别德尔综合征;BARDET-BIEDL综合征

Bardet-Biedl 综合征-1（BBS1） 是由染色体 11q13 上BBS1基因（ 209901 ）的纯合突变引起的。

也有报道称双基因遗传；见分子遗传学。

▼ 说明
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Bardet-Biedl 综合征是一种常染色体隐性遗传异质性纤毛病，其特征是视网膜色素变性、肥胖、肾功能障碍、多指畸形、行为功能障碍和性腺机能减退（Beales 等人的总结，1999 年）。与该疾病有关的八种蛋白质组装形成 BBSome，这是一种稳定的复合物，参与信号受体与纤毛之间的往来传输（Scheidecker 等人的总结，2014 年）。

Bardet-Biedl 综合征的遗传异质性

BBS1 是由染色体 11q13（ 209901 ）上的基因突变引起的；BBS2（ 615981 ），通过 16q13（ 606151 ）上的基因突变；BBS3（ 600151 ），通过 3q11（ 608845 ）上的 ARL6 基因突变；BBS4（ 615982 ），通过 15q22（ 600374 ）上的基因突变；BBS5（615983），通过在2q31（突变在基因603650）; BBS6（ 605231 ），由 MKKS 基因 20p12（ 604896 ），其中的突变也引起 McKusick-Kaufman 综合征（ 236700 ）；BBS7（ 615984 ），通过 4q27（ 607590 ）上的基因突变；BBS8（615985 ），通过 TTC8 基因在 14q32 上的突变（ 608132 ）；BBS9（615986），通过在7p14（突变在基因607968）; BBS10（ 615987 ），通过 12q（ 610148 ）上的基因突变；BBS11（615988），通过对突变的基因TRIM32 9q33（602290）; BBS12（ 615989 ），通过 4q27（ 610683 ）上的基因突变；BBS13（ 615990 ），通过MKS1基因（ 609883 ） 在 17q23 上的突变，其中的突变也会引起 Meckel 综合征-1（ 249000 ）；BBS14（ 615991 ），通过 CEP290 基因突变（ 610142） 在 12q21 上，突变也会导致 Meckel 综合征-4（ 611134 ） 和其他几种疾病；BBS15（ 615992 ），通过 C2ORF86 基因（ 613580 ）中的突变，该基因编码果蝇平面细胞极性基因“fritz”的同源基因，位于 2p15；BBS16（ 615993 ），通过 SDCCAG8 基因（ 613524 ） 在 1q43 上的突变，其中的突变也会导致 Senior-Loken 综合征-7（ 613615 ）；BBS17（615994），通过在LZTFL1基因（突变606568）上3p21; BBS18（ 615995 ），通过 BBIP1 基因（ 613605 ） 在 10q25 上的突变；BBS19（ 615996 ），通过 IFT27 基因突变（615870 ） 22q12; BBS20（ 617119 ），通过 IFT74 基因（ 608040 ） 在 9p21 上的突变；和 BBS21（ 617406 ），通过 C8ORF37 基因（ 614477 ）中的突变。

CCDC28B 基因（ 610162 ） 改变了其他基因突变患者 BBS 表型的表达。MKS1、MKS3（TMEM67; 609884 ） 和 C2ORF86 中的突变也会改变其他基因突变患者的 BBS 表型的表达。

尽管 BBS 最初被认为是一种隐性疾病，但Katsanis 等人（2001）证明某些形式的 Bardet-Biedl 综合征的临床表现需要 6 个基因座中的 1 个隐性突变加上第二个基因座的额外突变。而Katsanis 等人（2001）称这种为“三等位基因遗传”，Burghes等人（2001）提出了“具有外显修饰符的隐性遗传”这一术语。Mykytyn 等（2002）没有发现常见 BBS1 突变参与三等位基因遗传的证据。然而，范等人（2004）发现 BBS3 基因突变的杂合性（ 608845.0002） 作为 BBS1 基因（ 209901.0001 ） 中met390 到 arg 突变纯合性表达的明显修饰符。

