拉托基纳酶(604313)和I型前列腺素(α-1多肽基因)的基因。数据表明以下基因顺序:中度-高尔克-(TK1-COL1A1)。后来的研究(陆克文,1982年)将生长激素基因簇(见139250)置于GALK和(TK1-COL1A1)之间。

德瑞塞尔等人(1982年)描述了阿尔法-1(I)基因中的印地安人限制位点多态性,他们可能无理地指出该基因位于7号染色体上。通过原位杂交,Retief等人(1985年)得出结论,阿尔法-1(I)和阿尔法-2(I)基因分别位于波段17q21.31-q22.05和7q21.3-q22.1。

西波拉-蒂埃勒等人(1986年)评论了胶原基因中信息丰富的RFLP数量有限,尤其是COL1A1。他们提出了一种评估RFLP的方法,否则在人类基因组DNA中是无法检测的。Tsipouras等人(1988年)使用基于中心线的D17Z1,发现与COL1A1的重组分数为0.20。此外,他们证明COL1A1和GH1(139250)的重组分数为0.10。他们提出,最有可能的订单是D17Z1-COL1A1-GH1。

伯恩和丘奇(1983年)得出结论,I型胶原蛋白的两个亚单位,α-1和α-2,都由小鼠中16号染色体编码。SOD1(147450),在人类是染色体 21, 也由小鼠携带 16 .它可能是VI型胶原蛋白(120220,120240),他们处理: COL6A1和COL6A2均由人类染色体21编码。(事实上,Col6a1和Col6a2基因是由小鼠染色体10携带的(正义等人,1990年)。Munke等人(1986年)表明,I型胶原蛋白的α-1基因位于小鼠11号染色体上:当微注入受精卵的原核时,莫洛尼穆林白血病病毒被稳定地整合到这个部位。这种插入通过阻止基因的发育调节表达(施尼克等人,1983年)导致致命的突变。

分子遗传学▼
COL1A1 的氨基酸编号系统

α-1(I)氨基酸残留物的传统编号从三重血域N端的第一个甘氨酸开始。此编号系统用于下面的等位变体列表。

骨质疏松症

Pope等人(1985年)描述了一个9岁男孩在alpha-1胶原蛋白链的C端用半胱氨酸代替了一种西伦斯I型的轻度骨质疏松症(OI)。他们假设这是对精氨酸或血清的替代(这可以通过单一碱基变化来完成),因为用半胱氨酸代替甘氨酸会产生更激烈的临床图景。在新生儿死亡病例OI先天性,巴什和拜尔斯(1981年)证明了亲阿尔法-1链的缺陷(见OI类型II,166210)。

拜尔斯等人(1988年)在一名患有OI II的婴儿的COL1A1等位基因中发现了插入物。一个α-1链的长度正常,而另一个链条包含在氨基酸123-220定义的三重赫域内插入大约50-70个氨基酸残留物。插入的结构与 1 个等位基因中约 600 bp 段的重复一致。

布鲁克斯等人( 1989 年)使用基因组材料和克隆序列之间形成的异核素 DNA 分子的 S1 核酶定向,在之前的联动研究表明该突变位于 COL1A1 基因中的 5 个案例中,以及在 4 个通过蛋白质和 RNA 研究识别 COL1A1 无等位基因的案例中,寻找 COL1A1 基因的突变。在完整的18kb COL1A1基因或2 kb的5主要侧翼序列中未发现异常。已知该方法允许检测异质受试者 4 bp 顺序的短长度变化,但不允许单个基底间变化。因此,布鲁克斯等人(1989年)提出,单基修复改变可能是I OI型突变的主要类别。

COL1A1 和 NGFR(162010)处于同一限制片段中。在一个拥有OII型的3代家族中,Willing等人(1990年)发现所有受影响的成员都有一个正常的COL1A1等位基因,而另一个受感染的成员在基因三端附近的基因EcoRI限制位点缺失。此外,他们在EcoRI站点发现了一个5bb的删除,它改变了转化读取框架,并预测了亲α-1(I)链的合成,该链将84个氨基酸扩展到正常终止之外。虽然突变链在体外转化系统中被合成,但他们无法检测其在完整细胞中的存在,这表明它在细胞的降解通路之一中不稳定并迅速被摧毁。

科恩等人(1990年)展示了一个明显的例子,即父系细菌马赛克主义是不同妇女用OII型的2个后代的原因。两个受影响的婴儿都有G-A变化,导致在一型胶原蛋白α-1链883的位置用阿斯帕蒂酸代替甘氨酸。虽然在父亲的皮肤成纤维细胞中未检测到这种突变,但从父亲的头发根球和淋巴细胞的体细胞DNA中检测到这种突变。在父亲的精子中还发现,大约八分中的一个精子携带了这种突变,这表明至少有4个祖细胞填充了人类男性的生殖系。父亲临床正常。在患有围产期致命OI(OI II型)的婴儿中,Wallis等人(1990年)展示了正常和异常的I型前列类分子。由于甘氨酸科顿第一碱基的G-A过渡,异常分子在三重血域550的位置用精氨酸代替了甘氨酸。父亲被证明为这种突变的马赛克,这占他成纤维细胞中COL1A1等位基因的50%,血细胞中27%的等位基因,精子中37%的等位基因。父亲身材矮小:他有蓝色的鳞片,灰色变色的牙齿(这是小),短脖子,桶形胸部,右静脉气喘,和过度伸展的手指和脚趾。出生时注意到一个三角形的头部,他被认为患有脑积水。当时没有发现骨折。他只有1次骨折,8岁时锁骨骨折。

Cole等人(1990年)报告了3个新生儿的临床特征,这些新生儿具有致命的围产期OI,这些新生儿是由COL1A1基因产物中精氨酸替代而成的。突变为胶391-arg、胶合667-arg和胶合976-arg。这3人都是小而学期的婴儿,出生后不久就去世了。肋骨是宽阔的,连续珠在第一,不连续珠在第二,细长,在第三个几乎没有骨折。整个放射学分类分别为IIA、IIA/IIB和IB(基于1984年西伦斯等人的旧分类;见166210年的历史)。研究结果表明,骨骼建模能力从与分子C端最近的突变相关的纤细和超模骨骼到与最接近N端的骨骼没有建模有关。

由于其组成链之一,即α-1链的合成减少,来自大多数OI型I型患者的皮肤成纤维细胞产生的正常数量约为I型合成量的一半。Willing等人(1992年)在COL1A1的3个原始未翻译区域使用多态MnlI限制内分泌酶站点,将23个异质体中的2个等位基因的抄本与21个与OI型I无关的家庭区区分开来。在每种情况下,稳定状态 mRNA 水平都明显低于一个 COL1A1 等位基因。他们证明,通过删除或重新排列而失去等位基因并不是COL1A1 mRNA水平降低的原因。与核苷酸特异性链终止的引物扩展允许识别细胞菌株中的突变等位基因,这些亚力是表达多态性的异质性。Willing等人(1992年)建议,该方法适用于零星病例、小家庭和关键人物在链接分析中使用的多态性地点不知情的大家庭。

Willing等人(1993年)指出,从OI型I型患者培养的成纤维细胞中,COL1A1 mRNA与COL1A2(120160)mRNA的比例异常低,表明绝大多数OI型患者的COL1A1基因存在缺陷。

拜尔斯(1993年)统计了在α-1肽的螺旋部分发现的大约70个点突变,大约10个跳出突变,以及大约6个点突变的C-丙肽。

COL1A1 mRNA的稳定状态量在皮肤成纤维细胞核和细胞质中均减少,大多数受试者为I型骨质疏松症不完美(166200)。Willing等人(1995年)调查了涉及COL1A1发起器中关键调控序列的突变,如TATAAA和CCAAAT盒,是否对mRNA水平降低负有责任。他们使用PCR放大的基因组DNA与变性梯度凝胶电泳和SSCP一起筛选5-prime未翻译域,exon 1,以及COL1A1基因的一小部分。此外,还对包括TATAA和CCAAAT盒在内的放大基因组DNA片段进行了直接序列分析。在一项对40个与OI I型无关的亲带的调查中,Willing等人(1995年)没有发现发起区域的突变,而且"40个受试者中几乎没有序列多样性的证据"。

虽然大多数严重骨质疏松症的病例是由于COL1A1或COL1A2基因编码区域的突变导致的,导致胶原蛋白α链异常,但许多轻度OI患者由于突变RNA transcript的过早停止突变而显示出无等位基因的证据。如120150.0046所示,在一个病例中,轻度OI是由拼接供体突变产生的空等位基因引起的,其中含有内含内分体的抄本被隔离在原子核中。核封存排除了其翻译,从而使等位基因无效。使用来自轻度OI患者的COL1A1 mRNA的RT-PCR和SSCP(1996年)识别出3名患者,这些患者从核舱内突变记录中识别出明显的零产生突变。在第四个患者与糖到阿格表示点突变,他们发现突变成绩单在细胞核和细胞质。

Willing等人(1996年)分析了无稽之谈和帧移位突变对COL1A1 mRNA稳定状态水平的影响。分析了细胞和核RNA总量。他们发现,预测过早终止的突变会减少核和细胞mRNA突变等位基因的COL1A1 mRNA的稳定状态量。研究者得出结论,过早终止突变对COL1A1基因表达有可预测和均匀的影响,最终导致I型胶原蛋白的产生减少,并导致与OI型I.Willing等人相关的轻度表型(1996年)报告,导致过早翻译终止的突变似乎是OI型最常见的分子原因。他们发现了21个突变,其中15个由于转化框架移位或单核苷酸替代而导致过早终止。五个突变是拼接缺陷,导致在成熟的 mRNA 中神秘拼接或直流保留。这两种替代拼接途径间接导致框架转移和下游外派的过早终止。

在4名与OI、Korkko等人明显无关的患者中(1997年)在COL1A1基因中发现了2个新的复发性核苷酸突变,使用一种协议,即43个外位和外星序列被PCR放大,并通过去角质凝胶电泳扫描突变。通过对以前出版物的分析,他们得出结论,导致OI的突变中,多达五分之一是反复出现的,因为它们在显然无关的条带中是相同的。大约80%的这些相同的突变被发现在CpG二氯化物序列中。Korkko等人(1997年)列出了导致OI的复发突变病例。最常见的复发突变是甘油352ser(120150.0042),报告在4个无关的患者。他们还报告了精氨酸-963(120150.0055)的一个无稽之谈突变。

由于胶原蛋白I由2个α-1链和1个α-2链组成,COL1A1基因的突变可能比COOL1A2基因中的类似替代对胶原蛋白分子的功能影响更大,从而导致更严重的OI。Lund等人(1997年)通过比较不同α链中相同替代物的患者来测试这一假设。他们在α-1基因(120150.0056)中提出了G586V替代,并将其与α-2基因中的G586V替代(120160.0023)进行比较。他们的病人有致命的OI型II型。在α-2链中具有相同替代的患者有OI型IV型(166220)或III型(259420)。Lund等人(1997年)指出,同一链条中相同的生化变化已知具有不同的表型效应,无论是在家庭内部还是在不相关的患者之间。他们在谨慎的建议中考虑到了这一点,即在α-1链中的替代可能比α-2链中的类似替换产生更严重的后果。

