自闭症

自闭症是一种典型的广泛性发育障碍(PDD),通常在 3 岁时出现。它的特点是有限或缺乏口头交流、缺乏互惠的社会互动或反应、以及限制、刻板和仪式化的兴趣和行为模式(Bailey et al., 1996 ; Risch et al., 1999)。“自闭症谱系障碍”,有时也称为 ASD,是一种更广泛的表型,包括不太严重的阿斯伯格综合征(见 ASPG1;608638) 和广泛性发育障碍,未另作说明(PDD-NOS)。“广泛自闭症表型”包括具有某些自闭症症状但不符合自闭症或其他疾病的全部标准的个体。大约三分之二的 ASD 患者同时存在精神发育迟滞,但阿斯伯格综合征除外,其中明显不存在精神发育迟滞( Jones et al., 2008 )。自闭症的遗传研究通常包括具有这些不太严格诊断的家庭成员(Schellenberg 等人,2006 年)。

利维等人(2009)对自闭症和自闭症谱系障碍进行了总体回顾,包括流行病学、障碍特征、诊断、病因学、遗传学和治疗选择的神经生物学假设。

点位 表型 表型
MIM 编号
遗产 表型
映射键
7q22 {自闭症易感性1} 209850 IC,Mu 2

自闭症的遗传异质性

自闭症被认为是一种复杂的多因素疾病,涉及许多基因。因此,已经鉴定了几个基因座,其中一些或所有基因座可能对表型有贡献。此条目中包括 AUTS1,它已对应到染色体 7q22。

其他易感基因座包括 AUTS3( 608049 ),它对应到染色体 13q14;AUTS4( 608636 ),对应到染色体 15q11;AUTS6( 609378 ),对应到染色体 17q11;AUTS7( 610676 ),对应到染色体 17q21;AUTS8( 607373 ),对应到染色体 3q25-q27;AUTS9( 611015 ),对应到染色体 7q31;AUTS10( 611016 ),对应到染色体 7q36;AUTS11( 610836 ),对应到染色体 1q41;AUTS12( 610838 ),对应到染色体 21p13-q11;AUTS13( 610908 ),对应到染色体 12q14;AUTS14A( 611913),已在16p11.2区域缺失的患者中发现;AUTS14B( 614671 ),已在患者中发现16p11.2区域重复;AUTS15( 612100 ),与染色体 7q35-q36 上CNTNAP2 基因( 604569 ) 的突变有关;AUTS16( 613410 ),与染色体 3q24 上SLC9A9 基因( 608396 ) 的突变有关;AUTS17( 613436 ),与染色体 11q13 上SHANK2 基因( 603290 ) 的突变有关;AUTS18( 615032 ),与染色体 14q11 上CHD8 基因( 610528 ) 的突变有关;AUTS19( 615091),与染色体 4q23 上 EIF4E基因( 133440 ) 的突变有关;和 AUTS20( 618830 ),与染色体 3q26 上NLGN1 基因( 600568 ) 的突变相关(注意:符号“AUTS2”已用于指代染色体 7q11 上的基因(KIAA0442;607270),因此不用作此自闭症基因座系列的一部分。)

自闭症易感性有几种 X 连锁形式: AUTSX1( 300425 ),与 NLGN3 基因突变有关( 300336 );AUTSX2( 300495 ),与 NLGN4( 300427 ) 中的突变相关;AUTSX3(300496),并在MECP2的突变相关联(300005); AUTSX4( 300830 ),与染色体 Xp22.11 上含有 PTCHD1 基因( 300828 )的区域的变异有关;AUTSX5( 300847 ),与 RPL10 基因( 312173 )中的突变相关;和 AUTSX6( 300872 ),与 TMLHE 基因( 300777 )中的突变相关。

染色体 2q( 606053 ) 上与包括智力障碍和语言缺陷在内的表型相关的基因座以前被指定为 AUTS5。

Folstein 和 Rosen-Sheidley(2001)回顾了自闭症的遗传学。

▼ 临床特点
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DSM-IV(美国精神病学协会,1994 年)) 指定了自闭症的几个诊断标准。一般而言,自闭症患者在社交互动方面表现出质的障碍,表现为非语言行为的使用障碍,例如眼神对视、面部表情、身体姿势和手势,未能发展适当的同伴关系,以及缺乏社会共享或互惠。患者有交流障碍,例如口语发展延迟或完全缺乏。在确实发展出足够语言能力的患者中,发起或维持对话的能力以及语言的刻板印象或异质使用仍然存在明显的障碍。患者还表现出受限、重复和刻板的行为、兴趣和活动模式,

在他对婴儿自闭症的先驱性描述中,Kanner(1943)将这种障碍定义为“与人形成通常的、生物学上提供的情感接触的先天缺陷”。Kanner(1943)指出,在大多数情况下,孩子的行为从婴儿早期就异常,他认为存在先天缺陷,可能是遗传缺陷。

在一篇综述中,Smalley(1997)指出,大约 75% 的自闭症病例存在精神发育迟滞,15% 至 30% 的病例出现癫痫发作,20% 至 50% 的病例出现脑电图异常。此外,大约 15% 至 37% 的自闭症病例患有合并症,其中 5% 至 14% 患有已知的遗传疾病或染色体异常。4 种最常见的关联包括脆性 X 综合征( 300624 )、结节性硬化症(见191100 )、15q 重复(AUTS4;608636 ) 和未经治疗的苯丙酮尿​​症(PKU;261600))。表型水平的显着关联可能反映了共同神经生物学途径、共同易感基因或连锁不平衡基因的破坏。

自闭症谱系障碍显示出明显的性别偏见,特发性自闭症的男性:女性比例估计为 4-10:1,并且随着受影响个体智力的增加,该比例会增加(Folstein 和 Rosen-Sheidley,2001 年))。

莱恩哈特等人(2002)指出,大约 20% 的自闭症儿童在生命的前 12 至 24 个月内似乎有相对正常的发育。这段相对正常的时期逐渐或突然结束,然后是一段退化期,最突出的特点是语言技能的显着丧失,之后完全的自闭症综合征变得明显。

极少数情况下,自闭症儿童可能会表现出多读症或早熟阅读( 238350 )。在 66 名患有广泛性发育障碍的儿童中,Burd 等人(1985)确定有 4 个患有阅读过度。

