琼斯等人(1990年)分离了穆林红细胞生成素(EPO) 的人类同源性:133170) 受体 (EPOR) 来自红斑血球菌细胞系和胎儿肝脏。人类受体的cDNA和蛋白质序列都与穆林受体同源82%。人类cDNA在COS细胞中的异质表达产生了508-氨基酸蛋白,分子质量约为66kD。

德安德烈亚和Zon(1990年)提供了红细胞生成素受体的审查。

HGNC 批准的基因符号:EPOR
细胞遗传位置: 19p13.2基因组坐标 (GRCh38): 19:11,377,206-11,384,313 (来自 NCBI)

位置 表现型 表型
MIM 号码
遗传 表型
映射密钥
19p13.2 [红细胞病,家族,1] 133100 AD 3

▼基因结构
野口等人(1991年)利用cDNA探针对穆林基因进行从胎盘基因组库分离并描述人类EPOR的基因组克隆。编码区域跨度约为 6.5 kb,7 个音量从 81 bp 到 2.1 kb 不等。毛切等人(1991年)也取得了类似的结果。序列同源性(编码区域为81.6%)和结构组织相似性与murine对应物相似。

Penny 和忘记 (1991)报告说,EPOR 基因的编码区域包含在 8 个外因内,跨越约 6 kb。它与用于分离人类基因组克隆的穆林基因具有很高的结构和序列相似性。其组织也被证明与IL2RB基因(146710)同源。

▼映射
布达夫等人(1990年)通过体细胞混合分析,将EPOR基因绘制为人类19pter-q12。在小鼠中,他们通过特异性背交叉映射表明,该轨迹与9号染色体中心附近的穆林Ldlr轨迹紧密相连。小鼠9号染色体的这个区域与人类同源19p13,强烈地表明人类EPOR基因在19p13。温克尔曼等人(1990年)发现了人类和穆林cDNAs之间2个不同的、短的3级未翻译序列同源性。他们通过原位杂交将人类基因定位到19p13.3-p13.2,并通过杂交确认了通过杂交分配给一组分拣的人类染色体。使用信息量很大(多态性信息元素,PIC,=0.86)简单序列重复多态性在EPOR基因的5质端,Sistonen等人(1993年)通过对12个CEPH家族的研究,将EPOR基因置于19p的遗传图谱上。

▼基因功能
明石等人(2000年)报告了使用细胞表面标记和流动细胞测量进行的潜在识别、纯化和特征,即一种互补的致克隆常见骨髓原体,产生所有骨髓系。常见的淋巴类祖细胞和普通骨髓原体的区别在于,常见的淋巴类祖先表示IL7受体(146661),不表达MPL(159530),而常见的骨髓原体不表达IL7受体并表达MPL。将常见的骨髓祖细胞进一步分化到粒细胞/单细胞祖先与巨型胡萝卜细胞/红细胞祖先取决于EPOR的表达。骨髓/红细胞祖先表示EPR,而粒细胞/单细胞祖先不表示EPR。明石等人(2000年)提出,常见的淋巴细胞祖先和常见的骨髓祖细胞种群反映了淋巴体和骨髓类血统之间的最早分支点,而共同骨髓祖先对巨型胡萝卜素/红细胞或粒细胞/宏噬菌系的承诺是相互排斥的事件。

Becker等人(2010年)通过定量数据的数学建模和实验验证表明,细胞表面受体的快速配体耗竭和补充是EPO受体的特征。随着时间的推移,集成的 EPO-EPOR 复合体和 EPOR 激活量与配体输入线性对应:这个过程是在广泛的配体浓度下进行的。这种关系完全取决于独立于配体结合的EPOR周转率,这表明大型细胞内受体池具有基本作用。Becker等人(2010年)得出结论,这些受体特性使系统能够应对造血系统中的基础和尖锐需求。

哈利勒等人(2018年)确定EPOR的表面调制是红土铁剥夺反应的重要组成部分。缺铁显著降低了表面EPR水平,影响了人体细胞下游信号的能力,强制表面保留Epor的敲击小鼠没有出现缺铁性贫血。进一步调查发现,SCRIB(607733) 是受红土铁剥夺反应调节的铁响应因子,影响表面 EPOR 显示。对铁红细胞细胞的免疫荧光分析表明,SCRIB集中在细胞外围,但它也以血囊模式分布在整个细胞质中。红土铁剥夺通过导尿素(见613111)和铁感应转移素受体-2(TFR2) 的调解,导致SCRIB的调节下降:604720)SCRIB 缺陷反过来减少了 EPOR 的表面表达,但选择性地通过 AKT(164730)保留了生存信号 ,从而提供了铁感应与受体功能相结合的手段,允许在不影响生存的情况下调节祖先的扩张。