Kuivaniemi等人(1997年)总结了317名显然无关的患者在I、II、III、I、I、X和XI型胶原蛋白基因中发现的278种不同突变的数据。大多数突变(217;占总数的78%)是单碱,要么改变了关键氨基酸的同位素(63%)或导致异常RNA拼接(13%)。大多数 (155; 56%)氨基酸的替代品是那些更笨重的氨基酸取代胶原蛋白三螺旋重复的Gly-X-Y序列的强制性甘氨酸。总共有26种不同的突变(9.4%)发生在超过1个无关的个人。26个突变特征的65名患者几乎占五分之一(20.5%)在被分析的317名患者中。这6种胶原蛋白的突变导致骨病的广谱, 软骨和血管,包括骨质疏松症,各种软骨增生,IV型(130050)和VII(130060)埃勒斯-丹洛斯综合征,很少,某些形式的骨质疏松症,骨关节炎和熟悉的动脉瘤。

达格利什(1997年)描述了COL1A1和COL1A2基因的突变数据库。

COL1A2基因的突变似乎是I型骨质疏松症不完美的非常罕见的原因。Korkko等人(1998年)开发了一种分析15名I型OI型患者的COL1A1和COL1A2基因的方法,结果只发现了COL1A1突变。他们描述了他们的PCR协议,以扩大COL1A1和COL1A2基因中所有103个外位和exon边界的exon和exon边界。如前所述,在OI型I型患者中发现的大多数突变都引入过早终止结核或异常RNA拼接,从而减少COL1A1基因的表达。突变往往发生在共同的序列上下文中。Korkko等人(1998年)发现的所有9个突变都发生在COL1A1基因G/CCC CGA GG/T的序列环境中,这些突变将精氨酸CGA转化为过早终止的科顿TGA。在COL1A1基因的其他序列环境中,在7个CGA精氨酸中均未发现。COL1A1基因有6个这样的序列,而COL1A2基因没有。

三重螺旋形成是I型前列腺从内质性视网膜和细胞分泌物的通过,形成细胞外纤维的先决条件,将支持骨骼中的矿物沉积。Pace等人(2001年)对11个骨质疏松不全的不相关个体的cDNA进行分析后发现,在COL1A1或COL1A2胶原基因的血清编码区域,有11个小说、短帧内删除或复制3、9或18个核苷酸。三重螺旋形成受损,I型胶原蛋白α链在翻译后过度调整,细胞外分泌明显减少。除一个例外,在螺旋域中强制性的 Gly-Xaa-Yaa 重复氨基酸模式没有改变,但相对于三螺旋中相邻链条的氨基酸序列而言,Xaa 和 Yaa 位置残留物已不在登记册中。因此,这些氨基酸的特性,除了第三位甘油,是重要的正常螺旋形成。这些发现扩展了OI中罕见的帧内删除和重复的剧目,并提供了对正常胶原蛋白生物合成和胶原蛋白三重螺旋形成的见解。

Cabral等人(2001年)报告说,一名13岁女孩患有严重的III型OI型,她们在其中确认了COL1A1基因(120150.0065)中糖76到葡萄糖替代物的异质性。作者指出,这是α-1(I)链中谷氨酸替代导致非致命性骨质疏松症的首次划定。

张伯伦等人(2004年)使用腺相关病毒载体破坏来自严重OI的个体的间质干细胞(也称为骨髓频闪细胞)中的显性阴性突变COL1A1胶原蛋白基因,证明在成人人类干细胞中成功定位基因。

埃勒斯-丹洛斯综合症

在一个女孩与EDS VIIA(埃德萨特1:130060)由科尔等人(1986年)报告,威尔等人(1989年)在COL1A1基因中发现了一个异质突变,导致exon6(120150.0026)跳过。删除的肽包括编码 N 蛋白酶部位,这是正确胶原蛋白加工所必需的。达莱西奥等人(1991年)在另一个患有EDS VIIA的儿童中发现了相同的COL1A1突变。

在一个患有EDSARTH1的女孩中,拜尔斯等人(1997年)在COL1A1基因中发现了异质拼接位点突变,导致exon 6(120150.0057)的跳过。

在患有严重EDSARTH1的女孩中,Giunta等人(2008年)在COL1A1基因中发现了异质拼接位点突变,导致exon6(120150.0066)跳过。

在2个不相关的患者与经典EDS(EDSCL1:130000),Nuytinck等人(2000年)在COL1A1基因中发现了一个arg134-cys突变(120150.0059)。

合并骨质疏松症和埃勒斯-丹洛斯综合征 1

在7名患有骨质疏松症和埃勒斯-丹洛斯综合征-1(OIEDS1) 的儿童中:619115),卡布拉尔等人(2005年)确认了COL1A1基因的异质突变(见,例如,120150.0064)。所有突变都发生在α-1(I)胶原蛋白的六合位区域的前90个残留物中。这些突变通过纯化N蛋白酶(ADAMTS2) 阻止或延迟去除前列蛋白N-肽:604539) 体外和环细胞测定。由此产生的突变pN-胶原蛋白被培养成成纤维细胞和骨细胞有效地融入矩阵中,在新加入和不成熟的交叉连接胶原蛋白中占有显著地位。皮肤胶原蛋白纤维显著降低了横截面直径,证实了pN-胶原蛋白在体内结合到纤维中。突变打乱了 I 型胶原蛋白前 90 个残留物中具有高热稳定性的明显折叠区域,并改变了相邻 N 蛋白酶部位的次生结构。因此,这些突变直接负责OI的骨骼脆弱性,并通过干扰N-丙肽去除间接负责EDS症状。

Cabral 等人( 2005 年)假设, EDS 类症状的性质与第七类 EDS 相似,主要通过删除在 EDS VIIA ( EDSARTH1 )中的 N - propeptide 部位点和α - 2 ( I )( 120160 )链中得出的:130060)和维布(EDSARTH2;617821),分别或由EDS VIIC(EDSDRMS) 中的N蛋白酶缺乏:225410)仍然不清楚为什么α-1(I)-OI/EDS患者有一个有点不同的EDS表型(例如,明显的早期脊柱侧弯和没有双边臀部发育不良),以及为什么他们的胶原蛋白纤维在电子显微镜研究下有更圆的横截面。Makareeva等人(2006年)表明,alpha1(I)链的85种N-终端氨基酸参与高度稳定的折叠领域,充当I型胶原蛋白三螺旋氨基末端的稳定锚。这个锚区由微折叠区域接壤,每个链条中有 15 个氨基酸,其中没有丙氨酸或羟基丙氨酸残留物,并包含一个肌霉素部位。N锚域内的甘氨酸替代和氨基酸缺失导致其可逆性在34摄氏度以上展开。整体三螺旋变性温度降低5至6摄氏度,类似于完整的N锚去除。N - 丙肽部分恢复了突变前体的稳定性,但不足以防止 N - 锚展开和 N - 推进性部位的构象变化。随后,N蛋白酶未能在折叠不当的部位切开,导致将pN-胶原蛋白纳入纤维。与EDS VIIA/B一样,含有pN胶原蛋白的纤维更薄、更弱,导致大大小小的关节和副脊气韧带的EDS样松弛。Makareeva等人(2006年)得出结论认为,N锚不稳定的明显结构后果导致一种独特的α1(I)-OI/EDS表型。

在4名患有OIEDS的小血统的患者中, Cabral等人(2007年)在COL1A1基因(120150.0071)中识别出c.3196C-T过渡的异质性,导致组成胶原蛋白螺旋体的Gly-X-Y三胞胎之一的Y位置发生arg888-囊肿替代。Y 位置的替代显示,与二甘氨酸替代的预期相比,螺旋形成的延迟较小。阿尔法(I)链的脱硫粘结二毛钱在有2个突变链的海片中低效地形成:然而,细胞分泌是正常的。在888位置形成脱硫二分音器导致螺旋扭结,导致螺旋稳定性下降,并沿剩余螺旋改变的二级结构传播。

Malfait等人(2013年)对7名OIEDS1或OIEDS2患者的COOL1A1和COL1A2基因进行了测序(见619120),并在所有患者中识别了I型胶原蛋白螺旋最N端部分的异质突变(COL1A1中的2个,COL1A2中的5个)。COL1A1中的两个突变均为误会(G188D;120150.0072和G203C)和COL1A2中的突变是3个exon跳过和2个误会。突变影响 I 型胶原蛋白 N - 丙肽的速率,扰乱正常胶原蛋白纤维化。

通过对患有OIEDS的患者进行桑格测序,Symoens等人(2017年)在COL1A1基因(c.3150_3158del)的exon 44中识别出9-bp的帧内删除:120150.0073), 导致胶原蛋白三螺旋中3种氨基酸被删除。该突变被发现存在于马赛克状态,作者的结论是,这是导致患者的轻微症状。

咖啡病

在受影响的个人和义务携带者从3个无关的家庭与咖啡病(CAFYD:114000),根苏尔等人 (2005)识别出arg836到 cys突变(R836C) 的异质性:120150.0063) 在COL1A1基因。Kamoun-Goldrat等人(2008年)在妊娠30周时终止妊娠后,在胎儿肺组织中发现COL1A1基因R836C突变的异质性(见114000)。作者推测,另一个基因的突变也可能参与其中。

易感骨质疏松症

骨质疏松症(166710)是一种常见的疾病,具有很强的遗传成分。遗传成分表达的一种方法是通过COL1A1的多态性。格兰特等人(1996年)在COL1A1(1800012)的直肠1中描述了一个关于转录因子Sp1(189906)的结合点的第一个基座的新型G-T转换:他们发现多态性与299名英国女性骨密度低和骨质疏松性椎骨骨折增加有关。在一项对1 778名绝经后荷兰妇女的研究中,Uitterlinden等人(1998年)确认了Sp1结合部位多态性和骨矿物质密度的关联。

Lohmueller等人(2003年)对301项已发表的基因关联研究进行了荟分分析,涉及25种不同的报告关联。在25个协会中,有8个协会有确凿的证据可以证明初步报告的复制。其中8个是COL1A1和骨质疏松性骨折之间的关联,格兰特等人首次报告(1996年)。在直子 1 中的 G/T SNP 中,骨质疏松性骨折与 T 等位基因有关。