科恩等人(2005)中讨论始终与孤独症有关的几种遗传疾病,包括脆性X综合征,结节性硬化症,Angelman综合征(105830),唐氏综合症(190685),圣菲利波综合征(252900),雷特综合征(312750)和其他MECP2相关的障碍,苯丙酮尿症、Smith-Magenis 综合征(SMS;182290)、22q13 缺失综合征(606232)、Cohen 综合征(COH1;216550)、琥珀酸腺苷酸裂解酶缺乏症(103050)和 Smith-Lemli-Opitz2040 综合征(Smith-Lemli- Opitz27)。

迈尔斯等人(2008)提出了一种专家衍生的共识测量方法,用于衡量在自闭症患者中经常观察到的畸形特征。目标是使未受过畸形学培训的临床医生能够使用该分类系统来识别和进一步对自闭症患者进行亚表型分析。该测量包括 12 个身体区域,可以对这些区域进行评分,以确定畸形或非畸形。身体部位包括身材、毛发生长模式、耳朵结构和位置、鼻子大小、面部结构、人中、嘴巴和嘴唇、牙齿、手、手指和拇指、指甲和脚。该模型的灵敏度为 81% 至 82%,特异性为 95% 至 99%。

康斯坦丁诺等人(2017)表明,社会场景观看的变化,包括优先关注的水平以及个体眼球运动的时间、方向和目标,受到遗传因素的强烈影响,其影响直接可追溯到积极寻求社会信息。在对 338 名幼儿进行的一系列眼动追踪实验中,Constantino 等人包括 166 名经流行病学确定的双胞胎(通过从一般人群中的代表性抽样招募)、88 名患有自闭症的非双胞胎和 84 名单胎对照组(2017)发现高单卵双胞胎一致性(0.91)和相对较低的异卵一致性(0.35)。此外,最高度遗传的特征,优先关注面部的眼睛和嘴巴区域,也是自闭症儿童差异减少的特征(卡方 = 64.03,p 小于 0.0001)。Constantino 等人的结果(2017)将社会视觉参与作为一种神经发育内表型,不仅适用于自闭症,而且适用于社会信息寻求的人群差异。

▼ 遗传
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Folstein 和 Rutter(1977)报告说,没有记录到自闭症儿童有一个明显患有自闭症的父母的案例;然而,他们指出,自闭症患者很少结婚,也很少生育。Folstein 和 Rutter(1977)指出大约 2% 的同胞受到影响,并且在包含自闭症儿童的同胞中语言延迟很常见。在对 21 对同性双胞胎的研究中,11 对单卵(MZ) 和 10 对异卵(DZ),其中至少有 1 对患有婴儿自闭症,Folstein 和 Rutter(1977)在 MZ 双胞胎中发现 36% 的一致性,而在 DZ 双胞胎中没有发现一致性。MZ 对认知异常的一致性为 82%,DZ 对为 10%。在 17 对自闭症不一致的 12 对中,确定了可能导致脑损伤的生物危害。作者得出结论,婴儿期的脑损伤可能会导致自闭症本身或与遗传倾向相结合。没有建议继承模式。

在 40 对双胞胎中,Ritvo 等人(1985)发现异卵双胞胎(17 对中的 4 对)和单卵双胞胎(23 对中的 22 对)中自闭症的一致性率为 23.5%。里特沃等人(1985)确定了 46 个家庭有 2(n = 41) 或 3(n = 5) 个患有自闭症的同胞。经典的分离分析产生了 0.19 +/- 0.07 的分离比的最大似然估计,该值与常染色体显性性状的预期 0.50 显着不同,与隐性性状的预期 0.25 没有显着差异。作者拒绝了多基因阈值模型并建议常染色体隐性遗传。

使用犹他州系谱数据库,Jorde 等人(1990)确定了所有可能的自闭症受试者的亲属关系。自闭症受试者和对照组的平均亲属关系系数显示出自闭症在家庭中聚集的强烈趋势。然而,家族聚集仅限于同胞对,并没有扩展到更远的亲属。作者得出结论,这些发现排除了隐性遗传,因为常染色体隐性假设会预测几个表亲对,但没有发现。亲属风险的快速下降以及 4.5% 的同胞风险与多因素因果关系一致。

通过对 99 名自闭症先证者及其家人的分析,Bolton 等人(1994)发现同胞中自闭症和更广泛定义的广泛性发育障碍的家族风险分别增加了 2.9% 和 2.9%,比一般人群的风险高约 75 倍。

在 27 对同性双胞胎和 20 对异卵双胞胎中,Bailey 等人(1995)发现 60% 的单合子对自闭症是一致的,而异卵对的比例为 0%。当他们考虑更广泛的相关认知或社会异常时,92% 的单合子对是一致的,而异卵对则为 10%。单合子中的高度一致性表明高度的遗传控制,而双合子中一致性的迅速下降向Bailey 等人提出了建议(1995)一个多位点的上位模型。在不一致的单卵对中,产科并发症的发生率显着升高,作者将其归因于产前发育异常,受影响双胞胎的轻微先天性异常发生率非常高就证明了这一点。他们还报告了自闭症与头围增加的关联。

在选择的家庭样本中,因为每个家庭恰好有 2 个受影响的同胞,Greenberg 等人(2001)观察到受影响的双胞胎比例非常高,包括 MZ 和 DZ。在 166 对受影响的同胞中,30 对(12 对 MZ、17 对 DZ 和 1 对未知合子)是双胞胎。与预期值的偏差在统计上是显着的;在同样确定的 I 型糖尿病患者样本( 222100 ) 中,没有偏离预期值。格林伯格等人(2001)注意到将自闭症双胞胎过多归因于确定偏差需要非常大的确定因素;例如,受影响的双胞胎需要比受影响的非双胞胎同胞高出大约 10 倍。在“完全停止”这种极端情况下,父母在第一个受影响的孩子出生后停止生育,唯一有受影响的同胞对的家庭将是受影响的双胞胎或受影响的家庭。三胞胎。作者认为,与双胞胎或胎儿发育相关的风险因素或其他因素,遗传或非遗传,在父母中可能会导致自闭症。霍尔迈尔等人(2002) 提供的信息驳斥了孪生过程本身是自闭症发展的重要风险因素的建议。

西尔弗曼等人(2002)分析了 3 个自闭症症状领域、社交互动、交流和重复行为,以及 212 名患有自闭症的多重影响同胞中有用短语语音的存在和出现的可变性。他们发现,对于重复行为领域以及有用短语语音的延迟和存在,同胞内的差异减少了。当仅考虑自闭症的诊断来定义多重受影响的同胞时,这些特征和非语言交流子域提供了家族性的证据。

