手足症,家族性阵发性; 阵发性非运动性运动障碍 1

数字符号(#)用于与该条目的,因为证据表明,发作性运动障碍nonkinesigenic-1(PNKD1)由杂合突变在MR1基因(PNKD;引起609023)上2q35染色体。

点位 表型 表型
MIM 编号
遗传 表型
映射键
基因/位点 基因/基因座
MIM 编号
2q35 阵发性非运动源性运动障碍 1 118800 AD 3 PNKD 609023

▼ 说明
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阵发性非运动性运动障碍-1(PNKD1) 是一种常染色体显性遗传运动障碍,其特征是肌张力障碍、舞蹈病和手足徐动症。发作可能是由压力、疲劳、咖啡因、酒精、排卵或月经引起的,可能会持续几分钟到几小时(Chen 等人的总结,2005 年,Ghezzi 等人,2009 年)。

阵发性非运动性运动障碍的遗传异质性

另见 PNKD2( 611147 ),定位到染色体 2q31,和 PNKD3( 609446 ),由染色体 10q22 上的 KCNMA1 基因( 600150 )突变引起。

▼ 临床特点
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Mount and Reback(1940)描述了一个有 5 代成员的家庭,其中许多成员受到阵发性舞蹈手足徐动症的影响,这被认为与亨廷顿舞蹈病是分开的。这些攻击只持续了几分钟,每天发生几次,并且没有昏迷。酒精、咖啡、饥饿、疲劳和烟草是诱发因素。据说受影响的人分散在从南卡罗来纳州到俄克拉荷马州的整个美国南部。瓦格纳等人(1966)观察了 3 代受影响的人。理查兹和巴内特(1968)建议将其称为阵发性肌张力障碍性舞蹈手足徐动症,以将其与更常见的运动诱发(致动性)家族性(或非家族性)阵发性舞蹈手足徐动症相区分,后者经常与它混淆。他们还建议对肌张力障碍形式使用同名的 Mount-Reback。Muller 和 Kupke(1990)将这种疾病称为阵发性肌张力障碍性舞蹈手足徐动症。见家族性阵发性肌张力障碍( 128200 )。

Walker(1981)提供了 Mount-Reback 家族的后续行动。他观察了他们先证者的一个儿子和女儿。运动障碍可以在生命的第一周被识别。攻击之前通常有一个光环。Richards 和 Barnett(1968)报道的加拿大家庭是唯一一个Walker(1981)被认为与 Mount and Reback 相同的家庭。Walker(1981)提出了这 2 个血缘关系的可能性,因为不列颠群岛的相似起源和一些姓氏的共同性。

伯恩等人(1991)提出了一个家族,其具有阵发性肌张力障碍性舞蹈手足徐动症作为显性特征通过 5 代遗传。这个家庭的不同寻常之处在于,一些受影响的成员因短暂的睡眠而中断了发作。此外,发病年龄差异很大,一些受影响的人表现出明显的肌无力。重叠的特征表明这种疾病与家族性阵发性共济失调伴肌肌无力有关( 160120 )。

Demirkiran 和 Jankovic(1995)研究了 46 名阵发性运动障碍患者。他们引入了一个新的分类:动因,由运动引起;非运动诱发的,劳累诱发的;和催眠,由睡眠诱发。在他们的 46 名患者中,只有 2 名有阳性家族史,1 名有运动原性,另一个有催眠性运动障碍。在可以确定病因的其他 23 名患者中,这包括心因性、脑血管病、多发性硬化症、脑炎、脑外伤、外周外伤、偏头痛和核黄疸。与非运动源性运动障碍患者相比,运动源性运动障碍患者对抗惊厥药物的反应更频繁。

芬克等人(1996)报道了一个有 PDC 的波兰裔美国大家庭。症状在 2 岁时出现并持续终生。阵发性运动障碍始于肌肉收紧感,通常在四肢,然后是肌张力障碍的姿势和该肢的舞蹈动作。不自主的运动也会影响面部、下巴和舌头,导致构音障碍或吞咽困难。法术持续时间从少于 30 分钟到多于几个小时不等,最多每周发生几次,在休息时,无论是自发的还是在摄入咖啡因和酒精后。氯硝西泮和地西泮在预防发作或减轻其严重程度方面具有中等效果。发作间神经系统检查正常,发作期间无意识障碍。

穆勒等人(1998)指出这种疾病之间的相似性,作者称之为肌张力障碍 8,与其他地方称为发作性舞蹈手足徐动症/痉挛(CSE; 601042 )。穆勒等人(1998)将对应到 1p 的 CSE 称为肌张力障碍 9。CSE 具有发作性共济失调作为附加特征,但不自主运动和肌张力障碍与 PDC 相似。在这两种疾病中,酒精、疲劳和情绪压力均可诱发发作;然而,在 CSE 中,体育锻炼也可以促进发作,一些 CSE 患者在运动障碍发作期间和发作之间都会出现痉挛性截瘫。