在来自405个核家族的1,873名白种人受试者中,Long等人(2004年)检查了COL1A1基因中的3个SNP与脊椎、臀部和手腕骨骼大小之间的关系。他们发现有暗示性的证据表明SNP2(p = 0.011)与手腕尺寸有关联:根据年龄、性别、身高和体重进行调整后,与SNP2的T等位基因的受试者手腕尺寸平均比非卡里尔人小3.05%。Long等人(2004年)得出结论,COL1A1基因可能对这些家族的手腕骨骼大小变化产生一定影响,但对脊椎或臀部没有影响。

Jin等人(2009年)显示,之前报告的COL1A1基因(-1997G-T)中的5个原始未翻译区域(UTR)SNP, rs1107946, 120150.0067; -1663indelT, rs2412298, 120150.0068; +1245G-T, rs1800012) 影响 COL1A1 转录。与常见的G-ins-G单体型相比,骨质疏松症相关G-del-T单体型的转录率高2倍。rs2412298周围区域识别出一种对骨细胞分化和功能至关重要的蛋白质复合物,包括NMP4(ZNF384;609951) 和奥斯特里克斯 (SP7;606633),和骨质疏松症相关的-1663delT等位基因增加了对这个复合体的结合亲和力。进一步研究表明,单体型G-del-T对RNA聚合酶II具有较高的结合亲和力,与G-del-T等位基因的转录量增加一致,在3 270名白种妇女中,G-del-T的运输与骨矿物质密度(BMD)之间存在显著的反向关联。Jin等人(2009年)得出结论,COL1A1 5-prime UTR中的常见多态变异通过影响DNA-蛋白质相互作用来调节转录,通过改变α-1(I)和α-2(I)链之间的正常2:1比率,增加转录水平与体内BMD值降低相关。

▼基因型/表型相关性
Di Lullo等人(2002年)指出,在已发现的近50个分子中,大约一半与I型胶原蛋白有结合作用。此外,还描述了与人类结缔组织紊乱有关的I型胶原蛋白的300多个突变。然而,尚未检查配体结合位点和突变位置之间的空间关系。因此,Di Lullo等人(2002年)绘制了一张I型胶原蛋白地图,其中包括其所有配体结合部位和突变。地图揭示了 I 型胶原蛋白上配体交互的几个热点,并显示大多数绑定站点位于其 C 端的一半。此外,在胶原纤维素上观察到结合部位之间的一些潜在相关关系,包括:纤维素和某些内蛋白结合区域是近邻,这可能在机械上与纤维素依赖细胞-胶原蛋白依附有关:蛋白糖结合可能影响胶原蛋白纤维化、细胞胶原蛋白依恋以及糖尿病和衰老中可见的胶原蛋白糖化:与骨质疏松和其他疾病相关的突变在单体和纤维内都显示出明显的非随机分布模式,这意味着突变位置与疾病表型相关。

导致胶原蛋白三螺旋重复中1个Gly的突变,可导致一系列遗传性结缔组织紊乱,这些疾病取决于突变发生的基因。Persikov等人(2004年)发现,取代Gly的氨基酸谱与COOL7A1(120120)编码胶原蛋白链的预期没有显著差异,这表明任何Gly替代都会导致肌萎缩性表皮溶解(604129)。另一方面,替换Gly的残留物的分布与所研究的所有其他胶原蛋白链的预期有显著不同,对COOL1A1和COLA1编码的胶原蛋白链(120180)存在特别强烈的偏差。这种偏差与糖和替代残留物之间的化学差异程度没有关联,但在某些情况下,观察到与三重螺旋的不稳定程度的关系。在 COL1A1 编码的链中,最不稳定的残留物(瓦林、谷氨酸和阿斯巴酸)和最不不稳定的残留物(阿拉宁)代表性不足。这种偏见支持了三螺旋破坏水平决定临床结果的假设。

在广泛审查已发表和未发表的来源时,Marini等人(2007年)发现并组装了832个I型胶原蛋白基因的独立突变(COL1A1中的493个,COL1A2的339个)。蛋白质的三重血域内有682种甘氨酸残留物(COL1A1中有391种,COL1A2有291种)和150种拼接部位突变(COL1A1中有102种,COL1A2有48种)。导致COL1A1中甘氨酸替代的突变有三分之一是致命的,而前200个残留物的替代是非致命性的,其可变结果与折叠或螺旋稳定域无关。螺旋位置为 691-823 和 910-964,与主要配体结合区域对齐,是两个完全致命的区域。COL1A2中的突变主要是非致命性(80%),但致命区域与原生虫结合部位对齐。拼接部位突变占六角突变的20%,很少致命,并经常导致轻度表型。

劳奇等人 (2010)比较了161名被诊断为患有OI型I型、III型或IV型的患者的基因型分析和临床检查结果,根据Sillence分类(中位年龄:13岁),在α-1(I)(n = 67)或α-2(I)的三重血域中发生了甘氨酸突变。有111个不同的突变,其中38个影响α-1(I)链和73个阿尔法-2(I)链。血清替代是两个链中最常见的突变类型。总体而言,大多数患者有OI III型或IV型表型诊断,有牙龈形成不完美和蓝色硬膜,出生时有骨骼畸形或骨折。与α-2(I)(n = 40)中血清替代患者相比,以α-1(I)(n = 42)代替血清的患者平均较短(中位高度z-6.0对-3.4:P = 0.005),表示α-1(I) 突变会导致更严重的表型。高度与字母-2(I)链中突变的位置相关,但不与α-1(I)链中的位置相关。在胶原蛋白I型三螺旋的N端,有影响前120个氨基酸的突变患者有蓝色硬膜,但没有牙龈生成不完美。在不同家庭共享相同突变的患者中,约90%和75%的患者分别与牙龈成形不完美和蓝色硬盘相一致。

Takagi等人(2011年)报告了4名日本患者,包括2名与作者所谓的"经典OI IIC"无关的患者和2名具有"OI IIC"特征但管状骨骼扭曲较少(OI密集骨变异)的患者。他们的父母没有报告有结社。在sibs和1个零星患者中,他们分别在C1A1的C-propeptide区域(120150.0069和120150.0070)中发现了异质突变,而另一个零星患者则没有发现此区域的突变。家族基因分析显示,在临床上不受影响的父亲的硅体突变的体细胞马赛克,而他们的母亲和健康的姐姐没有突变。在2个零星病例的组织学检查中,显示了一个广泛、相互关联的软骨质疏松网,其骨接缝在元生理海绵状体中。厚,软骨质的特拉贝库拉(卡地拉金核心)也被发现在硅藻海绵。琼德罗细胞列化显得有些不规则。这些变化不同于在其他致命或严重 OI 病例中发现的狭窄和短的元生理性轨迹。Takagi等人(2011年)得出结论,COL1A1基因中的异质C-肽突变可能导致OI IIC有或没有扭曲长骨,OI IIC似乎是作为自体主导特征遗传的。

▼细胞遗传学
科尔1A1/PDGFB融合基因

德马托菲布罗萨科马普罗图布兰斯 (Dfsp;607907,中间恶性的渗透性皮肤肿瘤,具有特定的细胞遗传特征,如对等转移 t (17:22)(q22:q13) 和超数环染色体从 t (17:22) 衍生而来。Simon等人(1997年)在基因组和RNA水平上描述了皮肤纤维瘤突起体及其幼年形态、巨型细胞成纤维细胞瘤中转位和环的断点。他们发现,这些重新排列融合了PDGFB基因(190040)和COL1A1基因。Simon等人(1997年)评论说,PDGFB具有转化活性,是许多细胞类型的强效线粒体,但它在致癌过程中的作用尚未完全理解。他们指出,COL1A1和PDGFB迄今都没有与肿瘤转移有牵连。基因融合删除了PDGFB的exon 1,并释放了这种生长因子从其正常调节:见190040.0002。

Nakanishi等人(2007年)使用RT-PCR使用DFSP3个不相关的患者的冷冻活检样本检查COL1A1/PDGFB成绩单,并分别识别出COL1A1 exon 25、exon 31和exon46的融合,以排出PDGFB基因的2。临床特征和组织病理学没有表现出与不同成绩单相关的任何特定特征。

▼生化特征
高巴和哈特格林克(2008年)报告了基于胶原蛋白样异质体的新型模型系统的设计,该系统可以模仿I型胶原蛋白的α-1或α-2链中存在的甘氨酸突变。该设计在 3 个链中采用静电识别主题,可强制任何 3 肽的相互作用,包括 AAA(全部相同)、AAB(2 相同和 1 不同)或 ABC(所有不同)三重肝素的相互作用。因此,组分肽的设计方式可以使甘氨酸突变存在于三螺旋的零、1、2或所有3个链中。他们报告说,胶原蛋白突变体含有1或2种甘氨酸替代品,其结构与原生形式的OI有关。高巴和哈特格林克(2008年)证明了热稳定性和三重血糖之间重折叠半寿命的差异,三重切片只因特定位置的甘氨酸突变频率而异。

通过微分扫描热量测量和圆形二分法,Makareeva等人(2008年)测量并绘制了47名OI患者41种不同甘氨酸替代品的胶原蛋白熔化温度(delta-T(m)的变化。与肽相比,他们发现三角洲-T(m)与替代残留物的身份没有相关性,而是观察到三角洲-T(m)与不同三重螺旋区域的替代位置的规律变化。为了将增量-T(m)地图与基于肽的稳定性预测联系起来,作者从报告的肽数据中提取了局部螺旋的激活能量,并构建了局部螺旋展开图,并通过测量链间氢键中涉及的甘氨 NH 残留物的氢-铀交换汇率进行了测试。Makareeva等人(2008年)划定了胶原蛋白三螺旋稳定性的区域变化。从增量-T(m)地图中推断出两个大型灵活区域,与胶原纤维素组装和配体结合至关重要的区域对齐。其中一个区域还与阿尔法-1(I)链中Gly替代的致命区域对齐。

▼动物模型
佩雷拉等人(1993年)建立了一条转基因小鼠线,表达了内部删除的人类COL1A1基因的中等水平。该基因构造是仿照零星的帧内删除,产生了OI的致命变种。大约6%的转基因小鼠出生时有致命的表型,有大面积骨折,33%有骨折,但可行。其余61%的转基因小鼠在出生当天的X光检查中没有明显的骨折。兄妹交配产生8个垃圾,其中约40%的小鼠有致命的表型,这表明转基因的表达在同源小鼠中更具杀伤力。从人类转基因合成的胶原蛋白多肽链被认为与从正常小鼠等位基因合成的正常胶原蛋白基因结合并产生退化。基兰等人(1994年)使用抗感基因延长了这些研究。1984年(1984年,伊赞特和温特劳布)引入了专门抑制由倒置基因产生的抗感RNA基因表达的策略:美津浓等人,1984年:和佩斯卡等人,1984年)。Khillan等人(1994年)组装了一个反感基因,类似于Pereira等人(1993年)使用的内部删除的COL1A1小基因,但该基因的三分之一被倒置,以便编码为反感RNA。表达抗感基因的转基因小鼠具有正常的表型,这显然是因为反感基因包含人类序列而不是小鼠序列。两行表达抗感基因的小鼠被培育成两行表达这种微基因的转基因小鼠。在继承了这两种基因的小鼠中,致命易碎骨表型的发病率从92%降低到27%。抗感基因的作用直接表现在正常小鼠亲α-1(I)链与从继承了两个基因且具有正常表型的小鼠组织中的人类小链的比例增加。研究结果提出了一种可能性,即包含直流序列的奇美基因构造,并且只有基因的前半部分被倒置,这种结构可能与反感基因一样特别有效。