科列夫宗等人(2004)研究了自闭症的特定特征,以减少 16 个同卵双胞胎与自闭症一致的家庭的差异。使用回归分析,他们证明了同卵双胞胎中 2 个自闭症症状领域的症状显着聚合:沟通障碍和社交互动障碍。科列夫宗等人(2004)指出,根据已知的家族内变异减少的特定特征选择先证者可以为遗传分析提供更均匀的样本。

阿瓦达拉等人(2010)假设有害的从头突变可能在 ASD 和精神分裂症的病例中起作用( 181500 ),这 2 种病因异质性疾病显着降低了生殖健康。阿瓦达拉等人(2010 年)提出了对从头突变率(mu) 和从头突变的选择性约束的直接测量,这些突变是根据从大量 ASD 和精神分裂症病例(n = 285)和人口控制个体(n = 285) 与可用的亲本 DNA。对来自所有病例的 401 个突触表达基因的大约 430 Mb DNA 和对照中的 25 Mb DNA 的调查发现了 28 个候选的从头突变,其中 13 个是细胞系伪影。阿瓦达拉等人(2010)计算出与之前的间接估计相似的直接中性突变率(1.36 x 10(-8)),但他们观察到 ASD 和精神分裂症个体中潜在有害的从头突变显着过量。阿瓦达拉等人(2010)得出的结论是,他们的结果强调了从头突变作为 ASD 和精神分裂症遗传机制的重要性,以及使用来自存档细胞系的 DNA 来识别功能变异的局限性。

桑丁等人(2014)调查了 1982 年至 2006 年出生的 2,049,973 名瑞典儿童的基于人群的家族性自闭症风险。他们确定了 37,570 对双胞胎;2,642,064 对全同胞;432,281 对母对和 445,531 对父对半同胞;和 5,799,875 对表亲。到 2009 年 12 月 31 日确诊为 ASD。暴露是指同胞中是否存在自闭症。在样本中,14,516 名儿童被诊断出患有 ASD,其中 5,689 名患有自闭症。单卵双胞胎中 ASD 的相对复发风险(RRR) 和每 100,000 人年发生率估计为 153.0(95% CI,56.7-412.8;暴露率为 6,274,未暴露为 27);对于异卵双胞胎,8.2(95% CI,3.7-18.1;比率,暴露为 805,未暴露为 55);对于完整同胞,10.3(95% CI,9.4-11.3;比率,暴露为 829,未暴露为 49);对于母亲的半同胞,3.3(95% CI,2.6-4.2;比率,暴露为 492,未暴露为 94);对于父系半同胞,2.9(95% CI,2.2-3.7;比率,暴露为 371,未暴露为 85);表亲为 2.0(95% CI,1.8-2.2;比率,暴露为 155,未暴露为 49)。RRR 模式与自闭症相似,但幅度略高。桑丁等人(2014)发现了对疾病病因学的支持,包括仅附加遗传和非共享环境影响。ASD 的遗传力估计为 0.50(95% CI,0.45-0.56),而自闭症的遗传力估计为 0.54(95% CI,0.44-0.64)。桑丁等人(2014)得出的结论是,在瑞典儿童中,ASD 和自闭症的个体风险随着遗传相关性的增加而增加。

约西福夫等人(2014)将全外显子组测序应用于 2,500 多个单一家庭,每个家庭都有一个患有自闭症谱系障碍的孩子。通过比较受影响的同胞与未受影响的同胞,Iossifov 等人(2014)表明,13% 的 de novo 错义突变和 43% 的 de novo 可能的基因破坏突变分别占诊断的 12% 和 9%。包括 CNV 在内,编码 de novo 突变约占所有单纯性诊断的 30% 和女性诊断的 45%。

▼ 测绘
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7q22 染色体上的 AUTS1 位点

通过分析 125 对孤独症同胞对,自闭症联盟的国际分子遗传学研究(2001)发现染色体 7q22 上标记 D7S477 的最大多点 lod 得分为 2.15,而对 153 对同胞的分析产生的最大多点 lod 得分为 3.37。连锁不平衡映射确定了 2 个关联区域:一个在连锁峰值下,另一个在远端 27 cM。在另一项研究中,自闭症协会的国际分子遗传学研究(2001)发现标记 D7S477 的多点最大对数得分为 3.20。他们还在染色体 2q 上的标记 D2S188 处检测到多点最大对数分数为 4.80。

在有 2 个或更多同胞患有自闭症的 105 个家庭中的 12 个中,Yu 等人(2002)确定了从 5 到超过 260 kb 的缺失。一个家族在 7q21-q22 标记 D7S630 有复杂缺失,3 个家族在 7p 的 D7S517 有不同的缺失,另外 3 个家族在 8p 的 D8S264 有不同的缺失。余等人(2002)提出自闭症易感性等位基因可能通过在减数分裂过程中诱导错误而导致缺失。

Trikalinos 等人对 9 份已发表的自闭症或自闭症谱系障碍基因组扫描进行了荟萃分析(2006)发现了与 7q22-q32 显着相关的证据,证实了先前研究的结果。侧翼区域 7q32-qter 达到了一个不太严格的显着性阈值。

遗传异质性

Pickles 等人 利用自闭症家庭研究和类似双胞胎研究的结果(1995)得出结论,自闭症具有涉及 3 个基因座的多基因座遗传模式。里施等人(1999)对 2 组自闭症家庭进行了 2 阶段全基因组筛选:90 个家庭包括 97 个受影响的同胞对(ASP) 和 49 个家庭的 50 个受影响的同胞对。未受影响的同胞为初始筛选提供了 51 个不一致同胞对(DSP),为后续提供了 29 个,作为对照。与 DSP(份额为 50.8%)相比,ASP(份额为 51.6%)的血统身份(IBD)略有增加。结果被认为与指定大量基因座(可能为 15 个或更多)的模型最兼容,而与指定 10 个或更少基因座的模型不兼容。获得的最大 lod 分数是 1p 上的标记产生的最大多点 lod 分数为 2.15,而在 17p 上,产生的最大 lod 分数为 1.21。

在 51 个患有自闭症的多重家庭中,Philippe 等人(1999)使用非参数连锁分析对 264 个微卫星标记进行全基因组筛选。通过 2 点和多点受影响同胞对分析,11 个区域的名义 P 值为 0.05 或更低。菲利普等人(1999)观察到这些区域中的 4 个区域与 2q、7q、6p 和 19p 上的区域重叠,这些区域已由国际自闭症分子遗传研究协会(1998)进行的早期自闭症全基因组扫描确定。最重要的多点连锁接近标记 D6S283(最大 lod 分数 = 2.23,p = 0.0013)。

