腭裂伴舌炎

有或没有强直性舌炎（CPX） 的 X 连锁腭裂是由染色体 Xq21 上的 TBX22 基因（ 300307 ）突变引起的。

▼ 临床特点
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在不列颠哥伦比亚省的一个印第安家庭中，Lowry（1970）发现了 12 只具有不完全次级腭裂的雄性。在一些裂缝是黏膜下的。腭咽功能不全是一个主要特征。谱系模式表明 X 连锁隐性遗传。不列颠哥伦比亚省印第安人腭裂的高性别比例可能是由于存在 X 连锁形式的粘膜下腭裂（Lowry 和 Renwick，1969 年）。Lowry（1974）观察到出生在这个家庭的其他病例。Rushton（1979）在一个意大利裔美国人的亲属中报道了 4 代有 4 名腭裂的雄性，具有典型的 X 连锁隐性谱系模式。

Rollnick 和 Kaye（1986）报道了 2 个与 X 连锁隐性遗传模式一致的腭裂家族。在这些家庭的 3 名女性中发现了悬雍垂双歧杆菌，其中 2 名是强制性携带者。在 A 家族中，有一个受累但不表达的男性，他有 2 个正常的携带者女儿，后者有 3 个受累的儿子。Hall（1987）描述了另一个可能的例子，即 X 连锁腭裂家族中不表达的专性受累男性。正如Rollnick 和 Kaye（1987）所指出的，“无表情”没有得到证实，因为所讨论的男性没有检查悬雍垂双歧或腭黏膜下裂。比克斯勒（1987） 在 956 个丹麦和 229 个印第安纳孤立的腭裂家族中发现了 2 个与 X 连锁遗传一致的谱系。

▼ 测绘
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Moore 等人在一个冰岛血统中，包含许多具有 X 连锁隐性谱系模式的腭裂和舌系带（“舌系带”）的人（ 1987 , 1988 ） 通过与 RFLP 标记 DXYS1 连锁（lod = 3.07 at theta = 约 0.0）将突变定位到 Xq13-q21。在一名患有腭裂的男性患者中发现 Xq13-q21.3 间质缺失，支持在 X 染色体长臂上分配腭裂基因座（Tabor 等，1983）。艾文斯等人（1987）发现来自Tabor 等人的患者的细胞系的 DNA 中不存在大量 X 染色体 DNA 标记（1983）. 这些标记应该可用于Moore 等人在其中的冰岛家族中的连锁分析（1987）证明了与 DXYS1 的联系。

通过缺失作图和连锁分析的结合，Ivens 等人（1988）将 X 连锁的腭裂基因定位到近端 DXYS12 和远端 DXS17 之间的位点。研究结果与 Xq21 中的定位一致。摩尔等人（1991）报告了进一步的作图研究，将基因置于 Xq21.3-q22 处的标记 DXYS12 和 DXS17 之间（lod 分数 = 4.1）。2 个探针之间的距离估计约为 5 cM。

戈尔斯基等人（1992）在由Lowry（1970）首次描述的大不列颠哥伦比亚印第安家庭中进行了连锁研究。他们发现该家族的 CPX 与 DNA 标记 DXS72 之间没有重组（峰值 lod 得分 = 7.44，θ = 0.0），定位于 Xq21.1。在 CPX 和 PGK1 之间（θ = 0.03 时最大 lod = 7.35）和 CPX 和 DXYS1 之间（θ = 0.04 时最大 lod = 5.59）观察到重组。戈尔斯基等人（1992）得出结论，CPX 位于 Xq13-q21.31 区域中的 PGK1 和 DXYS1 之间。在进一步的研究中，Stanier 等人（1993）得出结论，CPX 位于远端的标记 DXYS1X 和近端的 DXS326 之间的区间 Xq21.1-q21.31 内。戈尔斯基等人（1994）在不列颠哥伦比亚省本地家庭和新发现的曼尼托巴门诺派家庭中提供了额外的连锁分析。后一个家族显示对应到与冰岛和 BC 家族相同的区域。Manitoba 家族的两点分析表明 CPX 和 DXS349 在 theta = 0.0 时的最大对数值为 3.33。Forbes 等人提供了对冰岛亲属中 CPX 本地化的进一步改进（1995）将基因置于 DXS95 和 DXYS1X 之间的间隔中，该区域估计约为 2 至 3 Mb。