佩雷拉等人(1994年)使用一种近亲繁殖的转基因小鼠株来表达变异的COL1A1基因,以显示有关表型变异和不完全渗透的有趣特征。这些现象在骨质疏松症不完美家庭中非常明显,通常由遗传背景或环境因素的差异来解释。表达内部删除的COL1A1基因的转基因小鼠的近亲繁殖菌株被培育给同一菌株的野生型小鼠,以便在同质遗传背景下检查易骨折的遗传。为了尽量减少环境因素的影响,在产前一天从母亲身上取出的胚胎中对表型进行了评估。对来自11个单独垃圾的51个转基因胚胎的彩色骨骼的检查表明,大约22%的患者有严重的表型,长骨和肋骨都广泛骨折,约51%的表型轻微,只有肋骨骨折,约27%没有骨折。在所有转基因胚胎中,mRNA从转基因到mRNA水平的稳定状态水平与来自内源基因的mRNA水平的比例相同。结果表明,表型变异性和不完全渗透性不是由遗传背景变异或基因表达水平变化引起的。佩雷拉等人(1994年)从这些结果中得出结论,表型变异可能是变异胶原蛋白基因的内在特征。

佩雷拉等人(1998年)研究了小鼠骨质疏松症(OI)的转基因模型,小鼠表示了含有大量帧内删除的迷你COL1A1基因。野生型小鼠的骨髓质细胞被注入OI转基因小鼠体内。在具有潜在致命水平或亚致命水平的照射小鼠中,在输液后1个月或2.5个月内,在骨髓、骨骼、软骨和肺部中一致检测到供体骨髓质血细胞的DNA。在脾脏、大脑和皮肤中也检测到DNA,但频率较低。输液1个月后,骨骼的胶原蛋白含量和矿物质含量均有小幅但统计学上显著增加。在将雄性骨髓质细胞注入雌性OI转基因小鼠的实验中,Y染色体原位杂交测定中的荧光表明,2.5个月后,供体雄性细胞占从肺、钙化物、软骨、长骨、尾部和皮肤等原始培养物中获得的成纤维细胞或成纤维细胞样细胞的4%至19%。研究结果支持了先前的建议,即骨髓中的骨髓质细胞或骨髓中的相关细胞是一些非乳化组织细胞持续更新的来源。

Aihara等人(2003年)评估了在Col1a1基因有靶向突变的转基因小鼠的眼内压力(IOP),发现这些小鼠患有眼部高血压。作者建议IOP监管与纤维胶原蛋白周转率之间有关联。

小鼠突变"异常步态-2"(Aga2)在N-乙基-N-硝基素异位素筛选中被识别出来。Lisse等人(2008年)将Aga2突变确定为Col1a1基因的直流50内的T-A转换,该基因引入了一个新的3-prime拼接接收器位点,导致帧转换。突变蛋白被预测有一个新的C终点站,缺乏关键的半胱氨酸。阿加2的同源性是胚胎的致命。异质性Aga2(Aga2/+)动物表现出早期杀伤力,幸存的异质体具有广泛可变的表型,包括骨质损失、骨折、畸形、骨质疏松症以及血管和胶原蛋白结构的混乱。异常的亲 Col1a1 链在 Aga2/+ 皮肤成纤维细胞中细胞内积累,分泌不良。Col1a1 的细胞内积累与内质视膜应激反应和以 caspase-12 (CASP12) 为特征的凋亡的诱导有关:608633) 和卡斯帕塞-3 (CASP3;600636)在体外和体内激活。

Chen等人(2014年)报告说,在Col1a1基因的拼接供体部位,一个具有异质T-C过渡的小鼠模型,导致跳过exon 9,并预测在三重六角(Col1a1(Jrt)/+的N端区域内删除18氨基酸。异质小鼠比正常小,骨矿物质密度低,机械性弱,容易骨折,与骨质疏松不完美的表型一致。骨髓质疏松剂的数量是正常的,但与野生型小鼠相比,异质小鼠的培养物化程度有所下降。异质小鼠也有与埃勒斯-丹洛斯综合征相关的特征,包括皮肤拉伸特性降低,尾肌腱磨损,以及三分之一的小鼠脊柱明显曲率。作者指出,这是第一次报告的OI/EDS重叠综合征的动物模型。

▼阿莱利克变种(73 选定示例):

.0001 骨质疏松症,II 型
科尔1A1,格利97ASP
拜尔斯(1990年)提供了有关骨质疏松症II型(166210)突变的信息。

.0002 骨质疏松症,I型
科尔1A1,格利94CYS
Starman等人(1989年)描述了一名OI型(166200)患者,其中α-1(I)链的群体在94号位置用半胱氨酸代替甘氨酸。

.0003 骨质疏松症,第四类
科尔1A1,格利175CYS
在一名患有"中度重症"OI(166220)、德弗里斯和德湿(1986年、1987年)的患者身上,发现用半胱氨酸代替甘氨酸-175。三代人中有四人受到骨折、畸形和听力损失严重程度显著变化的影响,以及蓝骨和蠕虫骨的存在或缺失。

.0004 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
科尔1A1,格利391ARG
贝特曼等人(1987年)在患有致命围产期OI(166210)的婴儿中,描述了一种I型胶原蛋白α-1链的结构缺陷。位置391的甘氨酸残留物已被精氨酸所取代。替代与α-1链邻近区域的酶羟基化增加有关。这一发现表明,序列异常干扰了三螺旋在突变区域的传播。异常胶原蛋白没有被纳入骨胶原蛋白中较不溶的部分。婴儿似乎对序列异常有异质性,而且,由于父母没有表现出任何缺陷的证据,作者得出结论,婴儿有一个新的突变。氨基酸的替代可能是由于在科顿GGC(甘氨酸)中产生科顿CGC(精氨酸)的单一核苷酸变化。

.0005 骨质疏松症,III型
科尔1A1,格利526cys
在OI III型(259420)患者中,Starman等人(1989年)发现了α-1(I)链,其中526位的甘氨酸被半胱氨酸取代。

.0006 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
COL1A1, GLY559ASP
拜尔斯(1990年)在OI II型(166210)患者中描述了这种突变。

.0007 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
COL1A1, GLY673ASP
拜尔斯(1990年)描述了II型OI(166210)患者的这种突变。

.0008 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
科尔1A1,格利667ARG
根据拜尔斯(1990年)的说法,这种突变最初被认为是α-1(I)链中甘油664-arg的替代品,但实际上改变了甘氨酸到精氨酸的残留物667。贝特曼等人(1988年)最初描述了第二类骨质疏松症(166210年)的突变。

.0009 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
COL1A1, GLY691CYS
贝特曼等人(1988年)描述了II型OI(166210)患者的这种突变。

.0010 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
COL1A1, GLY718CYS
斯塔曼等人(1989年)在II型OI(166210)患者中描述了这种突变。

.0011 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
COL1A1, GLY748CYS
在患有严重OI先天性(166210)的胎儿中,Vogel等人(1987年)发现,单一核苷酸变化,将甘氨酸748转化为α-1(I)链中的半胱氨酸,是破坏三螺旋稳定并导致致命紊乱的原因。大约80%的由胎儿成纤维细胞合成的I型合成的热稳定性下降。父母双方的成纤维细胞是正常的,表明这是一个新的突变。Vogel 等人( 1988 年)表明,由亲带细胞合成的前列同质素对亲串 N 蛋白酶(一种对确认敏感的酶)的具有抗药性。Vogel 等人( 1988 年)提出了几个空间填充模型,可以解释 N 蛋白酶部位的结构如何受到 700 多个氨基酸残留物氨基酸替代的影响。

.0012 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE IV
科尔1A1,格利832SER
马里尼等人(1989年)在OI型IV(166220)患者中描述了这种突变。另见马里尼等人(1993年)。

.0013 骨质疏松症,III型
COL1A1, GLY844SER
Pack等人(1989年)描述了OI III型患者的这种突变(259420)。这种突变的一个不寻常的生化特征是完好无损的I型胶原蛋白的正常热稳定性:更换甘油的许多其他突变导致 I 型胶原蛋白分子的热稳定性显著降低。

.0014 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
COL1A1, GLY847ARG
瓦利斯等人(1990年)描述了OI II型(166210)中的这种突变。

.0015 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
COL1A1, GLY883ASP
科恩等人(1990年)报告了OI II型(166210)患者的这种突变。这个家族中OI II型表型的复发是由在亲带之父的这种突变中发现体细胞和细菌线马赛克引起的。

.0016 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
COL1A1, GLY904CYS
康斯坦丁努等人(1989年)在患有围产期致命形式的OI(166210)的患者中描述了这种突变。突变导致I型拼贴画的合成,该型合成在翻译后被过度修改,以降低的速度分泌,并且热稳定性降低。康斯坦丁努等人(1990年)证明,该乐队的母亲与亲乐队有相同的单一基数突变。然而,她没有骨折,也没有OI的迹象,除了身材矮小,略带蓝色,和温和的正面老板:作为一个孩子,她有三角形的表面经常看到在OI患者。在反复的亚文化中,亲带的成纤维细胞生长速度比母亲的慢,但他们继续合成7-14段中大量变异的合成。相比之下,母亲的成纤维细胞合成了11号通道后变异的合成量减少。此外,母亲成纤维细胞中变异等位基因的相对量随着通过数的减少而减少。此外,母亲白细胞DNA中变异等位基因与正常等位基因的比例是亲带成纤维细胞DNA值的一半。康斯坦丁努等人(1990年)的结论是,对研究结果最简单的解释是,母亲受到轻度影响,因为她是马赛克的突变,产生致命的表型在她的3个孩子中的1个。另见科恩等人(1990年)和瓦利斯等人(1990年)。

.0017 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
COL1A1, GLY913SER
拜尔斯(1990年)描述了OI II型(166210)的这种突变。

.0018 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
COL1A1, GLY988CYS
斯坦曼等人(1984年)报告了OI II型患者(166210年)建立的细胞系中的蛋白质异常。科恩等人(1986年)是这种突变的特征。

.0019 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
COL1A1, GLY1009SER
拜尔斯(1990年)将这种突变定性为OI II型(166210年)。

.0020 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE III
科尔1A1,前22DEL
Wallis等人(1989年)描述了COL1A1的突变,导致在RNA处理过程中删除exon 22。表型是渐进变形OI(OI III型:259420).