等位基因病症包括色素性视网膜炎的非综合征性形式：RP51（613464），由TTC8突变，和RP55（613575），由ARL6突变。

▼ 临床特点
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肾脏异常在 Bardet-Biedl 综合征中出现的频率很高（Alton 和 McDonald，1973）。Klein（1978）在瑞士观察了 57 例 Bardet-Biedl 综合征。15 个受影响的个体出现在一个近交系谱中，而 7 个则在一秒钟内出现。帕贡等人（1982）报道了一名患有 Bardet-Biedl 综合征（视网膜营养不良、多指畸形、智力低下和轻度肥胖）的 12 岁男孩死于肾功能衰竭并被发现患有肝纤维化。他们回顾了较早报告的病例和其他常染色体隐性实体，这些实体结合了视网膜营养不良、肝纤维化和肾炎。哈内特等人（1988）评估了从纽芬兰的眼科记录中确定的 30 名 Bardet-Biedl 综合征患者中的 20 名。所有人的肾脏结构、功能或两者都有一些异常。大多数有轻微的功能异常和特征性的影像学表现，但迄今为止（平均年龄为 31 岁）20 人中只有 3 人患有终末期肾病，其中 2 人需要维持性血液透析。一半的受试者患有高血压。通过静脉肾盂造影研究的 19 名患者中有 18 名明显出现肾盏杵状指或钝器；13例有肾盏囊肿或憩室。在 19 名患者中，17 名具有胎儿型的分叶肾轮廓。

格林等人（1989）检查了 32 名 Bardet-Biedl 综合征患者的部分或全部主要表现。在接受检查的 28 名患者中，均患有严重的视网膜营养不良，但只有 2 名患有典型的视网膜色素变性。31 名患者中有 18 名存在多指；所有患者均存在并指、短指或两者兼有。除了 25 名患者中的 1 名外，其他所有患者都存在肥胖。32 名患者中只有 13 名被认为是智障。智力语言子集的分数通常低于绩效任务的分数。在 8 名男性中，7 人的睾丸和生殖器较小，这不是由于促性腺激素不足所致。研究的所有 12 名女性都有月经不调，3 名血清雌激素水平低（其中 1 名有促性腺激素低下，2 名有原发性性腺功能衰竭）。20 名患者中有 9 名患有糖尿病。

Gershoni-Baruch 等人（1992）强调了 Bardet-Biedl 综合征中囊性肾发育不良的发生。他们评论说囊性肾发育不良和多指畸形的组合也发生在 Meckel 综合征（ 249000 ） 和短肋多指综合征（见613091 ） 中，并且通常这些综合征很容易区分。他们观察到 3 名患有囊性肾发育不良和多指畸形的同胞，他们被认为患有 Meckel 综合征，直到在其中一名 3.5 岁的视网膜电图上检测到反应消失。在 19 岁的女性双胞胎和他们 22 岁的妹妹中，Chang 等人（1981） 描述了原发性闭经和缺乏第二性发育的性腺功能减退症，与视网膜色素变性有关。

斯托勒等人（1995）描述了 2 名患有 Bardet-Biedl 综合征但也有阴道闭锁的无关女孩。11 名 BBS 女性有结构性生殖器异常（其中一些在儿童时期遗漏）的报告中也提出了类似的关联，包括持续性泌尿生殖窦；异位尿道; 子宫、卵巢和输卵管发育不全；双子宫; 并分隔阴道。梅赫罗特拉等人（1997）观察到 2 个患有 Bardet-Biedl 综合征的姐妹，其中 1 个患有先天性阴道积水。该婴儿还患有四肢轴后多指畸形，诊断为 Kaufman-McKusick 综合征（ 236700）） 在新生儿期的可能性。然而，十几岁的时候，她被评估为视力不佳，并发现她有精神缺陷、肥胖、视力不佳、末端凝视性眼球震颤、视网膜薄层变性和视网膜电图消失。她的姐姐也有类似的眼部不适。同样，她出生时患有四肢轴后多指畸形，而且还智力低下。