Smalley(1997)报告了自闭症连锁研究的现状。兰姆等人(2000)回顾了自闭症的染色体畸变、候选基因研究和连锁研究。

刘等人(2001)对 110 个患有自闭症的多重家庭中的 335 个微卫星标记进行了基因分型。所有家庭至少包括 2 名受影响的同胞,其中至少 1 名患有自闭症;其余受影响的同胞被诊断为阿斯伯格综合征或广泛性发育障碍。受影响的同胞对分析产生了多点最大 lod 分数,达到了 5、X 和 19 号染色体上暗示性连锁的可接受阈值。与 19 号染色体上的标记的暗示性连锁。

约南等人(2003)跟进了之前报道的由Liu 等人进行的自闭症全基因组筛选(2001)和Alarcon 等人(2002)显示了自闭症谱系障碍在 5、8、16、19 和 X 号染色体上存在关联的暗示性证据,以及一些其他染色体上的名义证据。在他们的分析中,Yonan 等人(2003)将样本量增加了 3 倍。从所有 345 个家庭的受影响同胞对分析中获得的多点最大对数分数为 17、5、11、4 和 8 号染色体上的连锁(按 MLS 顺序列出)提供了暗示性证据。最重要的发现是 17q11(AUTS6; 609378 )的 MLS 为 2.83,以及 5p 的 MLS 为 2.54。

自闭症谱系障碍(ASD) 的遗传结构很复杂,需要大量样本来克服异质性。在自闭症基因组计划协作体(2007)通过使用Affymetrix 10K SNP阵列和1181个家庭至少有2受影响的个人,进行最大连锁扫描到了那个时候同时也分析拷贝数变异扩大覆盖范围和相对于自闭症的其他研究的样本量这些家庭。连锁和拷贝数变异分析分别涉及 11p13-p12 和神经蛋白,以及其他候选基因座。神经元表面蛋白s 与先前涉及的神经蛋白结合用于谷氨酸能突触发生,突出了谷氨酸相关基因作为有助于 ASD 的有希望的候选者。见neuroligin-3(NLGN3; 300336) 和neuroligin-4(NLGN4; 300427 )。

王等人(2009)介绍了 ASD 全基因组关联研究的结果,该研究对 780 个家庭(3,101 名受试者)有受影响的儿童,以及第二组 1,204 名受影响的受试者和 6,491 名对照受试者,所有这些受试者都具有欧洲血统。染色体 5p14.1 上 cadherin-10(CDH10; 604555 ) 和 cadherin-9(CDH9; 609974 )之间的 6 个 SNP ,2 个编码神经元细胞粘附分子的基因,显示出强烈的关联信号,其中最重要的 SNP 是rs4307059(p = 3.4 x 10(-8),优势比 = 1.19)。这些信号在 2 个孤立的队列中复制,组合 P 值范围从 7.4 x 10(-8) 到 2.1 x 10(-10)。作者得出结论,他们的结果表明神经元细胞粘附分子与 ASD 的发病机制有关。

在对 438 个白种人家庭(包括 1,390 名自闭症患者)进行的全基因组关联研究中,Ma 等人(2009)发现了与染色体 5p14.1 连锁的证据。对来自 457 个家庭的 2,390 个样本的额外队列的验证表明,染色体 5p14.1 上的 8 个 SNP 与自闭症显着相关(p 值范围从 3.24 x 10(-4) 到 3.40 x 10(-6))。最重要的联系是与rs10038113。

Roohi 等人使用阵列 CGH 分析(2009)在 92 名自闭症谱系障碍患者中,有 3 名发现了破坏 CNTN4 基因( 607280 )的染色体 3 拷贝数变异(CNV) 。两个同胞有缺失,另一个无关个体有重复;这两种变异都是从一个未受影响的父亲那里继承来的。家族性病例的第三个受影响的同胞没有携带缺失,这表明外显不完全或他患有不同的疾病。这些变化是由 Alu 介导的不平等重组引起的。

格莱斯纳等人(2009)介绍了对 859 名 ASD 病例和 1,409 名欧洲血统健康儿童进行的全基因组 CNV 研究的结果,这些儿童使用大约 550,000 个 SNP 标记进行基因分型,试图全面识别赋予 ASD 易感性的 CNV。在 1,336 名 ASD 病例和 1,110 名欧洲血统对照的孤立队列中评估了阳性结果。格莱斯纳等人(2009)证实了已知的关联,例如与 NRXN1( 600565 ) 和 CNTN4( Roohi et al., 2009 ),以及编码神经元细胞粘附分子的几个新的易感基因,包括 NLGN1( 600568 ) 和 ASTN2( 612856 )),与对照组相比,ASD 病例中富含 CNV(P = 9.5 x 10(-3))。此外,涉及泛素途径的基因内或周围的 CNV,包括 UBE3A( 601623 )、PARK2( 602544 )、RFWD2( 608067 ) 和 FBXO40( 609107 ),都受到对照组中未观察到的 CNV 的影响(p = 103. -3))。格莱斯纳等人(2009)还确定了互补 DNA AK123120 上游 55 kb 的重复(p = 3.6 x 10(-6))。格莱斯纳等人(2009)得出的结论是,尽管这些变异可能个别罕见,但它们似乎靶向参与神经元细胞粘附或泛素降解的基因,表明在中枢神经系统(CNS) 内表达的这两个重要基因网络可能有助于 ASD 的遗传易感性。

韦斯等人(2009)发起了一项连锁和关联作图研究,该研究使用了 1,031 个多重自闭症家族(1,553 个受影响的后代)中的 50 万个全基因组 SNP。他们分别确定了染色体 6q27 和 20p13 上具有暗示性和显着性连锁的区域。初步分析没有产生全基因组的显着关联;然而,其他家族中最高命中的基因分型揭示了SEMA5A( 609297 ) 和 TAS2R1( 604796 )之间染色体 5p15( rs10513025 )上的 SNP,这与自闭症显着相关(p = 2.0 x 10(-7))。韦斯等人(2009) 还表明,SEMA5A 在自闭症患者大脑中的表达降低,进一步表明 SEMA5A 是一种自闭症易感基因。

基尔皮宁等人(2009)对一个独特的扩展芬兰自闭症谱系进行了基于全基因组微卫星的扫描,该谱系包含 20 个家庭,这些家庭的谱系联系可以追溯到 17 世纪。连锁分析和精细定位揭示了与 TLE2( 601041 ) 和 TLE6( 612399 ) 基因非常接近的染色体 19p13.3 上SNP(rs4806893、rs216283和rs216276)的显着结果。他们还获得了染色体 1q23 上靠近 ATP1A2 基因( 182340 )的 SNP rs1016732的显着结果。基尔皮宁等人(2009) 注意到染色体 1q23 先前已被报道为芬兰家庭中的自闭症易感基因座。