.0021移动到120150.0022

.0022 骨质疏松症
COL1A1, GLY1017CYS
科恩等人(1988年)描述了在轻度OI患者的α-1(I)链的卡盒式终端区域用半胱氨酸代替甘氨酸。Labhard等人(1988年)研究了同一个患者,确定该突变为COL1A1基因中的异质G-T转位,导致甘油1017-cys(G1017C)替代。

在一名患有"中度严重"OI的患者中,Steinmann等人(1986年)描述了α-1(I)链中氰化溴肽6中的异常半胱氨酸残留物。根据拜尔斯(1990年),突变导致用半胱氨酸代替甘油1017。

.0023 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
科尔1A1,9-BP德尔
在一名患有围产期致命形式的OI(166210)的患者中,Wallis等人(1989年)描述了对874-876号圆石的异质删除。

.0024 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE I
科尔 1a1, Fs
Willing等人(1990年)报告了COL1A1 3质端附近的帧移位突变,导致OI型(166200)的表型。

.0025 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
科尔1A1, 1-BP INS, 4088T
贝特曼等人(1989年)在患有OI(166210)围产期致命形式的婴儿中,在I型胶原蛋白前α-1(I)mRNA的基底4088后,确定了插入单一尿素核苷酸的异质性。

Cole等人(1990年)进一步报告了这位患者的X射线变化与OI IIB最一致(根据西伦斯等人1984年的旧分类;见166210年的历史)。

.0026 埃勒斯-丹洛斯综合征,关节炎类型, 1
科尔 1a1, IVS6DS, G - a, - 1
在一个患有埃勒斯-丹洛斯综合征VIIA型(EDSARTH1;130060)由科尔等人(1986年)报告,Weil等人(1989年)在COL1A1基因exon 6的最后核苷酸中发现了G-A最后一个核苷酸的过渡,导致mRNA成绩单中跳过了exon 6。删除的肽包括编码 N 蛋白酶部位,这是正确胶原蛋白加工所必需的。病人未受影响的父母没有携带突变。通过瞬时表达进一步确认了拼错。孩子出生时臀部和膝盖的双部脱位,皮肤有轻微的弹性。4岁7个月时,由于面部组织松弛,她的脸色胖胖。高度在第三百分位,这被认为是部分由于渐进的右胸腰脊柱侧弯。她也有一个大的静脉气喘。皮肤中的胶原蛋白纤维轮廓不规则,直径变化很大。Cole等人(1986年)已确定从亲α-1(I)蛋白(Chu等人,1984年)中删除24种氨基酸(位置136-159),相当于exon 6。

D'Alessio等人(1991年)在另一个患有七型EDS的儿童中发现了相同的异质G-A突变。突变导致亲α-1(I)胶原蛋白的N终点站出现结构缺陷。G-A过渡是在COL1A1基因exon 6的最后核苷酸(作者说,该基因对应于直肠6、IVS6DS、G-A、-1的拼接供体位点-1的位置)。受影响的等位基因产生的成绩单缺乏exon 6序列,而且,在较小的数量,通常拼接的成绩单。exon 6 跳过率取决于温度,当患者的成纤维细胞在 31 摄氏度孵育时,速度似乎会大幅下降。突变与威尔等人描述的相同(1989年)。此突变与 COL1A2(120160.0003)中的突变相同。

.0027 MOVED TO 120150.0025

.0028 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE I
COL1A1, GLY178CYS
通过DNA-DNA异质性粒体的化学裂解,Valli等人(1991年)在中度严重骨质疏松症(166200)患者的COL1A1基因中发现了单个基板不匹配。在患者的 mRNA 和正常 cDNA 探头之间形成的约一半的异核分子中发现了这种不匹配。测序表明,单个G-T替代作为三重编码的第一个基础,用于蛋白质的三重血域残留物178,导致甘氨酸到半胱氨酸的替代。等位基因特异性寡核苷酸(ASO)杂交到放大的DNA证实了蛋白带基因组中的一个无点突变。

.0029 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
COL1A1, GLY541ASP
见庄等人(1991年)。

.0030 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE III
COL1A1, GLY154ARG
在2个不相关的个体与渐进变形品种的OI,普鲁赫诺等人(1991年)发现了相同的新的主导突变,替代精氨酸甘氨酸-154。突变发生在CpG二氯化物中,其方式与甲基化细胞残留物的去污方式一致。研究结果表明,III型OI表型,以前被认为是以自体隐性方式(259420)遗传的,可能是由COL1A1基因中新的显性突变产生的。庄等人(1996年)在父亲和他的3个孩子中发现了这种突变。

.0031 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
COL1A1, GLY1003SER
在2个与围产期致命OI(166210)无关的婴儿中,普鲁赫诺等人(1991年)观察到一种新发性突变,导致血清代替甘氨酸-1003。这种突变发生在CpG二氯化物上,其方式与甲基化细胞残留物的去污方式一致。庄等人(1996年)在父亲和他的3个孩子中发现了同样的突变。患者的表型包括I型和III/IV型骨质疏松症不完美的表现,但似乎比先前描述的2名与G415C突变无关的患者的表型温和。庄等人(1996年)推测,I型胶原蛋白基因的其他突变、环境因素、父亲的马赛克状态或不同部位的基因可能是导致表型变异的原因。他们引用了艾奇森等人(1988年)和瓦利斯等人(1993年)从联系研究中提供的证据,表明1型胶原蛋白基因以外的基因可能与导致或修改OI有关。维生素D受体基因的同位素变异(277440)可能与低骨密度相关,这为一些OI患者由于I型胶原蛋白基因的相同突变而出现更严重的表型提供了另一个合理的解释。

.0032 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
科尔1A1,格利637瓦尔
在致命的骨质疏松症(166210年)中,筑波等人(1991年)证明用血管代替甘氨酸-637。

.0033 骨质疏松症,III/IV型
COL1A1, GLY415CYS
在一名50多岁的男性中,骨质疏松症被认为是III型(259420)或IV型(166220),尼科尔斯等人(1991年)描述了在残留物415中用西塞汀代替甘氨酸的异质性。科顿 415 从 Ggc 更改为 Tgc 。病人第一次有记录的骨折发生在6周大的时候。在接下来的16年里,他遭受了270多处骨折,导致骨骼逐渐畸形。据报道,他的鳞片出生时是蓝色的,但随着年龄的增长而变得苍白——这是III型OI的一个特征。他在二十多岁时就患上了导管听力损失,这一特征以前在III型或IV型中都没有描述过。据说他的牙齿是黄褐色的。临床表型和突变的位置符合Starman等人(1989年)的预测,即α-1(I)链中的甘油到囊变表明严重程度从C-终点站到N终点站的渐变。

.0034 OSTEOGENESIS IMPERFECTA
COL1A1, GLY85ARG
Deak等人(1991年)报告说,一名56岁的男性患有轻度骨质疏松症,他因严重主动脉瓣回流而接受了手术。他身材正常,胸膛很苍白,很淡蓝色。放射检查显示,整个后脊椎有结肠镜病和多处压缩性骨折,尽管没有自发性骨折的历史。主动脉回流被认为是结缔组织异常的一部分。Weisinger等人观察到主动脉根部的扩大和主动脉瓣的粘膜变性,如在这个病人身上发现的。Deak等人(1991年)在2个α-1(I)亲拼贴链中证明精氨酸代替了甘氨酸-85。

.0035 骨质疏松症,IIC型
COL1A1, GLY1006VAL
在患有最严重临床形式的围产期致命骨质疏松症的婴儿中,OI IIC(166210),膜过早破裂, 严重的产前出血、死产、严重的短肢侏儒症和极端骨质疏松症,Cole等人(1992年)在一级胶原蛋白的α-1链的三螺旋体领域发现了一种血清到valine替代物1006。

.0036 骨质疏松症,IIA型
COL1A1, GLY973VAL
Cole等人(1992年)在因膜过早破裂和严重产前出血而早产的婴儿的α-1型I型胶原蛋白链的三肝域中,发现在残留物973中用甘氨酸代替了甘氨酸。婴儿具有OIIIA(166210)的放射特征。

.0037 骨质疏松症,IIA型
COL1A1, GLY256VAL
在一个患有OIIIA(166210)的婴儿中,Cole等人(1992年)在I型胶原蛋白的α-1链的三重血域中发现了256个残留物的甘氨酸替代。严重的骨质疏松不完美可能是由血糖的替代导致的,远至256位置的氨基末端。科尔等人 (1992)建议,除静脉、半胱氨酸、精氨酸、阿斯巴酸、血清素、丙氨酸、色氨酸和谷氨酸外,以及部位和周围序列的甘氨酸替代类型可能是决定表型严重程度的重要因素,即是OI I/IV、OI II还是OI III。

.0038 骨质疏松症,I型,轻度
COL1A1, GLY43CYS
夏皮罗等人(1992年)描述了一名38岁女性的研究,虽然她仍绝经前,但被发现患有骨质疏松症、身材矮小、超运动关节、轻度高弹性皮肤、轻度脊柱侧弯和蓝色硬化症(见骨质疏松症I型,166200)。没有椎骨或眼椎骨折的历史。臀部和椎骨矿物质密度测量与明显的骨折风险一致。通过化学与羟基胺:管道素检测到亲带与控制 COL1A1 cDNA 之间的基底对接。核苷酸序列分析表明,在科顿43中,G-T替代物,用半胱氨酸(TGT)取代预期的甘氨酸(GGT)残留物。该妇女的4个孩子中有2个也受到了类似的影响。

.0039 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
科尔1A1, IVS14DS, G-A, +5
在具有II型OI(166210)的胎儿中,Bonadio等人(1990年)在COL1A1基因的拼接供体位置中表现出G-A过渡的同质性。突变降低了正常拼接选址的效率,因为突变上游的exon被另一种拼接。替代拼接的程度对突变细胞生长的温度很敏感,这表明突变直接影响到拼接体的组装。G-A的过渡在mRNA和蛋白质水平上似乎是异质的,因为它不能完全破坏正常的exon 14拼接。Bonadio等人(1990年)认为,替代拼接的低水平表达(可能与异质突变一样)可能与结缔组织的轻度功能障碍有关,因此,可能与骨质疏松症不完美不同。父母是无关的,在三十多岁时,后代的受孕:父母都没有OI的临床症状或症状。短肢侏儒症的诊断是在妊娠5个月时对胎儿作出的,并选择终止妊娠。在验尸时,胎儿具有骨质疏松症的所有特征。父母双方的DNA研究表明,所有研究的细胞都没有突变(博纳迪奥,1990年)。博纳迪奥(1990年)发现证据表明17号染色体的单父失密。一个父母的新突变加上单亲畸形可以解释胎儿突变的功能同化。博纳迪奥(1992年)没有机会进一步研究这种可能性。