分子遗传学▼
红细胞病 1

在芬兰一个大型家庭中,有29名受影响的成员患有自身体显性红细胞病-1(ECYT1;133100)由于对红细胞生成素(朱沃宁等人,1991年)的敏感性增加,德拉查佩尔等人(1993年)发现了EPOR基因的异质突变(133171.0001)。

在2个与自身体显性红细胞增多症无关的家庭中,克拉洛维奇等人(1997年)在EPOR基因(133171.0004)中发现了2种不同的异质突变:133171.0005.作者指出,大多数与ECYT1相关的EPR突变(8中的6个)导致受体的C终端负监管领域缺失。

待确认关联

Ward等人(1992年)在人类红细胞血症(见133180)细胞系中对EPOR基因进行了限制性内毒酶图谱绘制,该细胞系过度表达EPOR基因,并因红细胞生成而增殖。他们演示了一个EPOR基因的3端缺失,并提出了异常在细胞系衍生产生的红斑血症发病机理中发挥作用的可能性。

排除研究

赫斯等人(1994年)在24名多细胞血症患者(PV:263300)。

▼动物模型
在小鼠中,朗莫尔和洛迪什(1991年)显示,Epor基因的科顿129点突变导致构成活化。老鼠患上了红细胞病和血糖。从这些动物的脾脏,作者分离了克隆,生长因子独立,前列菌细胞系,表达埃波尔,并重新排列和灭活表达的p53抑制剂的共生基因。观测表明,致癌点突变发生在细胞因子受体超级家族的成员中。然而,激活的Epr没有改变培养成纤维细胞,这表明为什么这个受体超级家庭的其他成员的致癌突变没有被发现。

突变和转染实验表明,小鼠红细胞质受体细胞质域的截断可导致活性增加(D'Andrea等人,1991年)。

Divoky等人(2001年)用野生型人类EPOR基因和突变人类EPOR基因(Y426X)取代了穆林埃波尔基因:133171.0006)最初在家族性红细胞病患者中被确认。突变人类等位基因的老鼠异质性模仿了人类疾病。对于突变的人类等位基因来说,同源的老鼠是严重的多细胞学,但可行。研究结果为红细胞生成中EPR触发信号通路的功能研究提供了模型。

缺乏Epor的老鼠表现出严重的贫血,在大约13.5岁的胚胎日死亡。余等人(2001年)表明,这种表型可以通过人类EPR转基因来拯救。此外,与缺乏Epor的胚胎相关的心脏缺陷得到了纠正,Epor-null表型中胎儿肝脏、心脏和大脑的凋亡增加明显减少。

▼阿莱利克变种(7 选定示例):

.0001 红细胞增多症,家族,1
埃波尔, TRP439TER
在所有29名受影响的成员中,斯堪的纳维亚人与家族红细胞病-1(ECYT1:133100)由朱沃宁等人报告。 (1991年),德拉查佩尔等人(1993年)在EPOR基因的exon 8中识别出一个异质的6002G-A过渡,导致trp439到ter(W439X)替代,预计在C端细胞质域中以70个氨基酸截断受体。表型在所有个体中都是温和的:该乐队在越野滑雪比赛中获得了3枚奥运金牌。德拉查佩尔(2005年)指出,他所研究的家庭是芬兰人和瑞典拉普兰德人。

珀西等人(1998年)在一名患有红细胞病的英国男孩中发现了W439X突变作为新事件。

.0002 红细胞病, 家族, 1
埃波尔, 1-BP INS, 5975G
在受影响的家庭成员与自体主导的家庭红细胞病-1(ECYT1:133100),索科尔等人(1995年)在EPR基因中发现了异质1bp插入(5975insG),导致最后64种氨基酸被截断。在受影响个体的红细胞祖先中检测到野生型和突变的EPR成绩单。可以确定突变起源所在家族的点。

.0003 重新分类 - 具有未知意义的变种
埃波尔, ASN487SER
此变种,以前名为 ERYTHROCYTOSIS,家庭,1,已根据哈莫什(2018 年)对 ExAC 数据库的审查重新分类。