排除研究

在瑞典的一项多中心研究中,Blomquist 等人(1985)在 83 名患有婴儿自闭症的男孩中的 13 名(16% ) 中发现了脆弱的 X 重复序列( 309550 ),但在 19 名患有婴儿自闭症的女孩中没有发现。

Spence 等人使用加州大学洛杉矶分校自闭症遗传研究登记处(1985)研究了 46 个至少有 2 个受影响儿童的家庭。34 个家族的连锁研究显示没有与 HLA( 142800 )连锁的证据,排除了与其他 19 个常染色体标记的密切连锁。染色体 16q22 上的结合珠蛋白( 140100 ) 的lod 得分最高,为 1.04,男性为 10%,女性为 50%。该疾病与脆性 X 没有关联。

Hallmayer 等人使用来自 38 个患有自闭症的多重家庭的数据对 X 染色体上的标记进行多点连锁分析(1996)排除了导致 X 染色体自闭症的中度至强基因效应。

Klauck 等人使用自闭症诊断工具修订版(ADI-R)、自闭症诊断观察量表(ADOS) 和心理测试(1997)确定了来自 105 个单一家庭和 18 个多重家庭的 141 名自闭症患者;131 名患者符合所有 4 项 ADI-R 自闭症算法标准,10 名患者表现出更广泛的自闭症表型。通过在脆弱的 X 基因座上扩增 CCG 重复序列,与完整的 FMR1 cDNA 探针杂交,以及与 FMR1 基因附近的其他探针杂交,作者发现来自 122 个家庭的 139 名患者(99%) 没有显着变化。在 1 个有 3 个孩子的多重家庭中,没有表现出脆性 X 综合征的畸形特征(1 个男性符合 4 个 ADI 算法标准中的 3 个,1 个有轻微学习障碍但 ADI-R 测试阴性的正常男性,以及 1 个完全自闭症的女性),基因型中 FRAXA 全突变特异性 CCG 重复扩增与自闭症表型无关。克劳克等人(1997)得出结论,自闭症与 Xq27.3 处的脆弱 X 不存在关联,并排除了这个位置作为自闭症的候选基因。

▼ 细胞遗传学
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Lopreiato 和 Wulfsberg(1992)描述了一个 6.5 岁的自闭症男孩的复杂染色体重排,除了轻微的畸形外,其他方面都正常。在检查的每个细胞中看到的重排涉及 1、7 和 21 号染色体:46、XY、-1、-7、-21、t(1;7;21)(1p22.1-qter::21q22.3-qter; 7pter-q11.23::7q36.1-qter;21pter-q22.3::7q11.23-q36.1::1pter-p22.1)。

文森特等人(2006)报道了 2 个患有自闭症的兄弟,他们都携带染色体 4p 的偏心倒位,inv(4)(p12-p15.3),遗传自未受影响的母亲和未受影响的外祖父。更详细的分子分析表明,4p12 上的近端断点涉及一组 GABA 受体基因,包括与自闭症有关的 GABRA4 基因( 137141 )( Ma et al., 2005 ; Collins et al., 2006 )。马斯特里尼等人(1999)在 174 名自闭症患者的 94 个家庭中没有发现与 GABRB3 基因的关联或联系。

莫斯纳等人(2007)在400 名患有自闭症谱系障碍的无关患者中,有 3 名(0.75%) 发现了染色体 22q13 上SHANK3 基因( 606230 ) 的缺失。删除的大小范围从 277 kb 到 4.36 Mb;1 名患者在染色体 20q13.33 处也有 1.4-Mb 重复。患者基本上是非语言的,表现出较差的社交互动和重复行为。两个具有整体发育迟缓和轻度畸形特征。第四名在 SHANK3 基因中具有从头错义突变的患者具有类似自闭症的特征,但诊断评分高于自闭症的临界值;她是通过体外受精受孕的。另见染色体 22q13.3 缺失综合征( 606232 )。

布兰德勒等人(2018)假设变异不耐受基因的顺式调控元件中罕见的遗传结构变异可能导致 ASD,并通过评估 9,274 名受试者全基因组中顺式调控元件结构变异的自然选择和传递扭曲的证据来研究这一点来自 2,600 个受 ASD 影响的家庭。在 829 个家族的发现队列中,启动子和非翻译区域内的结构变异被耗尽,父系遗传的顺式调控元件结构变异优先传递给受影响的后代,而不是他们未受影响的同胞。在 1,771 个家庭的孤立样本中复制了父本顺式调控元件结构变体的关联。布兰德勒等人(2018)在 3 个受影响的个体中检测到 LEO1( 610507 ) 启动子的父系遗传缺失,1 个三重奏(14-59) 和 1 个一致的同胞对(F0182)。LEO1 和邻近的 MAPK6( 602904 ) 的成纤维细胞表达在缺失携带者中增加。布兰德勒等人(2018)指出,在来自 20 项研究(p = 0.0025) 的 ASD 和发育迟缓的组合外显子组数据集中观察到了 2 个新的破坏 LEO1 的功能丧失变体(De Rubeis 等人,2014 年;破译发育障碍)研究,2017 年)。布兰德勒等人(2018)得出的结论是,罕见的遗传性非编码变异使儿童易患 ASD,每个父母的贡献不同。

拷贝数变异

使用高分辨率微阵列分析,Marshall 等人(2008)在 427 个自闭症谱系障碍(ASD) 家族中的 189 个(44%) 中发现了 277 个不平衡拷贝数变异(CNV),包括缺失、重复、易位和倒位。这些特定的变化并没有出现在总共大约 1,600 名对照中,尽管对照个体也携带了许多 CNV。尽管大多数变异在患者中遗传,但 27 例有新发变异,其中 3 例(11%) 有 2 个或更多变异。马歇尔等人(2008)在无关病例中检测到 13 个具有复发或重叠 CNV 的位点。值得注意的是,染色体 16p11.2 处的 CNV(AUTS14;见611913) 在 427 个家庭中的 4 个(1%) 中被识别,而在 1,652 个对照中没有一个(p = 0.002)。一些自闭症基因座对于精神发育迟滞基因座也很常见。马歇尔等人(2008)得出的结论是,在足够高的频率中发现了影响自闭症谱系障碍的结构基因变异,这表明在常规临床检查中应考虑细胞遗传学和微阵列分析。