布鲁诺等人(2007)将 8 个因 MR1 突变而患有 PNKD 的家族的临床特征与具有相似表型但缺乏 MR1 突变的 6 个家族的临床特征进行比较。具有 MR1 突变的患者具有均质表型,发病较早(3 个月至 12 年),包括舞蹈病和四肢、面部和躯干肌张力障碍的混合,通常持续 10 至 60 分钟。41% 的突变携带者报告了预感,主要是局灶性肢体感觉。大多数(86%) 患者在他们生命中的某个时间点报告每周至少发作 1 次。47% 的人有偏头痛;没有患者出现癫痫发作。咖啡因、酒精和压力会诱发发作,对苯二氮卓类药物反应良好。7 名妇女中有 5 名(71%) 报告怀孕期间发作较少或没有发作。没有 MR1 突变的患者在发病年龄、临床特征、诱发因素和对药物的反应方面差异更大。与突变阳性组的主要区别包括运动是诱发因素(68%)、酒精不是诱发因素、弹道(18%) 和癫痫发作(23%)。布鲁诺等人(2007)根据数据提出了 PNKD 的临床标准。

▼ 测绘
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福阿德等人(1996)在一个 5 代意大利大家族中使用 99 个均匀分布在常染色体上的标记进行了连锁研究,其中 20 名成员有 PDC。使用标记 D2S102 在 2q31-q36(在 theta = 0 时最大 lod = 4.64)发现了阳性 lod 分数。使用额外的标记将 PDC 基因座的位置细化到标记 D2S128(近端)和 D2S126(远端)之间的 10-cM 区域。在一个拥有 PDC 的波兰裔美国大家庭中,Fink 等人(1996)在远端 2q(2q33-q35) 上发现了疾病基因座和微卫星标记之间的紧密联系;使用标记 D2S173 发现在 theta = 0 时的最大 2 点 lod 得分为 4.77。福阿德等人(1996)和Fink 等人(1996)注意到其他形式的阵发性神经系统疾病(例如,低钾和高钾周期性麻痹;分别为170400和170500)是由于离子通道基因的突变以及一组钠通道基因位于远端 2 号染色体上。Fouad 等.(1996)建议 AE3(SLC4A3; 106195 ),它在 PDC 基因座附近作图,作为候选基因。

拉斯金等人(1998)报道了一个 PDC 与染色体 2q31-q36 相关的家族;对于标记 D2S120,在 theta = 0 时获得了 4.20 的最大 2 点对数值。作者建议将阴离子交换剂 SLC4A3 作为候选基因;然而,该家族对于该基因内和侧翼的多态性标记的信息很少。

▼ 分子遗传学
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在 2 个与 PDC 无关的家庭的受影响成员中,Rainier 等人(2004)在 MR1 基因中鉴定了 2 个不同的杂合突变(A9V,609023.0001;A7V,609023.0002)。Fink 等人报道了其中一个家庭(1996)。在该家族中,2 个未受影响的成员具有突变,表明外显率降低。

李等人(2004)在 3 个与 PNKD1 无关的家族的受影响成员中发现了 A9V 突变,在 5 个与 PNKD1 无关的家族的受影响成员中发现了 A7V 突变。他们指出,MR1 长异构体(MR1L) 可能具有与 HAGH( 138760 )相似的酶活性,HAGH在甲基乙二醛解毒的途径中起作用,甲基乙二醛是一种存在于咖啡和酒精饮料中的化合物,作为氧化应激的副产品产生。李等人(2004)提出了一种机制,即酒精、咖啡和压力可能是 PNKD 发作的诱发因素。

在 2 个与 PDC 无关的家庭的受影响成员中,Raskind 等人此前曾报道过其中一个家庭(1998) , Chen et al.(2005)发现了与Rainier 等人确定的相同的 MR1 突变(2004)。单倍型分析表明突变在所有 4 个家族中孤立出现。

贾尔马蒂等人(2005)在一名患有 PNKD1的 15 岁塞尔维亚男孩的 MR1 基因( 609023.0001 ) 中发现了 A9V 突变。该患者属于一个大家庭,连续 5 代有 12 名受影响的成员。三个专性突变携带者不受影响,表明不完全外显。

盖齐等人(2009)报道了一个 3 代 PNKD 家族,其中先证者是 MR1 基因(A33P; 609023.0003 ) N 端线粒体靶向序列(MTS) 突变的杂合子。他们的结果与Lee 等人报道的结果不同(2004)关于 MR1 同种型的定位,并提出了一种基于 MTS 有害作用的新疾病机制。

排除研究

通过序列分析,Grunder 等人(2001)排除了酸敏感离子通道 4 基因(ASIC4; 606715 ) 作为 PDC 的原因。