福布斯等人（1996）为 Xq21.3 内的近端 XY 同源断点创建了一个大约 3.1 Mb 的 YAC 重叠群，并将 CPX 的映射位置细化到大约 2.0 Mb 的区域。

▼ 分子遗传学
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布雷布鲁克等人（2001）在 TBX22 基因（ 300307.0001 - 300307.0006 ） 中鉴定了 6 个不同的错义、剪接位点和无义突变，这些突变位于分离 X 连锁腭裂和舌强直的家族中。

布雷布鲁克等人（2002）报道了另外 2 例具有新错义和插入突变（300307.0007和300307.0008）的家族性腭裂伴舌骨强直病例，每个病例都发生在 DNA 结合 T框 结构域内。

马尔卡诺等人（2004）对大样本的 TBX22 基因进行了分析，这些患者没有预先选择遗传或舌强直。他们在北美和巴西队列的 200 名患者中发现了 5 名编码突变，另外还有 4 个假定的剪接位点突变。他们还鉴定了先前未报告的 CPX 家族中的突变（参见，例如，300307.0004） 并提出了对先前报告的家族性病例的组合基因型/表型分析。男性经常同时表现出腭裂和舌强直（78%），携带者女性的比例较小。观察到一系列严重程度，包括完全性第二腭裂、黏膜下裂、悬雍垂裂、扁桃体缺失或高拱形腭。强舌症是 4% 的男性患者和 45% 的女性携带者的唯一表型。在 6% 的女性携带者中，腭裂是唯一的表现特征。并非所有女性携带者都能逃脱唇裂，无论舌头表型如何，都会影响 16%。家族内的突变可能导致仅腭裂、仅舌强直或两者兼而有之，表明这些缺陷是表型谱的不同部分。

在 53 名不相关的泰国非综合征性腭裂患者中，Suphapeetiporn 等人（2007）鉴定了 4 名患者，每名患者在 TBX22 基因中具有不同的潜在致病突变（参见，例如，300307.0010）。其中两名患者被发现有这种疾病的家族史。作者得出结论，TBX22 突变是泰国人群中非综合征性孤立性腭裂的一个原因。

在分离 X 连锁腭裂的家族的先证者中，后来证明代表最初由Marcano 等人研究的家族的一个分支（2004） , Pauws 等（2013）在 TBX22 基因（ 300307.0004 ） 中发现了一个剪接位点突变。先证者有黏膜下腭裂、舌强直、言语和语言延迟以及左侧咽鼓管功能障碍。他的携带者母亲有舌强直，这在大家庭中很常见；家族中受影响的男性也有黏膜下或软腭裂。Pauws 等人（2013）还发现了另一个 TBX22 剪接位点突变，位于一名散发性软腭裂和明显强舌的男性患者中。在 dbSNP 数据库或 539 条对照染色体中均未发现变异。

▼ 动物模型
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Barra（1990）在小鼠中描述了一种新的 X 连锁突变，其特征是腭裂、尾巴弯曲和后足多指。该突变称为 ptd（用于腭尾指趾）。人类 CPX 基因座位于 X 染色体上与 ptd 突变占据的小鼠 X 染色体上的区域同源的区域附近。Sponenberg 和 Bowling（1985）描述了澳大利亚牧羊犬的类似疾病；其特征是腭裂、并指、多指、胫腓缩短、短颌，并且经常有脊柱侧弯。所有受影响的男性都在出生后不久死亡。犬科动物和鼠科动物的疾病均提示耳腭指综合征之一（ 311300 , 303400 ）。

Pauws 等人（2009）产生了一个 Tbx22-null 小鼠，它表现出黏膜下腭裂（SMCP） 和强直性舌炎，类似于人类表型，少数显示明显的裂隙。还存在口鼻膜持续存在，或者在一些小鼠中部分破裂，导致后鼻孔闭锁。口鼻缺陷导致约 50% 的 Tbx 缺失小鼠的产后致死率。后硬腭膜内骨形成显着减少，导致与 SMCP 相关的经典切迹。由于成骨细胞成熟延迟，腭间充质凝结后骨化严重减少。Pauws 等人（2009） 表明 Tbx22 可能在后硬腭的成骨模式中起重要作用，而不是在腭架闭合中起主要作用。