库斯科等人(2009)通过阵列 CGH 分析分析了 96 名西班牙特发性 ASD 患者。在 238 个检测到的 CNV(范围,89 kb-2.4 Mb)中,只有 13 个特异性存在于 96 名 ASD 患者中的 12 名(12.5%) 中。CNV 由 10 个重复和 3 个缺失组成。在有父母样本的 5 名患者中,CNV 遗传自正常父母。两个拷贝数变异映射在区域上与先前报告的ASD候选,KIAA0442(607270上7q11.22染色体和GRM8()601116染色体7q31.3)。在 CNV 中的 24 个基因中,一些在共同的途径中起作用,最显着的是磷脂酰肌醇信号传导和谷氨酸能突触,已知这两种基因都受到与自闭症相关且以前与 ASD 相关的几种遗传综合征的影响。库斯科等人(2009) 假设相关神经元网络中基因的功能改变与 ASD 表型的病因有关。

塞巴特等人(2007)测试了 de novo CNV 与自闭症谱系障碍相关的假设。他们对患者和未受影响的受试者的基因组 DNA 进行了比较基因组杂交(CGH),以检测其各自父母中不存在的拷贝数变异。候选基因组区域通过更高分辨率的 CGH、亲子鉴定、细胞遗传学、荧光原位杂交和微卫星基因分型进行验证。确认的新生 CNV 与自闭症显着相关(p = 0.0005)。在 118 名散发性自闭症患者中的 12 名(10%)、77 名受累的一级亲属中的 2 名(3%)和 196 名对照患者中的 2 名(1%)中发现了此类 CNV。作者表示,大多数 de novo CNV 都小于显微分辨率。塞巴特等人(2007)得出的结论是,他们的研究结果表明,从头生殖系突变是自闭症谱系障碍的一个比以前认识到的更重要的危险因素。

平托等人(2010)使用密集基因分型阵列分析了 ASD 中罕见(频率低于 1%)CNV 的全基因组特征。当将 996 名欧洲血统的 ASD 个体与 1,287 名匹配的对照进行比较时,发现病例具有更高的全球罕见基因 CNV 负担(1.19 倍,p = 0.012),尤其是对于先前与 ASD 和/或智力相关的基因座而言残疾(1.69 倍,p = 3.4 x 10(-4))。在 CNV 中,有许多从头和遗传事件,有时在给定的家族中组合在一起,涉及许多新的 ASD 基因,如 SHANK2( 603290 )、SYNGAP1( 603384 )、DLGAP2( 605438 ) 和 X 连锁的 DDX53-PTCHD1轨迹(见300828)。作者还发现 CNV 的富集破坏了涉及细胞增殖、投射和运动以及 GTPase/Ras 信号传导的功能基因集。

利维等人(2011)研究了来自功能相对较高的 ASD 家族的 Simons Simplex Collection 的 887 个家族。他们在 68 名先证者(约占先证者的 8%)中鉴定了 75 个 de novo CNV。只有少数是复发的。在超过 1% 的患者(858 名中的 10 名)中检测到 16p11.2 基因座的变异,6 例缺失,4 例重复。此外,威廉姆斯综合征区域( 609757 ) 7q11.2 处的重复是也被视为复发性 CNV。利维等人(2011)指出,8% 的 ASD 先证者出现新发事件,而未受影响的同胞中只有 2%,这与其他报告一致。他们推测,8% 的发病率略低于Sebat 等人报道的 10%(2007)与该队列中功能较高的自闭症群体或本研究中的较小家庭有关。利用他们的研究和以前的文献,Levy 等人(2011)提出了一系列“不对称”或观察到的偏见,在患有自闭症的单纯家庭中。来自单纯家庭的 ASD 儿童的 de novo 拷贝数突变发生率高于其同胞。与来自多重家庭的 ASD 儿童相比,来自单一家庭的 ASD 儿童的 de novo 拷贝数突变发生率更高。对于遗传的罕见事件,重复大大超过删除;在 ASD 儿童的新发事件中,缺失大于重复。有证据表明极罕见事件对 ASD 儿童的遗传失真;这种偏见源于其同胞是未受影响的男性的家庭。与男性相比,女性被诊断出患有 ASD 的可能性更小。与患有 ASD 的男性相比,患有 ASD 的女性具有更高比例的可检测到的从头拷贝数事件,利维等人(2011)建议保护女性免受自闭症,但没有提出机制。

桑德斯等人(2011)检查了来自 Simons Simplex Collection 的 1,124 个 ASD 单纯形家族。每个家庭都有一个先证者,未受影响的父母,并且在大多数亲属中都有一个未受影响的同胞。桑德斯等人(2011)发现 ASD 与 7q11.23 的从头复制有显着关联。他们还在另外 5 个区域(包括 16p13.2)发现了罕见的复发性新发 CNV。总体而言,大型 de novo CNV 带来了大量风险(优势比 = 5.6;CI = 2.6-12.0,p = 2.4 x 10(-7))。桑德斯等人(2011)建议人类基因组中有 130 到 234 个与 ASD 相关的 CNV 区域,并根据累积数据提供了令人信服的证据,证明 7q11.23、15q11.2-q13.1 罕见新事件的关联(见608636)、16p11.2 和 神经元表面蛋白-1( 600565 )。桑德斯等人(2011)发现携带 16p11.2 或 7q11.23 de novo CNV 的先证者在智商、ASD 严重程度或分类自闭症诊断方面与较大的 ASD 组无法区分。然而,他们确实发现了体重与 16p11.2 缺失和重复之间的关系。当拷贝数被视为有序变量时,BMI随着 16p11.2 拷贝数的增加而减少(p = 0.02)。

瓦格斯等人(2012)报告了 4 个家庭,其中 1 个或多个成员患有与影响 NRXN3 基因的染色体 14q 杂合缺失相关的自闭症谱系障碍( 600567)。缺失都是不同的,范围从 63 到 336 kb。1 个缺失仅影响 NRXN3 α 异构体,而 3 个缺失同时影响 α 和 β 异构体。从 1,158 名加拿大 ASD 个体中确定了两个家庭,他们对基因组中的拷贝数变异进行了筛查。第三个家族是筛查的 1,368 个 ASD 病例中的 1 个,第四个家族是筛查的 1,796 个 ASD 病例中的一个。表型是可变的,从高功能阿斯伯格综合症到具有一些普遍发育和行为问题的完全自闭症。在 1 个家族中,缺失是从头发生的。在其他家族中,缺失是从父母那里遗传的;1 位父母有更广泛的自闭症表型,1 位自我报告的轻度自闭症样特征,1 位正常。在 1 个家庭中,3 个患有自闭症的三合子三胞胎中有 2 个携带缺失;第三个未受影响的孩子没有删除。在 15,122 个对照中的 4 个中发现了仅影响 α 同种型的小缺失。该报告表明,影响 NRXN3 基因的缺失可能会导致自闭症谱系障碍的发展,但家庭内部的分离模式表明该基因座存在外显率和表达性问题。