大卫等人（1999）报道了 9 名患者，由于存在阴道闭锁和轴后多指畸形，在婴儿期被诊断为 McKusick-Kaufman 综合征；这些患者后来发展为肥胖和视网膜营养不良，并被诊断出患有 Bardet-Biedl 综合征。大卫等人（1999）建议 McKusick-Kaufman 综合征和 Bardet-Biedl 综合征之间的表型重叠是一个诊断陷阱，所有在婴儿期被诊断为 McKusick-Kaufman 综合征的儿童都应重新评估视网膜色素变性和其他症状Bardet-Biedl 在童年后期。

在以色列内盖夫地区的贝都因人家庭中，可能与Kwitek-Black 等人研究的家族相同（1993），Elbedour 等人（1994）在 BBS 中对心脏受累进行了超声心动图评估。他们表示，他们发现 50% 的病例有心脏受累，这证明在这些患者的临床评估和随访中纳入超声心动图检查是合理的。然而，他们的表 1 给出了 22 例中仅 7 例超声心动图异常，其中包括 1 例二尖瓣主动脉瓣、1 例室间隔轻度增厚、1 例“中度三尖瓣反流”和 1 例轻度肺动脉瓣狭窄。肾脏超声检查的 22 例患者中有 11 例肾脏异常的发生比心脏受累更令人印象深刻。

伊斯莱克等人（1996）描述了一个在 3 个月大时发现患有轴后多指畸形和先天性巨结肠（ 142623 ）的男孩。7岁时复查发现肥胖、智力低下、视网膜色素变性、小阴茎、隐睾。Bardet-Biedl 综合征的诊断成立。根据Islek 等人的说法（1996）报道了另外 2 例 Bardet-Biedl 综合征与先天性巨结肠相关的病例。

比尔斯等人（1999）报道了一项对 109 名 BBS 患者及其家属的研究。诊断时的平均年龄为 9 岁。69% 的患者出生时出现轴后多指畸形，但肥胖直到大约 2 至 3 岁才开始发展，并且视网膜变性直到平均年龄为 8.5 岁才变得明显。作为他们的研究结果，Beales 等人（1999）提出了一套基于主要和次要特征的诊断标准（见诊断）。他们建议使用多指-肥胖-肾眼综合征这一术语来识别他们所描述的 BBS 和 Laurence-Moon 综合征之间的表型重叠。

在 2 名 Bardet-Biedl 综合征患者中，Lorda-Sanchez 等人（2000）确定了 2 种不常见的表现：一种是内翻，另一种是先天性巨结肠。他们无法确定当时已知的 5 种 BBS 形式中的哪一种出现在这些案例中。

考克斯等人（2003）检查了 BBS 载体的电生理反应。所有携带者的角膜正电位均降低，60% 的携带者 b 波敏感性降低。作者假设 BBS 杆通路中的主要缺陷部位似乎靠近杆外节段，最有可能在杆 - 双极细胞突触之前。

库拉加等人（2004）表明 BBS 患者有部分或完全的嗅觉障碍（ 107200 ）。为了测试这种表型是否由嗅觉感觉神经元的纤毛缺陷引起，他们检查了 Bbs1 或 Bbs4（ 600374 ） 基因缺失的小鼠。任一 BBS 蛋白的功能丧失都会影响嗅觉上皮，但不影响呼吸上皮，导致纤毛边界严重减少、树突微管网络的解体以及嗅觉纤毛蛋白在树突和细胞体中的捕获。

通过对 9 名 BBS 患者的详细神经系统检查，Tan 等人（2007）观察到影响大多数患者所有方式的外周感觉明显下降。谭等人（2007）得出结论，这可能是该疾病的一个未被充分认识的组成部分。