.0040 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE I
COL1A1, GLY901SER
Mottes等人(1992年)在一名8岁男孩的CODON 901中,在一名8岁男孩中发现了一个GGC(格利)向AGC(ser)过渡,该基因的两个股骨反复断裂。内耳杆在3岁时就进行了。他的母亲,44岁,在他出生时,是短(140厘米),从40岁起有轻度低氧和中度骨质疏松症,但从来没有骨折。母亲同样对胶质901到ser突变异质。轻度表型是令人惊讶的,因为通常的经验,甘氨酸替代在C端区域胶原蛋白三螺旋导致致命的OI。患者被归类为OI型IB基于没有牙龈形成不完美(见166200)。

.0041 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
COL1A1, GLY802VAL
在一个家庭中幸存的儿童中, 2 个 sibs 具有典型的致命 OI( 166210 )(科恩 - 索拉尔等人, 1991 ),博纳文特等人( 1992 )使用 cDNA - RNA 异体的化学来识别 COL1A1 cDNA 中的不匹配。随后,通过对PCR放大的片段进行测序来确认不匹配,并证明是由于在exon 41第一个鳕鱼的第二个基座中G-T过渡,导致甘氨酸-802被valine取代。突变因皮肤成纤维细胞而损害胶原蛋白分泌。过度修改的链条被保留在细胞内。突变等位基因在母亲的白细胞中表现出来,但在她的成纤维细胞中没有表现出来,由父母双方的成纤维细胞合成的胶原蛋白是正常的。研究结果表明,表型正常母亲存在体质和细菌线马赛克,解释了OI的复发。

.0042 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE III
COL1A1, GLY352SER
在一个6.5岁的女孩与"中度严重OI"(259420),马里尼等人(1993年)观察到血清替代甘氨酸-352在阿尔法-1链的I型胶原蛋白。这种替代是由1个等位基因中的G-A过渡产生的。

.0043 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
科尔 1a1, 前 15 - 16 杜普
科恩等人(1993年)在患有致命形式的骨质疏松症(166210年)的婴儿中,在COL1A1基因内特征是串联复制突变。突变的结构与14和17号外行之间15bb序列标识区域内的不平等交叉是一致的。重组产生了一个新的81-bp 17/14混合exon和完全复制的exon 15和16。该序列暗示在三螺旋域内重复60个氨基酸残留物,并保存Gly-X-Y重复。这个过程被认为模仿了由祖传单位外源的反复串联复制在进化过程中产生的纤维胶原蛋白基因的三重赫域。

.0044 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
COL1A1, GLY415SER
在一名女婴因呼吸衰竭而死亡的第一个小时,并显示出严重的骨质疏松症特征,被认为介于西伦斯的II型(166210)和III型(259420)之间, Mottes等人(1993年)表现在不匹配碱基的化学裂解以及随后对G-A过渡进行排序,导致用血清取代甘油415。同样的突变也存在于临床正常父亲的精子和淋巴细胞中。父亲生殖系中的马赛克主义解释了在2次晚孕中发生的,其中OI被放射图和超声波调查记录下来。

.0045 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
COL1A1, GLY565VAL
在一个患有骨质疏松症的婴儿中,IIA型(166210年)由37岁的母亲和39岁的父亲出生,麦凯等人(1993年)将I型胶原蛋白的缺陷映射为α-1氰化溴肽7,该区域对应于α-1或I型胶原蛋白的α-2链的271个氨基酸残留。聚合酶链反应放大了α-1(I)mRNA的相应区域,随后SSCP对PCR产品的限制性酶消化进行了分析,从而进一步映射了COL1A1基因小区域的突变。DNA序列分析确定了exon 32最后拼接的胶子内的异质G-T转换。这种突变导致甘氨酸-565被血管残留物取代。突变被证明已经发生。

.0046 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE I
COL1A1, IVS26DS, G-A, +1
Stover等人(1993年)在轻度I OI型(166200)患者中展示了来自一个COL1A1等位基因的mRNA有缺陷的拼接。Genovese等人(1989年)证明,这位患者的皮肤成纤维细胞在细胞核舱中显示出一种新型的COL1A1 mRNA:它不是与cDNA探头的线性,因此,与完全拼接的COL1A1 mRNA,由间接RNase保护检测指示。Stover等人(1993年)表明,在直流26号捐助者地点的第一位置的G-A过渡导致将整个序列纳入核舱中积累的成熟mRNA中。保留的 intron 包含帧内停止 codon,并在插入的下游产生停止的胶原蛋白 mRNA 中引入了帧外插入。这些变化可能是突变RNA未能出现在细胞质中的原因。与胶原蛋白 mRNA 内导致外跳和截断但帧内 RNA 成绩单的其他拼接位点突变不同,此突变不会导致产生有缺陷的 COL1A1 链。相反,该患者病情的轻度性质反映了未能处理有缺陷的 mRNA,因此,突变等位基因中缺乏蛋白质产品。

.0047 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
COL1A1, GLY355ASP
Raghunath等人(1994年)开发了一种早期产前诊断分子疾病的方法,涉及I型和III型胶原蛋白。该方法利用了一个事实,即分离的胆碱在其细胞外基质中含有大量胶原蛋白,并在体外合成胶原蛋白。他们正确地预测了一对无症状的母亲是COL1A1 G-A过渡的体细胞马赛克,导致甘氨酸-355被阿斯帕蒂酸取代的夫妇连续怀孕时,健康胎儿和受致命骨质形成不完美影响的胚胎(166210)。施泰因曼(1994年)指出,这是α-1(I)链中的第六次胶合板替代,无论突变的位置如何,所有这些都与致命的OI有关。此外,这是分子证明马赛克主义的第九个例子。这位无症状的母亲身高153厘米,比女性一级亲属矮12至22厘米。

.0048 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE III
COL1A1, GLY862SER
Namikawa等人(1995年)在2个具有III型骨质疏松症(259420)的硅中鉴定出异质胶质862到ser的替代物。在各种父系组织中也发现了这种突变:突变等位基因约占血液中COL1A1等位基因的11%,成纤维细胞等位基因的24%,精子中43%父亲表型正常。父母是非同性。第一胎因反复骨折和呼吸衰竭多次入院3年后死于呼吸衰竭。第二胎在怀孕32周时通过超声波检查被确认患有OI,其依据是胎儿骨质焦虑。父亲没有骨折或其他结缔组织疾病的迹象。他的身高是173厘米(30至39岁的日本男性为73个百分点),他比他的父亲高。他的体重是第62个百分点。皮肤、关节、硬皮和牙齿是正常的。格姆林马赛克主义显然是造成这种反复发生的原因。Namikawa等人(1995年)指出,有一组与非致命表型(gly832-ser, gly844-ser 和 gly901 到 ser(120150.0040),中间为 gly862 到 ser), 这个非致命集群位于 2 个致命星团之间。

.0049 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE III
COL1A1, GLY661SER
Nuytinck等人(1996年)观察到这种突变在一个严重影响的婴儿与III型OI(259420)。COL1A2基因(120160.0030)的相同突变导致表型温和得多,即更年期后骨质疏松症。

.0050 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE III
科尔 1a1, 卢普罗, C - ter 道具
Oliver等人(1996年)描述了一个患有严重III型OI(259420)的年轻女孩的异常分子发现。她原本健康的母亲从8岁起就患有浅蓝色的肩部和脚踝、肩膀、膝盖、肘部、手腕和颈部的关节脱位。她在怀孕期间左臀部脱位。外祖父身高177厘米,从10岁起就经常出现右肘和右膝脱位。他从小就有淡蓝色的斯凯雷。他患上了左耳渐进性耳聋,后来又患上了梅尼埃病。求婚者出生时有深蓝色的斯凯雷和多个新旧骨折。随后,她遭受了至少200次骨折,大部分是股骨。3岁时,斯凯雷是淡蓝色的。有一个严重的果胶卡里纳图。皮肤异常柔软,有明显的泛化关节松弛。宽阔的额头和三角形的脸是典型的OI。牙齿和听力正常,她不容易擦伤。儿童的皮肤成纤维细胞培养产生正常和后转化过度的I型胶原蛋白。异常蛋白质的氰化溴肽图表明C-终端突变。对C-丙肽序列的检查表明,儿童有2个异质单基变化。其中一种是A-C转换,在COL1A2 C-propeptide的残留物29上将三叶虫变为丙酮,它也出现在母亲和外祖父的遗物中,但不是在50个不相关的控制装置中。第二个突变,即T-C过渡,将COL1A1 C-丙肽的最后氨基酸残留物从白氨酸改为丙氨酸,并在受影响的儿童中发生脱氧核糖核酸。后一种突变被认为是导致OI的原因。Oliver等人(1996年)指出,胶原蛋白过度转化后最常见原因是三螺旋体的1个Gly-X-Y重复单位中乙二氨酸的替代。在条带中未检测到此类突变。他们评论说,COL1A2基因的变化可能与母亲和外祖父的结缔组织表现有关。

.0051 骨矿物密度变化定量特性轨迹
COL1A1, IVS1, 2046G-T(rs1800012)
Grant等人(1996年)在对50个受试者的样本中,对PCR-SSCP的COL1A1转录控制区域进行了筛选,发现第一个直肠中有3个多态性,其中2个是罕见的(等位率约为4%和3%)和1个常见(等位基因频率约22%)。在COL1A1(核苷酸2046)第一个直子中,在转录因子Sp1(189906)的共识站点的第一个基座上,常见的多态性被描述为G-T替代。Grant等人(1996年)设计了一个基于PCR的屏幕,并研究了2个英国女性群体的等位基因分布,其中1个在阿伯丁,1个在伦敦。他们发现,G/T多态性与骨质和骨质疏松性骨折(166710)有显著关系。在这两种人群中,G/T异质体的骨矿物质密度(BMD)明显低于G/G同源类(SS),而BMD在G/T同源物(ss)中仍然较低。与对照组(27%) 相比,严重骨质疏松症和椎骨骨折患者的不良S和s基因型比例过高(54%)相当于携带"s"等位基因的个人脊椎骨折的相对风险为2.97。这些结果得到了乌特林登等人的确认和推广(1998年)。

Uitterlinden等人(1998年)研究了荷兰1 778名绝经后妇女的Sp1结合部位多态性,发现与1 194名具有党后基因型的妇女相比, 526名患有Ss基因型的女性在股骨颈部(p=0.003)和腰椎(p=0.02)的骨矿物质密度降低了2%:58名患有ss基因型的女性颈部(p =0.05)和腰椎减少6%(p=0.005)。这些差异随着年龄的增长而增加。在111名非脊椎骨折的妇女中,患有S和s基因型的妇女比例过高。

乌特林登等人(2001年)研究了维生素D受体基因多态性之间的相互作用( VDR):601769)和COL1A1的Sp1结合位点多态性,并得出结论,间蛋白相互作用可能是骨质疏松性骨折风险的重要组成部分。