洛伊拉特等人(2010)报道了 3 名在染色体17q12(见614527)中出现杂合性从头缺失的无关男孩,他们患有囊性或高回声肾脏和自闭症。它们的 17q12 缺失范围从 1.5 到 1.8 Mb,包括 LHX1( 601999 )、HNF1B( 189907 ) 和其他 19 个基因;3 名男孩和 32 名自闭症对照患者的 LHX1 基因测序显示没有突变。洛伊拉特等人(2010)得出结论,自闭症可能是与 HNF1B 缺失相关的另一种表现。

Moreno-De-Luca 等(2010)对神经发育障碍患者的发现样本进行了细胞基因组阵列分析,并在 15,749 名患者中的 18 名患者中检测到染色体 17q12 处复发性 1.4-Mb 缺失,其中 6 名患有自闭症或自闭症特征;在 4,519 个对照中未发现缺失。在一个大型随访样本中,在 1,182 名患有自闭症谱系障碍和/或神经认知障碍的患者中的 2 名以及 6,340 名精神分裂症患者中的 4 名(见181500 名)中发现了相同的缺失,但在 47,929 名对照中未发现(校正 p = 7.37 x 10(-5))。Moreno-De-Luca 等(2010) 得出的结论是,17q12 缺失是一种复发性、致病性 CNV,具有患自闭症谱系障碍和精神分裂症的高风险,并且缺失区间的 15 个基因中有 1 个或多个是剂量敏感的,对正常大脑发育和功能至关重要。

罗等人(2012)在 Simons Simplex Collection 中询问了来自 244 个具有不一致同胞家族的 439 个人的淋巴母细胞中的基因表达,发现显着错误表达的基因(他们称为异常值)的总体频率在先证者和未受影响的同胞之间没有差异。然而,在先证者而非他们未受影响的同胞中,异常基因组在神经相关通路中显着丰富,包括神经肽信号传导、突触发生和细胞粘附。异常基因聚集在大型稀有从头 CNV 中,可用于对具有潜在意义的稀有 CNV 进行优先排序。鉴定了几个具有显着基因表达改变的非复发性 CNV,包括染色体区域 3q27、3p13 和 3p26 的缺失以及 2p15、

参见 SHANK1( 604999 ) 讨论涉及染色体 19q13 上 SHANK1 基因的杂合缺失与高功能自闭症易感性之间可能存在的关联。

克鲁姆等人(2013)通过使用可用的外显子组序列数据和 CoNIFER(外显子组读数的拷贝数推断),在 Simons Simplex Collection 中的 411 个受散发性自闭症谱系障碍影响的家庭中搜索破坏性的、罕见的基因 CNV。与高密度 SNP 微阵列相比,作者的方法产生了大约 2 倍的更小的基因稀有 CNV。克鲁姆等人(2013)发现受影响的先证者比他们的同胞遗传了更多的 CNV(453 对 394,p = 0.004;优势比 = 1.19)并且先证者的 CNV 影响更多基因(921 对 726,p = 0.02;优势比 = 1.30)。这些较小的 CNV(中值大小为 18 kb)优先从母亲遗传(136 位母系 vs 100 位父系,p = 0.02),尽管这种偏差与受影响的状态无关。遗传 CNV 的过度负担主要是由具有不一致社会行为表型的同胞对驱动的,这与表型更紧密匹配或不太极端的家庭形成对比。在组合模型中,遗传性 CNV、从头 CNV 和从头单核苷酸变异都孤立地导致自闭症风险(p 小于 0.05)。

波尔特尼等人(2013)使用 eXome 隐马尔可夫模型(XHMM) 以及通过分子方法的传输信息和验证来确认可以从全外显子组数据中可靠地调用包含少至 3 个外显子的小 CNV。他们将这种方法应用于 811 名受试者的自闭症病例对照样本(平均每个目标读取深度 = 161),并观察到罕见(次要等位基因频率(MAF) 1% 或更低)1 至 30 ASD 中的 -kb CNV、1 到 30kb 缺失和 1 到 10kb 缺失。1 到 30 kb 范围内的 CNV 经常只击中一个基因,允许Poultney 等人(2013)观察 ASD 细胞骨架和自噬途径中基因破坏的富集。波尔特尼等人(2013)得出的结论是,罕见的 1 至 30 kb 外显子缺失可能导致高达 7% 的 ASD 患者的风险。

吉里拉詹等人(2013)利用基因组的重复结构来靶向节段重复介导的重排热点(n = 120,中值大小 1.78 Mbp,范围 240 kbp 至 13 Mbp)和侧翼为重复序列的较小热点(n = 1,247,中值大小 79 kbp,范围 3-96 kbp) 在来自单纯和多重家庭的 2,588 名自闭症个体和 580 名对照中。该分析确定了几个反复发生的大热点事件,包括与 1q21 重复的关联,这些事件在自闭症患者中比在发育迟缓患者中更容易被发现(p = 0.01;优势比 = 2.7)。在较大的热点内,Girirajan 等人(2013)还确定了与CHD1L( 613039 ) 和 ACACA( 200350 ) 相关的较小的非典型 CNV) 分别用于 1q21 和 17q12 缺失。然而,分析表明,与对照组相比,自闭症个体较小热点的负担总体上没有增加。通过关注基因破坏事件,Girirajan 等人(2013)识别在孤独症例富集的CNV与对照相比有几个基因,包括DPP10(608209),PLCB1(607120),TRPM1(603576),NRXN1(600565),FHIT(601153),和HYDIN(610812)。吉里拉詹等人(2013)发现随着缺失大小的增加,非语言智商显着下降,但对自闭症严重程度没有影响;随着重复数量的增加,自闭症的严重程度显着增加,但非语言智商不受影响。吉里拉詹等人(2013)得出的结论是,自闭症患者中较小的 CNV 负担没有增加,并且大多数大热点未能细化为单个基因,这与多个基因不平衡导致疾病状态的模型一致。