在 6 名分子确诊 BBS 患者中，包括 1 名BBS1患者，Scheidecker 等人（2015）发现了功能障碍的锥杆模式。所有患者都存在黄斑营养不良，通常在眼底自发荧光成像上中央低荧光被连续的高荧光环包围。光学相干断层扫描证实了萎缩区域内视网膜外结构的丧失。

与劳伦斯-穆恩综合征的关系

Laurence-Moon 综合征（ 245800 ） 与 Bardet-Biedl 综合征之间的关系一直存在不确定性。Solis-Cohen 和 Weiss（1925） 将它们归为 Laurence-Biedl 综合征。Ammann（1970）得出结论，Laurence 和 Moon 的患者有明显的截瘫障碍，没有多指和肥胖。正如Ammann（1970）的研究所暗示的，即使在分离 Laurence-Moon 综合征后仍可能存在残余异质性；例如，Biemond 综合征 II（虹膜缺损、生殖器功能减退、肥胖、多指和智力低下；210350）和 Alstrom 综合征（视网膜色素变性、肥胖、糖尿病和知觉性耳聋；203800 ） 被视为不同的实体。Schachat 和 Maumenee（1982）回顾了这些和相关综合征的病程图。

在一项对来自 26 个纽芬兰 BBS 家庭的 46 名患者进行的 22 年前瞻性队列研究中，Moore 等人（2005）发现临床或畸形特征与基因型没有明显的相关性。他们报道了在临床诊断为劳伦斯-穆恩综合征的 2 名患者中，一名来自与 BBS5 基因连锁的近亲谱系（见615983），另一名是 MKKS 基因突变的复合杂合子（604896.0007和604896.000000007）。 . 摩尔等人（2005）得出的结论是，这个群体的特征不支持 BBS 和 LMS 不同的概念。Katsanis 等人先前曾报道过 MKKS 基因（NF-B5）突变的患者（2000）因为有 BBS6（ 605231 ），因此说明了区分这 2 种疾病的困难。

Bardet-Biedl 综合征 1

比尔斯等人（1997）仅观察到对应到BBS1、BBS2（ 615981 ） 或 BBS4（ 615982 ） 基因座的Bardet-Biedl 家族之间的细微表型差异，其中最引人注目的是发现与 BBS1 类别中的父母相比，受影响的后代更高. BBS2 和 BBS4 组中受影响的受试者明显比他们的父母矮。在超过四分之一的谱系中，无法建立与任何已知基因座的连锁，这表明存在第五个 BBS 基因座。

评论

汗等人（2016）回顾了 BBS 的临床谱和遗传学，包括基因型-表型相关性以及每个相关基因对 BBS 总突变负荷的贡献。

▼ 遗传
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卡萨尼斯等人（2001）筛选了 163 个 BBS 家族的 BBS2 和 BBS6 突变，并报告了 4 个谱系中受影响个体中存在 3 个突变等位基因。此外，Katsanis 等人（2001）在携带 2 个 BBS2 突变但未携带 BBS6 突变的 2 个谱系中检测到未受影响的个体。其中一个被发现是 BBS1 等位基因的纯合子，另一个被发现是 BBS4 等位基因的纯合子。

鉴定出 BBS 患者中最常发生突变的基因（ BBS1 ; 209901 ） 使Mykytyn 等人成为可能（2002 年）检验了Katsanis 等人提出的 BBS 表型（三等位基因遗传）外显需要 3 个突变等位基因的假设（2001）。他们没有发现常见的 M390R 突变（209901.0001） 在 12 个不相关的个​​体中的任何一个中，这些个体以前被证明在 BBS2、BBS4 或 BBS6（MKKS） 中有 2 个突变。此外，这些个体中 BBS1 的完整测序显示没有编码序列变异。此外，他们对 BBS1 M390R 突变纯合的 10 个无关的北美个体的 BBS2、BBS4 和 MKKS 进行了测序。在受影响的个体中鉴定的所有序列改变也在对照中发现。尽管这些人有可能在 BBS 潜在的未鉴定基因中包含额外的突变等位基因，但其余基因仅占 Bardet-Biedl 综合征的一小部分这一事实使这不太可能。最后，在受影响个体携带 BBS1突变的 6 个多重家族中，Mykytyn 等人（2002）没有检测到任何具有 2 个 BBS1 突变的未受影响的个体。因此，在他们研究的家族中，这种疾病被分离为常染色体隐性疾病，没有证据表明 BBS1 在三等位基因遗传中起作用。

