有证据表明,Doyne 蜂巢视网膜营养不良在大多数情况下是由染色体 2p16 上的 EFEMP1 基因(601548)的异质或同源突变引起的。

位置 表现型 表型
MIM 号码
遗传 表型
映射密钥
基因/轨迹 基因/轨迹
MIM编号
2p16.1 多恩蜂巢再生的网膜 126600 AD 3 EFEMP1 601548

▼描述
Doyne 蜂巢视网膜营养不良 (DHRD) 的特点是黄斑和视神经头边缘的布鲁克膜水平处的德鲁森沉积物。德鲁森是大,软,外部的视网膜色素上皮(RPE)的地下室膜,并占据整个厚度的布鲁赫膜。相比之下,在马拉蒂娅莱文汀酶(MLVT)中,小离散的德鲁森辐射到外周视网膜中,随后在黄斑中形成汇流软德鲁森。在DHRD中没有描述延伸到外围的径向德鲁森(格雷戈里等人的摘要,1996年)。

Hulleman等人(2011年)指出,DHRD和MLVT都存在临床和病理症状,类似于与年龄相关的黄斑变性(ARMD),包括软德鲁森积累、RPE基础褶皱损失、RPE真空化和萎缩,最终在加速的时间范围内,通常是在生命的第四个十年。

▼临床特征
典型的小圆形白点(德鲁森)涉及眼睛的后极,包括黄斑和视盘的区域,出现在早期成人生活。形成马赛克模式的进展,Doyne (1899)恰如其分地称为"蜂巢" 之后发生。多恩认为它代表"胆囊炎"。然而,柯林斯(1913年)表明,这些变化包括布鲁奇膜内侧肿胀。视力下降通常比眼科变化晚得多。罗伯特·沃尔特·多恩(1857-1916)是英国牛津的眼科医生。皮尔斯(1967年)对生活在牛津附近的6个同类进行了广泛的研究。有些可能都是来自共同祖先的后裔。发现具有完整表现成年后存活者特征的主要继承。据报道,居住在英格兰以外的其他地方的家庭(见皮尔斯1968年提供的参考)。

哈钦森和泰(1875年)对后来被称为与年龄相关的黄斑变性的临床发现进行了第一批描述之一。他们描述的10名患者中有3名是受黄斑(德鲁森)影响的姐妹。Doyne (1899)报告了类似的疾病,其中异常斑点几乎汇合,使黄斑有一个"蜂巢"的外观。柯林斯(1913年)描述了组织病理学的发现,表明多恩的一个病人的异常是由布鲁赫膜的海线增稠。Vogt(1925年)发表了第一个描述眼科外观的一种家庭德鲁森形式,观察到在瑞士南部提契诺州莱文丁山谷的病人。建立了自动体主导继承。瓦尔登堡(1948年)得出结论,没有什么理由区分马拉蒂娅·莱文汀塞和多恩描述的病情(1899年)。福尼和巴贝尔(1962年)发现,利文汀酶病的组织病理特征与多恩蜂巢胆囊炎的病理特征是分不开的。

Piguet等人(1995年)指出,患有马拉蒂阿利文汀酶的家庭中的德鲁森经常以径向模式分布。虽然目前还不清楚晚发性黄斑变性是由马拉蒂娅·莱文汀酶或多恩病的基因或基因引起的,但临床和组织病理特征表明,诊断与年龄相关的黄斑营养不良症。

格雷戈里等人(1996年)指出,多恩蜂巢视网膜营养不良症(DHRD)和马拉蒂娅莱文汀酶的特点都是德鲁森。他们引用报告,描述马拉蒂娅莱文汀酶的病变为小离散德鲁森,辐射到外周视网膜:后来,在黄斑上形成汇流软德鲁森。组织病理学研究证实,径向沉积物与视网膜上皮膜的基膜或内侧是连续的。在 DRHD 中,可以看到影响黄斑和周边区域的大型软德鲁森沉积物。从组织学上讲,这些沉积物是视网膜上皮的地下膜外部的,并占据布鲁赫膜的整个厚度。在DHRD中尚未发现延伸到外围的径向德鲁森。

Zech等人(1999年)对一名30岁时被诊断患有马拉蒂娅·莱文汀塞的妇女进行了25年的随访。当时,她的视力是20/20。八年后,潜意识的神经化导致她的右眼视觉敏锐度不可逆转地下降,下降到20/1,000。23年后,一次密集的右小出血导致视力进一步下降。当时,左眼的视力为20/30,而Fundus检查显示,黄斑与右眼相同,没有并发症。

Fu等人(2007年)研究了一个同源的印度家庭,其中一位母亲和父亲以及他们的两个儿子有黄斑变性。这两个儿子的表型明显比父母两个都严重,尤其是大儿子,他的视网膜显示德鲁森延伸到后极之外,与相关的视网膜退化有关。