Sainz等人(1999年)研究了Sp1结合部位多态性,并测量了109名健康的前腹产女孩的椎骨大小和密度。平均而言,22名患有Ss基因型的女孩和1名患有Ss基因型的女孩的椎骨密度分别比具有SS基因型的女孩低6.7%和33.2%。相比之下,椎骨大小与COL1A1基因型之间没有关联。(其中一位作者(Gilsanz,2008年)指出,正确的ss基因型数字是33.2%,而不是1999年文章中引用的49.4%。

在一项涉及3,270名参加骨质疏松症筛查计划的妇女的协会研究中,Stewart等人(2006年)分析了COL1A1基因(Sp1结合位点多态性1800012)的发起人和直肠1中的3个SNP,他们指定了+1245G/T:rs1107946和rs2412298)和他们的单体型。多态性处于紧密的联动不平衡状态,3个单体型占COL1A1位点等位基因的95%以上。"单型2"的同源体携带者减少了BMD,而"单型3"的同源基因携带者增加了BMD。Stewart等人(2006年)得出结论,在COL1A1的5个主要侧翼,2个单体型对BMD有双向调节。

在一项对206名患有骨硬化症的白种人(见166800年)和282名白种人对照组的病例对照研究中,陈等人(2007年)在COL1A1基因(rs1800012,rs9898186,rs2269336,rs11327935和rs1107946)中发现了2个单体型,这些单体型与组织硬化有显著关系。 在骨细胞系中,保护性H2单体型降低了促进剂活性,而易感性H3单体型通过影响转录因子与顺位素结合而增加了促进剂活性,这表明胶原蛋白α-1同质体的增加与组织硬化的发展有因果关系。与这一假设一致,Chen等人(2007年)证明,由于一种自然产生的突变菌株只沉积同质I型胶原蛋白,小鼠的听力损失。作者指定Sp1结合站点多态性,rs1800012,为+1126G/T。

Jin等人(2009年)显示,之前报告的COL1A1基因(-1997G-T)中的5个原始未翻译区域(UTR)SNP, rs1107946, 120150.0067; -1663indelT, rs2412298, 120150.0068; +1245G-T, rs1800012) 影响 COL1A1 转录。与常见的G-ins-G单体型相比,骨质疏松症相关G-del-T单体型的转录率高2倍。rs2412298周围区域识别出一种对骨细胞分化和功能至关重要的蛋白质复合物,包括NMP4(ZNF384;609951) 和奥斯特里克斯 (SP7;606633),和骨质疏松症相关的-1663delT等位基因增加了对这个复合体的结合亲和力。进一步研究表明,单体型G-del-T对RNA聚合酶II具有较高的结合亲和力,与G-del-T等位基因的转录量增加一致,在3 270名白种妇女中,G-del-T的运输与骨矿物质密度(BMD)之间存在显著的反向关联。Jin等人(2009年)得出结论,COL1A1 5-prime UTR中的常见多态变异通过影响DNA-蛋白质相互作用来调节转录,通过改变α-1(I)和α-2(I)链之间的正常2:1比率,增加转录水平与体内BMD值降低相关。

.0052 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE I, MILD
科尔1A1,格利13ALA
迈尔等人(1996年)描述了1 COL1A1等位基因中的G-C转换,导致在亲α-1(I)胶原蛋白链的三重赫利基领域发生甘油13-ala替代。该突变是在一名35岁女性中发现的,她患有轻微的骨质疏松症I型(166200),在潜水后,她自发解剖右内心肌动脉和右椎动脉,但没有明显的头部或颈部外伤。除了容易擦伤和淤青史外,她没有证据表明有结缔组织紊乱。没有骨折或牙齿问题,也没有血管病家族史。

.0053 骨质疏松症,II型,薄骨型
科尔 1a1, Trp94cys
Cole等人(1996年)描述了一个婴儿与致命的围产期骨质疏松症(166210年)造成的替代trp94由半胱氨酸(Y94C)在C-终端推进剂的亲阿尔法-1(I)链。婴儿在怀孕38周时出生,四肢、头骨和肋骨多次骨折,下丘脑和下丘脑出血。呼吸窘迫死亡发生在出生后几小时内。四肢和躯干的长度、形状和比例正常。所有骨骼的形状都相对正常,长骨呈正常元生理建模。这些临床和放射特征与另一个患有OI II的婴儿的特征相似,该特征由亲α-1链的C-终端丙肽突变(贝特曼等人,1989年)科尔等人,1990年),但不同于那些报告与OI II的婴儿由1型胶原蛋白的六位突变。Cole等人(1996年)指出,婴儿的Y94C突变干扰了前列同化折叠,并阻碍了脱硫相关修剪器的形成。内质视网膜常驻分子伴生生物,与受破坏的蛋白质结合,被诱导并结合到OI成纤维细胞产生的I型前列同化物。未组装的突变亲阿尔法-1链也保留在粗糙的内质视网膜中。

.0054 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE III
COL1A1, 562-BP DEL
王等人(1996年)在COL1A1等位基因中发现了一本小说多exon删除。他们检查了一名9岁女孩和她的37岁父亲,两人都患有严重的OI III型(259420)。SSCP 和 PCR 用于识别从第 36 次 36 分之一端的 exon 34 到 156 核苷酸的最后 3 个核苷酸的 562 bp 删除。这种删除也检测到临床正常的祖母,谁被证实是马赛克载体。此删除导致三种替代形式的突变 mRNA。一种形式具有与基因组删除相同的端点的删除,导致帧内突变 mRNA。第二个帧内形式使用正常的 exon 32 拼接捐赠者和 exon 37 接受者。框架外的第三种形式在 exon 34 和 exon 37 接受者站点中使用了一个神秘的捐赠站点。虽然mRNA的框架内形式占mRNA的60%,但在培养成纤维细胞或患者培养的骨细胞中未检测到突变蛋白。

卡布拉尔和马里尼(2004年)检查了王等人(1996年)之前报道的"父亲"母亲的马赛克载体。她67岁时死于肺炎,颅内出血。她的7个孩子中有两个患有严重的OI III型。一名受影响的儿子在孩提时代死于肺炎。在体格检查中,马赛克载体有正常的身高(161厘米;成年妇女的第50个百分位数)和比例良好的跨度。结缔组织紊乱的唯一表现是蓝色鳞片和三角形的表象。她从未骨折过。骨病理学是正常的。因此,在OI中,COL1A1突变的骨骼生长、密度和组织学基本正常,与40%至75%的骨质异质负担相容。这些数据被认为对间质干细胞移植是令人鼓舞的,因为马赛克携带者是细胞治疗的自然模式。

.0055 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE I
科尔1A1, 阿格963TER
Korkko等人(1997年)发现,2名与I型骨质疏松症(166200)无关的患者有相同的突变,将精氨酸-963的胶子从CGA转换为TGA(停止)。Willing等人(1994年)还报告了1型OI型患者的核苷酸变化。

.0056 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
COL1A1, GLY586VAL
Forlino等人(1994年)描述了在胶原蛋白I(120160.0023)中以G586V替代的患者中的III型OI。Lund等人(1997年)描述了在致命的OI II型(166210)的α-1链中相同的突变,即G586V替代。他们提出这一证据,证明,也许因为I型胶原蛋白中有2个α-1链和1个α-2链,阿尔法-1基因的替代会产生更严重的后果。他们指出,同一链条中相同的生化改变已知具有不同的表型效应,无论是在家庭内部还是在不相关的患者之间。

.0057 EHLERS-DANLOS SYNDROME, ARTHROCHALASIA TYPE, 1
科尔 1a1, IVS5AS, G - a, - 1
在患有关节炎型埃勒斯-丹洛斯综合征(EDSARTH1;130060),出生于23岁的白种人父亲和31岁的日本裔母亲拜尔斯等人(1997年)在COL1A1基因的直流5的拼接接收站点-1的位置发现了一个异质的G-A过渡,导致exon 6的跳过。她出生时呈现了大字体,小脐带气喘,关节松弛,双手数字收缩,股骨短,垂皮褶皱,和双边臀部脱位。α-1 cDNA 的 exon 6 周围的 PCR 放大产生了 3 个波段,其中一个波段大小正常,第二个波段大约小 15 到 20 bp,三分之一相当于删除整个 exon 6 序列时预期的产品。较小波段的序列表明,删除了 15 bp 编码 5 氨基酸( asn - phe - ala - pro - gln ),其中包括肽敏感部位( phe - ala )和 N - 蛋白酶部位(亲 gln )。

.0058 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE IV
COL1A1, IVS8DS, G-A, +1
Schwarze等人(1999年)报告了一名被认为患有中度严重骨质疏松症的患者(166220年)。在10个月到9岁之间,她的腿、手和脚的骨头自发地骨折了几十次。9岁以后,骨折频率急剧下降。此时,她的生长迟缓,身高为112厘米,与成人身高相对应。她几乎停止生长,部分原因是她的下肢逐渐脊柱侧弯和中度畸形。她的行动能力降低了,她大部分时间都坐在轮椅上。她的斯凯莱仍然灰蓝色。在这个患者中,施瓦泽等人(1999年)在COL1A1基因的直肠8的+1位置发现了G-A的过渡。他们说,大多数拼接站点突变导致有限的产品阵列,包括exon跳过,使用神秘的拼接接收器或捐赠站点,以及内在内含物。然而,在Schwarze等人(1999年)报告的患者中,拼接位点突变导致突变等位基因产生几种拼接产品。其中包括1个上游外体7被96个核苷酸扩展,其他核苷酸被保留在直流8或直流7和8,1个外体8被跳过,1个在exon 8中使用神秘的捐赠站点。为了确定exon 7重新定义的机制,Schwarze等人(1999年)利用因特龙/外引物对来放大前体核mRNA在exon 5和exon 10之间的区域,检查了突变区域的直子去除顺序。迅速移除第 5、6 和 9 号直流器。在正常基因中去除直子 7 之前,通常先去除 intron 8,尽管在一小部分副本中,顺序被颠倒了。异常产品的比例表明,Exon 7 重新定义、intron 7 加 intron 8 内含和 exon 8 跳过都代表了受损快速通道的产品,而 intron 8 内含产品则是使用慢速 intron 7 先路的结果。非常低丰度的神秘exon 8捐助者现场产品可能来自任一途径。Schwarze等人(1999年)将研究结果解释为,预mRNA与突变存在无关,并且因特龙去除的顺序和速率是拼接站点突变结果的重要决定因素,并可能解释一些不寻常的变化。