Mykytyn 等（2003）证明常见的 BBS1 M390R 突变约占所有 BBS1 突变的 80%，并且在不同人群的相似遗传背景下发现。

Abu-Safieh 等人（2012）提供的证据表明，大多数 BBS 病例以经典的常染色体隐性模式遗传，并且三等位基因模型非常罕见，如果存在的话。作者对所有 14 个 BBS 基因以及修饰基因 CCDC28B（ 610162） 在一个由 29 个阿拉伯 BBS 家庭组成的队列中。在每个家庭的受影响成员中发现了两个反式致病突变，并且在任何情况下都没有发现第三个等位基因，它令人信服地充当支持 BBS 的三等位基因模型的外显率修饰符。大规模测序工作在 BBS 基因中发现了许多新的序列变异，除了每个家族的 2 个致病突变，但这些变异中的大多数是非编码的，并且预测所有可能的剪接变异都没有致病性。

▼ 分子遗传学
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穆勒等人（2010）筛选了 BBS1 到 BBS12 基因并在 174 个 BBS 家族中的 134 个（77%） 中确定了致病突变：117 个家族在单个基因中有 2 个致病突变，17 个家族具有单个杂合突变，其中 8 个是 BBS1复发突变 M390R（ 209901.0001 ）。BBS1 和 BBS10 是最常发生突变的基因，分别在 32.6% 的家庭中发现，其次是 BBS12，在 10.4% 的家庭中发现。BBS11未发现突变，仅在1个近亲家族中发现。存在高水平的私有突变，Muller 等人（2010）讨论了诊断突变检测的各种策略，包括用于检测先前报告的突变的纯合子作图和靶向阵列。

在一名患有“青少年视网膜色素变性样”的 53 岁女性中，Wang 等人的视网膜特征与其他 BBS1 患者的视网膜特征一致，但没有综合征特征（2013）确定了 BBS1 基因中复发性 M390R 突变的纯合性。作者指出，该突变与家族中的疾病分离，并指出应对此类患者进行追踪，以了解综合征特征的潜在发展。

修饰基因

CCDC28B 基因（ 610162 ） 改变了其他基因突变患者 BBS 表型的表达。MKS1、MKS3（TMEM67; 609884 ） 和 C2ORF86 中的突变也会改变其他基因突变患者的 BBS 表型的表达。

普图等人（2011）在 8 名纤毛病患者中发现了 KIF7 基因（ 611254 ） 中的8 个不同杂合错义突变，包括 Bardet-Biedl 综合征、Meckel 综合征（MKS; 249000 ）、Joubert 综合征（JBTS; 213300 ）、Pallister- H ; 146510 ） 和 OFD6（ 277170 ）。其中四名患者在其他 BBS 基因中具有额外的致病突变。对斑马鱼胚胎体节的拯救研究表明，杂合的 KIF7 错义突变是亚型，Putoux 等人（2011）得出的结论是，这些等位基因可能导致或加剧其他纤毛病的表型，尤其是 BBS。

卡纳等人（2009）提出的证据表明 RPGRIP1L 基因（A229T; 610937.0013 ）中的一个常见等位基因可能是由于其他突变（包括 BBS）引起的纤毛病患者视网膜变性的调节剂。