▼临床管理
两种形式的主导德鲁森(马拉蒂娅莱文汀酶和多恩视网膜退化)的特点是缓慢渐进地失去中央视觉敏锐度。然而,如果胆囊神经血管化侵入亚视空间,临床过程可能会改变为非常快速的进展和严重的视力损失之一。Dantas等人(2002年)发现,使用微顶鳍的光动力疗法关闭了神经膜,防止了严重的视力损失。他们建议,光动力疗法应被视为一种可能的治疗患者的马拉蒂娅莱文汀酶谁开发经典的胆囊神经血管化。

Nicolo等人(2003年)对含有外分母蛋白B(血管生成的标记蛋白)的纤维素异构体进行了手术切除的人体胆碱神经膜的检测,以确定它是否可以用作特定抗体光敏免疫抑制剂的治疗靶点。他们发现,外阴B在胆碱性神经膜中表达得非常丰富,并希望它能够用于增强新开发血管的光动力疗法的选择性。

▼映射
Heon等人(1996年)展示了自体主导径向德鲁森(马拉蒂娅·莱文汀酶)与DNA标记从2p21-p16的联系。他们研究了一个大型的美国人,有2个受影响广泛的树枝和3个来自莱文廷山谷的同类。所有 4 个家庭的总和观察到的最高 2 分 lod 分数为 10.5,并且通过标记 D2S378 获得。多点分析得出了以同一标记为中心的最大 12 分。观察到的重组剂定义的疾病间隔为14 cM。Heon等人(1996年)指出,β-fodrin(182790)地图为2p21,是这种紊乱突变部位的有希望的候选人。

格雷戈里等人(1996年)在Doyne(1910年)和皮尔斯(1968年)最初描述的DHRD血统的成员中,对9个标记进行了基因型标记,并建立了与染色体2p的联系。跨链接区域的单体型是为所有家庭成员构建的,并分析将DHRD基因本地化为D2S2316和D2S378之间的5-cM间隔的重组剂。这些结果证实,DHRD 绘制了 2p16 染色体的地图。格雷戈里等人(1996年)指出,Heon等人绘制的14kb区域包括DHRD蝗虫。他们还指出,黄斑德鲁森是与年龄相关的黄斑变性(ARMD:见153800)的一个重要特征,染色体2p21-p16区域应被视为ARMD疾病易感性的候选区域,

Kermani 等人(1999 年)使用序列标记站点 (STSs)、表示序列标记 (ESTs) 和 DHRD 区域内的多态标记来识别 18 个包含 DHRD 轨迹的 YAC,跨越大约 3 Mb。YAC 连续体由这些 YAC 的 STS 含量映射构建,并包含 13 个 STS,包括 4 个基因和 6 个多态标记位点。他们还报告了2个家庭的基因图谱,这些家族的表型占主导地位,这些家族的表型为DHRD轨迹,并将病原体的基因细化到一个关键间隔,其两侧是微型卫星标记物loci D2S2352和D2S2251,距离约为700千桶。这些研究排除了一些候选基因,并为构建该区域转录图提供了资源,作为确定DHRD基因和该地区其他疾病图谱的基因的先决条件,如马拉蒂娅·莱文汀酶和卡尼复合物(160980年)。

Taymans等人(1999年)描述了卡尼情结和多恩蜂窝视网膜营养不良图所在的区域的辐射混合映射。

分子遗传学▼
在5个家庭与多恩蜂巢视网膜营养不良,斯通等人(1999年)发现了一个arg345到trp(R345W:601548.0001) EFEMP1基因突变。松本和特拉布尔西(2001年)报告说,由于EFEMP1基因的R345W突变,北美一个家庭具有主导的径向德鲁森。

Tarttelin等人(2001年)在10个患有Doyne蜂巢视网膜营养不良症的家庭中,有7个家庭发现了EFEMP1基因(601548.0001)中的R345W突变,以及17个零星患者中的1个。没有发现其他突变。在没有EFEMP1突变的3个家庭中,有2个家庭与2p16有关。与 2p16 无关的家庭中的Haplotype数据表明,可能与 6q14 的轨迹有联系。

在瑞士-意大利家庭中,三代人中有5名成员患有马拉蒂娅·莱文汀酶,Toto等人(2002年)在2年中发现了EFEMP1基因的R345W突变。其他 3 中的 EFEMP1 或 EFEMP2 基因未发现突变。

Fu等人(2007年)分析了斯通等人最初描述的1个DHRD家族的一个分支的EFEMP1基因,以及一个早期黄斑变性的印度家族的R345W突变。印度家庭的儿子们比他们的父母受到的伤害更严重,他们被发现对这种突变是同源的。第一家庭的单体型与之前报告的所有与R345W突变相关的单体型相同,而印度家族的单体型则明显不同,表明该突变是独立产生的。

▼动物模型
Fu等人(2007年)产生了Efemp1-R345W敲击小鼠,并观察了布鲁奇膜和视网膜色素上皮(RPE)之间的物质沉积,类似于与年龄相关的黄斑变性患者的基底沉积。在突变小鼠的RPE和布鲁奇膜中发现了补充激活的证据。Fu等人(2007年)得出结论,EFEMP1中的R345W突变是致病性的,并建议细胞外基质的改变可以刺激互补激活,并代表黄斑变性中这两个病因之间的联系。

标签: 2p16, 视网膜, 2p16.1

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