在红细胞病患者(ECYT1;133100),勒库迪奇等人 (1996)在 EPOR 基因的 exon 8 中识别出异质 6146A-G 过渡,导致 asn487 到 ser (N487S) 替代。N487S替代没有发现在其他21个未知来源的多细胞血症患者或在51个正常对照组。在这两种情况下的EPOR突变都存在于EBV衍生的细胞系中,这表明它是细菌线,而不是体细胞,尽管没有发现家族病例。虽然功能表达研究没有定论,但Le Couedic等人(1996年)指出,N487S替代物位于蛋白质的负调控领域,并推测这种磷肽序列可能在红细胞生成信号中发挥重要作用。

Le Couedic等人(1996年)在10例红细胞血症病例中也发现了这种变种(见133180),但在患者米贾维拉等人(1991年)中,先前曾表明红细胞生长是由于红细胞生成素的自残刺激。虽然N487S替代在红斑狼疮中的作用尚不清楚,但勒库埃迪奇等人(1996年)指出,Epor基因的突变在实验性红斑狼疮中被描述为小鼠。

Hamosh (2018)发现,在 ExAC 数据库(2018 年 11 月 5 日)中,该变种存在于 120,744 个等位基因中的 690 个和 5 个同源基因中,等位基因频率为 0.005715。

.0004 红细胞增多症, 家族, 1
埃波尔, 7-BP 德尔, NT5980
在受感染的家庭中,有主要继承家族性红细胞病(ECYT1;133100), Arcasoy等人 (1997)在EPOR基因的exon 8中发现了一个异质7-bp删除(核苷酸5985至5991),导致EPOR肽在其C终点站被59氨基酸截断。在这个突变的部位,正常EPOR基因存在7bb的直接重复,这与DNA复制过程中产生短删除的滑落误配模型一致。在体外甲基纤维素培养中观察到受影响个体对红细胞原体红细胞素的超敏性,与对照对象相比,有更多的和更大的菌落表明这一点。由于持续头痛,该乐队在15岁时接受了评估。家里没有高血压或心血管疾病。

Kralovics等人(1997年)在27个与原发性或不明红细胞病无关的受试者中,对EPO受体细胞质域(exons 7和8)的突变进行了筛查。来自俄亥俄州的一个白种人家庭被删除了7个基点。

.0005 ERYTHROCYTOSIS, FAMILIAL, 1
埃波尔, 1-BP INS, 5967T
在捷克共和国白种人家庭中,有自体主导的良性红细胞病(ECYT1;133100),克拉洛维奇等人(1997年)在EPOR基因中发现了1bp插入(5967insT)。

.0006 ERYTHROCYTOSIS, FAMILIAL, 1
埃波尔, 泰尔 426ter
在3个受影响的家庭成员与家庭红细胞病(ECYT1;133100)最初由Prchal等人报告(1985年),克拉罗维奇等人(1998年)在EPOR基因的外向8中识别出一种异质的5964C-G反转,导致Tyr426-ter(Y426X)的替代。由此产生的突变蛋白被83种氨基酸截断,缺乏7C末期酪氨酸残留物。突变受体在穆林白细胞间-3依赖骨髓细胞系中测试时,与野生型EPR相比,表现出高度敏感的红细胞生成素依赖增殖。Kralovics等人(1998年)检查了家族突变的隔离情况,发现第三代儿童继承了该突变,但没有红细胞病的实验室证据。此外,对这个受影响儿童的红细胞祖细胞进行体外分析后发现,红细胞对红细胞过敏,表明前体细胞水平存在缺陷。这个孩子未能发展出这种疾病,表明存在尚未确定的环境或遗传因素,抑制疾病发展。

.0007 ERYTHROCYTOSIS, FAMILIAL, 1
埃波尔, 5968_5975DUP
Watowich等人(1999年)描述了一个瑞典家庭,其自身体主导家族性红细胞病(ECYT1):133100)与EPOR基因5968至5975核苷酸的直接串联复制分离。重复导致超过残留物405的框架移位,引入25种与EPR无关的氨基酸,以及过早停止,在受体的C终点站删除79个残留物。受影响的家庭成员是普莱索里,往往有额外的症状,包括高血压,头痛,头晕,流鼻血和劳累性呼吸困难,这是最明显的男性。这些症状通过幻影来缓解,并建议进行幻造术治疗。Watowich等人(1999年)发现,设计用来同时表达野生型EPO和重复的细胞,或6002G-A(133171.0001)突变EPOR对JAK2(147796)和STAT5(601511)的EPO刺激增殖和激活高度敏感。这些结果表明,家族性红细胞病是由受体介导信号通路的超反应性引起的,这在野生型EPOR信号方面占主导地位。

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