库西等人（2020）对 2 个孤立的 Bardet-Biedl 综合征患者队列进行了系统的次要变异负荷分析，每个人的 17 个 BBS 基因之一中具有已知的隐性双等位基因致病突变。库西等人（2020）观察到与人群对照或同一基因组中具有非 BBS 诊断和隐性变异的一组个体相比，BBS 患者中反式作用的罕见非同义继发变异显着富集。引人注目的是，他们发现伴侣蛋白编码基因中次级等位基因的显着过度表达，这一发现得到了对体内涉及该复合物的上位相互作用的观察证实。库西等人（2020）将 17 个 BBS 基因聚集成 3 个先前定义的模块：BBSome 复合体（例如 BBS1）；过渡区复合体（例如，MKS1，609883）；和伴侣蛋白复合物（例如，BBS10, 610148）。对于其余 3 个基因（WDPCP，613580；TRIM32，602290；和ARL6，608845）Kousi 等人（2020）没有关于它们转录的蛋白质所属的大分子复合物的信息。作者将自己限制在小于 0.001% 的次要等位基因频率的等位基因上，这是负担富集最有力证据的区间，并折叠每个模块的所有等位基因并绘制所有观察到的相互作用。在 277 名 BSS 患者的组合中，这种相互作用的分布是非随机的；大多数隐性事件是由伴侣蛋白编码组件贡献的（Bonferroni 校正的 p = 4 x 10（-3）），表明该模块可能具有最有效的生理交互能力。

寡基因遗传和拷贝数变异

林斯特兰德等人（2016）在 92 名患有各种形式 BBS 的先证者中，有 17 名（18.5% ）发现了外显子破坏性拷贝数变异（CNV），这些先证者接受了 20 个候选基因和 74 个纤毛病位点的阵列 CGH。病变大小从 700 bp 到超过 100 kb 不等，并贡献了隐性等位基因。17 名先证者中有 11 人除了其驱动基因座外，在一个或多个 BBS 基因中携带致病突变，这与显着的寡基因遗传一致。数据表明，CNV 为大部分受 BBS 影响的个体提供致病等位基因，并且在发现主要疾病驱动因素之外继续研究受影响个体的外显子组和基因组仍然很重要，因为这些额外的分子变化可能会恶化或减轻表型。

▼ 诊断
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根据对 109 名 BBS 患者的回顾，Beales 等人（1999）提出修改后的诊断标准，要求存在 4 个主要特征，包括视杆细胞营养不良、多指畸形、肥胖、学习障碍、性腺机能减退（男性）和/或肾脏异常；或 3 个主要特征和 2 个次要特征，包括言语障碍或延迟；斜视、白内障或散光；短指/并指；发育迟缓；多尿/烦渴（肾源性尿崩症）；共济失调，协调性差或不平衡; 轻度痉挛，尤其是下肢；糖尿病; 牙齿拥挤、牙齿发育不全、牙根小或上颚高弓；左心室肥厚或先天性心脏病；和/或肝纤维化。

詹森等人（2011）使用 DNA 合并和大规模并行重测序策略来筛选来自 105 个家庭的 132 名 BBS 个体。这种方法允许在 105 个家庭中的 29 个（28%） 中鉴定出两种致病突变。确定了 35 种不同的致病突变，其中 18 种是新的。

▼ 基因型/表型相关性
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BBS 基因杂合

根据对 2 个成年 Bardet-Biedl 同胞的大家族 5 代 75 名亲属的研究，Croft 和 Swift（1990）表明杂合子肥胖、高血压、糖尿病和肾病的频率增加。他们指出纯合子有肝脏疾病。

克罗夫特等人（1995）研究了 BBS 患者非纯合子亲属的肥胖和高血压，假设 BBS 杂合子可能易患这些疾病。在 BBS 纯合子（专性杂合子）的 34 位父母中，严重超重父亲的比例（26.7%）显着高于同龄美国白人男性（8.9%）。他们得出结论，BBS 基因可能会使男性杂合子容易肥胖。如果杂合子占总人口的 1%，他们估计所有严重超重的白人男性中约有 2.9% 携带一个 BBS 基因。男女 BBS 父母的身高也明显高于同龄的美国白人男性和女性。