.0059 埃勒斯-丹洛斯综合征,经典类型
科尔1A1,阿格134CYS
在2名与经典的埃勒斯-丹洛斯综合征(见130000)无关的患者中,Nuytinck等人(2000年)在COL1A1基因中发现了相同的突变。第一个病人是一个5岁的女孩,她因膜过早破裂而即将出生。她有轻微的创伤后容易擦伤和疤痕的历史,并呈现柔软的天鹅绒和过度伸展的皮肤。此外,她的脸部、肘部、膝盖和小腿上还有萎缩性纸伤疤:小腿上的心痒;和通用的关节高弹性。她的面部外观,包括多余的皮肤褶皱在眼睑和非常柔软的耳垂,让人想起经典的EDS。硬化症是白色的,X光检查表明她没有骨质疏松症的迹象。第二个病人是一个7岁的男孩,他出生不久,在生命的第一个月就出现了体温过低。为斯特拉比斯穆斯做了一次手术。在5岁时接受检查时,他具有典型的经典EDS特征,包括柔软和面团皮肤、中度皮肤过度扩张和关节高弹性。此外,他有明显的皮肤分裂,容易擦伤和伤口愈合受损的倾向。他还表现出皮肤和软组织不寻常的柔情,当他被触摸时就很明显了。他有果胶挖掘和平脚。硬化症是白色的,放射检查没有发现骨质疏松症的迹象。两位患者在COL1A1基因中都有一个arg134到囊肿的替代。精氨酸残留物高度保存,并局部到 Gly-X-Y 三胞胎的 X 位置。因此,形成了细胞间硫化物桥,导致I型胶原蛋白聚合物保留在细胞中。而I型胶原蛋白中甘氨酸残留物的替代总是导致骨质疏松不完美,而I型胶原蛋白中非甘氨酸残留物的替代以前与人类疾病无关。相比之下,在各种软骨增生(例如,见120140.0003,120140.0016,120140.0018,120140.0018,120140.0029)中,已确定为arg-cys替代物。

.0060 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
科尔 1a1, 9 - BP 杜普
Cabral等人(2003年)研究了单个Gly-X-Y三胞胎将胶原蛋白螺旋的寄存器转移对胶原蛋白组装、稳定性的影响,并纳入纤维和基质中。研究利用了CDNA中发生的COL1A1基因的44个外体重复和2个具有致命OI II型(166210)的sib的基因组DNA。正常等位基因编码3相同的甘氨酸-丙氨酸-羟基丙烯酸(甘油-阿拉-催眠)三胞胎在氨基酸868-876,而突变等位基因编码4。寄存器换档延迟螺旋形成,导致过度修改。Cabral 等人( 2003 年)显示,与三胞胎重复的亲复制品中的 N - 丙肽比正常情况慢,表明登记转移在整个螺旋中持续存在。登记转移还中断了突变胶原蛋白的结合到纤维和基质中。螺旋链相互作用的转移对纤维形成的深刻影响与严重的临床后果相关。这些乐队是二十多岁的健康父母的男性和女性后代。根据临床史和体格检查,母亲完全正常,但被证明是一种马赛克载体,异质突变成纤维细胞和白细胞的比例较低(分别为10%和15%)。

.0061 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE IV
科尔1A1, 3-BP 德尔, 1964GGC
在一个家庭中,母亲和4个孩子受到自身体显性骨质疏松症(166220)的影响,隆德等人。 (1996)从 COL1A1 基因的外号 27 中,从 6 个核苷酸 (GAG/GCT) 编码 437 和 438 的 1964-1966 (GGC) 中识别出一个框架中删除的核苷酸( GGC), 导致在位置 438 和胶437到 asp (E437D) 替换在阿尔法-1 (I) 胶原蛋白链中去除丙氨酸残留物。父亲临床正常,缺乏突变,所有受影响的家庭成员都通过限制酶分析检测到突变。受影响成员的临床差异相当大:最一致的临床特征是OI的高度降低和外显性。母亲身高136厘米,19岁的女儿132厘米高。一个28岁的儿子身高137厘米,但一个24岁的儿子高162厘米,一个31岁的女儿151厘米高。都有白色的斯凯莱和变性不完美。母亲、2个女儿(31岁和19岁)和2个儿子(28岁和24岁)身高分别为136、151、132、137和162厘米。母亲和长子患有硬化症。24岁的儿子身体活跃,能够从事运动,包括接触性运动,他的OI诊断受到其他家庭成员的质疑。

.0062 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE I
包括第四类骨质疏松症
科尔1A1, IVS19DS, G-C, +1
卡布拉尔和马里尼(2004年)描述了一个家庭,其中母亲是COL1A1基因IVS19DS+1G-C突变的马赛克载体,表型与OI型I(166200)相容,而她的两个儿子有中度严重的OI型IV(166220)。

.0063 咖啡病
COL1A1, ARG836CYS
在受影响的个人和义务携带者从3个无关的家庭与咖啡病(CAFYD:114000), Gensure等人 (2005)在 COL1A1 基因的 exon 41 中识别出 3040C-T 过渡的异质性,预计会导致在 I 型胶原蛋白的 α-1 链的三重赫域内发生 arg836 到囊(R836C) 替代。任何家庭中受影响的个人或义务携带者都没有骨质疏松症的临床症状,尽管有些人确实有关节性高弹性和过度伸展的皮肤。在1个家庭中,未受影响的父亲没有发现突变,在另一个家庭中,在未受影响的父母或受感染的单酶双胞胎中未发现突变,假定突变是在诺沃出现的。

在患有咖啡病的5名泰国家庭中,苏法佩蒂蓬等人(2007年)确认了COL1A1基因R836C突变的异质性。

Kamoun-Goldrat等人(2008年)在妊娠30周时终止妊娠后严重产前皮质多发症的胎儿肺组织中,发现COL1A1基因的R836C突变的异质性。作者推测,另一个基因的突变可能也参与其中。

.0064 合并骨质疏松症和埃勒斯-丹洛斯综合征 1
COL1A1, GLY13ASP
在患者wth结合骨质疏松症和埃勒斯-丹洛斯综合征(OIEDS1:619115),卡布拉尔等人(2005年)在COL1A1基因中发现了一个甘油13-asp(G13D)突变。作者表明,这个病人和另外6名表型相似的患者的紊乱是由于甘氨酸替代或氨基酸在N锚域内被删除。这个稳定域内的突变导致其可逆的展开超过34摄氏度(马卡列娃等人,2006年)。

.0065 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE III
科尔1A1,格利76格鲁
在一名患有严重骨质疏松症III型(259420)的13岁女孩中,Cabral等人(2001年)在COL1A1基因的外源11中识别出761G-A过渡的异质性,导致甘油76-glu(G76E)替代。突变胶原蛋白螺旋已经改变折叠,热变性曲线显示螺旋稳定性下降。Cabral等人(2001年)说,这是第一次报告在α-1(I)链中谷氨酸替代导致非致命性骨质疏松症的不完美。

.0066 EHLERS-DANLOS SYNDROME, ARTHROCHALASIA TYPE, 1
科尔 1a1, IVS5AS, A - t, - 2
在患有严重关节炎型埃勒斯-丹洛斯综合征(EDSARTH1;130060),Giunta等人(2008年)在COL1A1基因的直流5的拼接接收器位点中发现了一个异质的A-T反转,导致exon 6的跳过。突变导致从 N 蛋白酶部位中去除氨基酸。患者有双侧臀部脱位,肩部、肘部和膝盖的多处亚豪华,关节栓塞,杆脚和低血压。

.0067 骨矿物密度变化定量特性轨迹
COL1A1, 5-PRIME UTR, G-T, -1997(rs1107946)
见120150.0051和金等人(2009年)。

.0068 骨矿物密度变异定量特性轨迹
COL1A1, 5-PRIME UTR, 英德尔 T, -1663(rs2412298)
见120150.0051和金等人(2009年)。

.0069 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
科尔1A1, 1-BP 德尔, 4247C
Takagi等人(2011年)报告了一例零星的病例,他们称之为"经典OI IIC"(见166210),其中他们发现了C1A1基因C-propeptide区域的1b删除(4247delC),导致帧移位。

.0070 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
科尔1A1,阿拉1387瓦尔
在2个具有"OI IIC"特征的日本硅酸盐(见166210),但管状骨骼(OI密集骨变种),高木等的扭曲较少。 (2011)在C-丙肽区域的C-丙肽区域中发现了C1A1基因的4160C-T过渡,导致阿拉1387-val(A1387V)替代。家族基因分析显示,在临床上不受影响的父亲的硅体突变的体细胞马赛克,而他们的母亲和健康的姐姐没有突变。

.0071 合并骨质疏松症和埃勒斯-丹洛斯综合征 1
COL1A1, ARG888CYS
在4名小血统患者中,骨质疏松症和埃勒斯·丹洛斯综合征-1(OIEDS1;619115),卡布拉尔等人 (2007)确定 c.3196C-T 过渡的异质性 (c.3196C-T, NM_000088.3)在COL1A1基因中,导致组成胶原蛋白螺旋的Gly-X-Y三胞胎之一的Y位置发生arg888-到囊(R1066C)的替代。Y 位置的替代显示,与二甘氨酸替代的预期相比,螺旋形成的延迟较小。阿尔法(I)链的脱硫粘结二毛钱在有2个突变链的海片中低效地形成:然而,细胞分泌是正常的。在888位置形成脱硫二分音器导致螺旋扭结,导致螺旋稳定性下降,并沿剩余螺旋改变的二级结构传播。

.0072 合并骨质疏松症和埃勒斯-丹洛斯综合征 1
COL1A1, GLY188ASP
在骨质疏松症和埃勒斯丹洛斯综合征-1(OIEDS1;619115),马尔法特等人 (2013) 在 COL1A1基因的 exon 7 中发现了一个异质 c.563A-G 过渡 (c.563A-G, NM_000088.3), 导致甘油 188 到 asp (G188D) 替代。

.0073 OSTEOGENESIS IMPERFECTA, TYPE II
合并骨质疏松症和埃勒斯-丹洛斯综合征1,包括
科尔1A1, 9-BP 德尔, NT3150
骨质疏松症,II型

在患有致命骨质疏松症II型(OI2;166210),霍金斯等人(1991年)在COL1A1基因中发现了9b删除,这在父母中是不存在的。据说这种突变发生在exon 43的重复序列中,导致连续3个甘油-阿拉-亲三胞胎中的1个在868-876的位置丢失,但不会破坏Gly-X-Y序列。

合并骨质疏松症和埃勒斯-丹洛斯综合征 1

在骨质疏松症和埃勒斯-丹洛斯综合征-1(OIEDS1;619115),西蒙斯等人 (2017)在 COL1A1 基因的 exon 44 中发现了一个异质的帧内 9-bp 删除 (c.3150_3158del), 导致删除 3 氨基酸 (Ala1053_Gly1055del).这种突变出现在9%的DNA中,这些DNA来自患者成纤维细胞,而没有一种DNA来自血液。Symoens等人(2017年)指出,这是霍金斯等人(1991年)在一名患有致命OI的患者身上发现的相同突变,并得出结论认为马赛克主义可能是导致其患者轻微症状的原因。

标签: 17q21, 17q21.33, 骨质疏松

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