比尔斯等人（1999）在 BBS 患者的 3 位父母中发现了肾细胞腺癌，在许多其他人中发现了先天性肾畸形。他们认为，这些发现可能是 BBS 基因致病突变杂合性的结果。

▼ 测绘
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与 11q13（BBS1） 的联系

莱珀特等人（1994）在 31 个多重 BBS 家族中进行了连锁分析，并报告了与 11q 上的 2 个标记 PYGM（ 608455 ） 和匿名标记 D11S913 的连锁。纯合性测试证明了家庭组内的遗传异质性。BBS1 的置信区间基于 1 lod 差异，在 PYGM 近端扩展约 1 cM，在 PYGM 远端扩展约 2 cM。PYGM 位于 11q13 波段。莱珀特等人（1994）说他们看到过与 16 号染色体（BBS2） 或 11 号染色体无关的家庭。

比尔斯等人（1997）研究了 2 个或更多成员患有 Bardet-Biedl 综合征的 18 个家庭，注意到存在主要和次要表现。他们进行了连锁研究，希望找到当时确定的 4 个连锁类别之间的表型差异。发现其中 8 个家族（44%） 与 11q13（BBS1） 相关，3 个（17%） 与 16q21（BBS2） 相关。只有 1 个家族与 15q22（BBS4; 600374 ） 相关，没有一个家族与3p12（BBS3; 608845） 相关）。他们得出结论，BBS1 是白人 Bardet-Biedl 患者的主要位点，而 BBS3 极为罕见。仅观察到细微的表型差异，其中最引人注目的是发现与 BBS1 类别中的父母相比，受影响的后代更高。BBS2 和 BBS4 组中受影响的受试者明显比他们的父母矮。在超过四分之一的谱系中，无法建立与任何已知基因座的连锁，这表明存在第五个 BBS 基因座。

卡萨尼斯等人（1999）收集了大量主要来自北美和欧洲的 BBS 谱系，并使用来自所有已知 BBS 基因组区域的微卫星进行遗传分析。异质性分析确定了 11q13 基因座对 BBS 的 40.5% 贡献，11q 连锁系谱的单倍型构建揭示了几个信息丰富的重组体，定义了 D11S4205 和 D11S913 之间的 BBS1 临界间隔，遗传距离为 2.9 cM，相当于约 6 Mb.2。在该地区还观察到 2 个近亲谱系的身份丢失，可能将该地区细化到 D11S1883 和 D11S4944 之间的 1.8 Mb。

杨等人（1999）在纽芬兰的一个孤立的创始人群体中使用连锁不平衡（LD） 作图来显着减少 BBS1 关键区域。在几个不相关的英国血统 BBS 家族中进行的广泛单倍型分析表明，受影响的成员对于罕见的、与疾病相关的祖先单倍型的重叠部分是纯合的。LD 数据表明 BBS1 基因位于 11q13 上的 1 Mb 序列就绪区域。

制图研究

在对 19 个混血但主要是欧洲种族血统的 BBS 家庭的研究中，布鲁福德等人（1997）获得的结果表明，估计有 36% 到 56% 的家庭与 11q13. 另有 32% 至 35% 的家庭与 15q22.3-q23 相关。三个近亲家族的 3 个相邻染色体 15 标记显示纯合性，与该区域的血统身份一致。在这些家族之一中，单倍型分析报告了 BBS4 在 D15S131 和 D15S114 之间的定位，距离约为 2 cM。在 24% 至 27% 的家庭中观察到与 16q21 相关的弱证据。估计有 8% 的第四组家族与上述所有 3 个基因座都没有关联。布鲁福德等人（1997）没有发现与 3 号染色体（对应于 BBS3 基因座）或染色体 2 或 17 上的标记连锁的证据，反对 BBS 基因座参与 Bardet-Biedl 综合征和 at（2;17） 易位患者报告的证据达拉皮科拉（1971）。

纽芬兰 BBS 的流行率大约是瑞士的 10 倍（160,000 分之一），与科威特贝都因人的流行率（13,500 分之一）相似。伍兹等人（1999）对纽芬兰省岛屿部分的 17 个 BBS 家庭进行了基于人群的遗传调查。这些家庭共有 36 名有据可查的受影响个人；12 个家庭有 2 人或更多人受影响。4 个当时已知的基因座中的每一个的连锁都通过 2 点连锁和单倍型分析进行了测试。其中三个家族显示与 11q（BBS1）、1 到 16q（BBS2） 和 1 到 3p（BBS3） 的连锁。BBS3 家族是第一个在北欧血统人群中被发现的家族。由于谱系结构不佳或单倍型分析不确定，六个家庭仍未确定。六个家族被排除在所有 4 个当时已知的 BBS 基因座之外，包括 BBS4。

▼ 群体遗传学
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Farag 和 Teebi（1988）得出结论，在科威特的阿拉伯人口中，Bardet-Biedl 和 Laurence-Moon 综合征的频率都有所增加。Farag 和 Teebi（1989）指出贝都因人中 Bardet-Biedl 综合征的频率很高；估计的最低流行率为 13,500 分之一。

▼ 动物模型
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罗斯等人（2005）表明，与 Bardet-Biedl 综合征相关基因发生突变的小鼠与平面细胞极性（PCP） 突变体共享表型，包括睁开眼睑、神经管缺陷和耳蜗静纤毛束中断。此外，他们在小鼠（LTAP，也称为 VANGL2；600533）和斑马鱼（vangl2）中确定了 BBS 基因和 PCP 基因之间的遗传相互作用。在斑马鱼中，增强的表型是由增强的有缺陷的会聚伸展运动引起的。罗斯等人（2005）还表明 VANGL2 定位于纤毛细胞的基体和轴丝，这种模式让人想起 BBS 蛋白的模式。这些数据表明纤毛本质上参与平面细胞极性过程。

戴维斯等人（2007）生成了 BBS1 M390R 突变（ 209901.0001 ）的敲入小鼠模型。M390R 纯合小鼠概括了人类表型的各个方面，包括视网膜变性、男性不育和肥胖。Bbs1 突变体大脑的形态学评估显示侧脑室和第三脑室的脑室扩大，大脑皮层变薄，以及纹状体和海马体的体积减少。对 Bbs1 突变大脑扩大的第三脑室排列的室管膜细胞纤毛的超微结构检查表明，虽然轴索微管的 9+2 排列完好无损，但存在伸长的纤毛和远端异常肿胀的纤毛。戴维斯等人（2007） 得出结论，M390R 突变不影响轴索结构，但它可能在纤毛组装和/或功能的调节中发挥作用。

通过对轴索蛋白进行免疫染色，Tan 等人（2007）证明小鼠背根神经节神经元含有纤毛。Bbs1-null 和 Bbs4-null 小鼠表现出与感觉神经元内热感觉通道 Trpv1（ 602076 ） 和机械感觉通道 Stoml3（ 608327 ）的转移改变相关的热感觉和机械感觉的行为缺陷。这些发现在缺乏 Bbs7 或 Bbs8 的秀丽隐杆线虫中得到了复制。对 9 名 BBS 患者的详细检查显示，其中大多数患者的外周感觉明显下降。

Shah 等人使用缺乏 Bbs2、Bbs4 或 Bbs6 的小鼠和 Bbs1 中具有 M390R 突变的小鼠（2008）表明 BBS 蛋白的表达不是纤毛发生所必需的，但它们的丢失导致覆盖气道上皮的纤毛部分的结构缺陷。最常见的异常是纤毛尖端附近充满囊泡的凸起，所有突变小鼠品系的气道纤毛中都存在同样的畸形外观。Bbs4-null 和 Bbs1 突变小鼠的纤毛搏动频率低于野生型纤毛。与野生型小鼠相比，用卵清蛋白免疫的 Bbs2 或 Bbs4 缺失小鼠的气道高反应性和炎症均未增加。取而代之的是，突变动物受到部分保护，免受气道高反应性的影响。