平托等人(2014)分析了 2,446 个受 ASD 影响的家庭,并确认受影响组与对照组中基因缺失和重复过多(1.41 倍,p = 1.0 x 10(-5))。他们还发现,携带外显子致病性 CNV 的受影响受试者与显性或 X 连锁 ASD 和智力障碍相关的已知基因座重叠的受累受试者有所增加(比值比 = 12.62,p = 2.7 x 10(-15),约占 ASD 受试者的 3%)。致病性 CNV,通常表现出可变的表达能力,包括 36 个基因座的罕见的从头和遗传事件,涉及与其他神经发育障碍以及其他基因相关的 ASD 相关基因(CHD2,602119;HDAC4,605314;和GDI1,300104),如 SETD5( 615743 )、 MIR137(614304 ) 和 HDAC9( 606543 )。与假设的性别特异性调节剂一致,患有 ASD 的女性更有可能具有高渗透性 CNV(p = 0.017),并且在具有脆性 X 综合征蛋白质靶标的受试者中的比例也过高(p = 0.02)。

▼ 分子遗传学
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高蒂尔等人(2011)在 NRXN2 基因( 600566 ) 中发现了一个杂合的 1-bp 缺失(2733delT)) 在一个患有自闭症谱系障碍的欧洲血统男孩的染色体 11q13 上。突变导致提前终止。COS-7 细胞的体外功能表达研究表明,突变蛋白无法与其通常的伴侣结合,神经元培养的体外研究表明突触活性丧失,突触后成分缺乏聚集。结果与功能丧失一致。该突变是从患者父亲那里遗传的,父亲有严重的语言发育迟缓。父亲的一位姨妈患有精神分裂症,但无法从她那里获得 DNA。该患者是从 142 名自闭症患者的队列中识别出来的,这些患者接受了 NRXN1( 600565 )、NRXN2 和 NRXN3 基因突变的筛查。

桑德斯等人(2012)使用 928 个人的全外显子组测序,包括 200 个表型不一致的同胞对,证明大脑表达基因中高度破坏性的无意义和剪接位点从头突变与自闭症谱系障碍相关并产生很大影响。基于未受影响个体的突变率,他们证明了无关先证者中同一基因中的多个孤立的从头单核苷酸变异可靠地识别了风险等位基因,为基因发现提供了明确的前进道路。在总共 279 个已鉴定的从头编码突变中,先证者中有一个实例,同胞中没有,其中 2 个孤立的无义变异破坏了相同的基因 SCN2A( 182390 )。桑德斯等人(2012)将其样本中的所有从头事件与O'Roak 等人的研究中确定的事件相结合(2012)并从总共 414 名先证者中观察到 2 个额外的基因,每个基因携带 2 个高度破坏性突变,KATNAL2( 614697 ) 和 CHD8( 610528 )。

奥罗克等人(2012) 对表现出散发性自闭症谱系障碍的亲子三人组进行了全外显子组测序,其中包括 189 个新的三人组和 20 个先前报道的( O'Roak 等人,2011 年)。此外,奥罗克等人(2012)对 50 个未受影响的同胞的外显子组进行了测序,这些外显子组对应于 31 个新的同胞和 19 个先前报告的三人组,总共来自 209 个家庭的 677 个单独的外显子组。奥罗克等人(2012)表明 de novo 点突变绝大多数起源于父本(4:1 偏差),并且与父亲年龄呈正相关,这与年长父亲的孩子患自闭症谱系障碍的风险适度增加一致。此外,对应到高度互连的 β-连环蛋白( 116806 )/染色质重塑蛋白网络的39%(126 个中的 49 个)最严重或破坏性的从头突变在自闭症候选基因中排名显着。在先证者外显子组中,在 2 个基因中观察到了反复发生的蛋白质改变突变:CHD8 和 NTNG1。对 1,703 名 ASD 先证者中的 6 个候选基因进行突变筛选,在 GRIN2B( 138252 )、LAMC3( 604349 ) 和 SCN1A( 182389 ) 中发现了其他新的蛋白质改变突变)。结合拷贝数数据,这些数据表明 ASD 中存在极端的基因座异质性。奥罗克等人(2012)得出结论,他们的分析预测了自闭症遗传病因背后的极端基因座异质性。在严格的散发性疾病-从头突变模型下,如果 20% 到 30% 的从头点突变被认为是致病性的,他们可以估计 384 到 821 个基因座。此外,1 个个体继承了 3 个稀有基因破坏性 CNV 并携带了 2 个从头截断突变。

尼尔等人(2012)通过对 ASD 病例及其父母的外显子组进行测序,评估了 de novo 突变在自闭症谱系障碍中的作用(175 个三人组)。不到一半的病例(46.3%) 携带错义或无义的从头变异,总体突变率仅略高于预期率。相比之下,由包含从头错义或无义突变的基因编码的蛋白质在它们之间以及与以前的 ASD 基因之间显示出更高程度的连接性,如蛋白质 - 蛋白质相互作用屏幕所显示的那样。de novo 事件发生率的小幅增加,当与蛋白质相互作用结果一起考虑时,与 de novo 点突变在 ASD 中的重要但有限的作用一致,类似于 de novo 拷贝数变异记录的作用。结合数据的遗传模型表明,大多数观察到的从头事件与 ASD 无关;那些确实赋予风险的基因分布在许多基因中,并且是不完全外显的(即,不一定足以导致疾病)。尼尔等人(2012)得出的结论是,他们的结果支持多基因模型,其中大量基因中任何一个的自发编码突变都会使风险增加 5 到 20 倍。尽管这些模型带来了挑战,但从头事件和大型平行病例对照研究的结果提供了强有力的证据,支持 CHD8 和 KATNAL2 作为真正的自闭症风险因素。

奥罗克等人(2012)开发了一种改进的分子倒置探针方法,能够在非常大的队列中进行超低成本的候选基因重测序。为了证明这种方法的威力,O'Roak 等人(2012)在 2,446 名 ASD 先证者中捕获并测序了 44 个候选基因,并在 16 个基因中发现了 27 个从头事件,其中 59% 预计会截断蛋白质或破坏剪接。奥罗克等人(2012)估计 6 个基因中的反复破坏性突变——CHD8、DYRK1A( 600855 )、GRIN2B、TBR1( 604616 )、PTEN( 601728 ) 和 TBL1XR1( 608628 )——可能导致 1% 的自闭症谱系障碍。奥罗克等人(2012)得出结论,他们的数据支持特定基因和相互亚表型(CHD8-大头畸形和 DYRK1A-小头畸形)之间的关联,并复制了 β-连环蛋白/染色质重塑网络对 ASD 病因学的重要性。

江等人(2013)使用全基因组测序来检查 32 个 ASD 家族,以检测预测为有害的新发或罕见遗传变异(功能丧失和破坏性错义突变)。在 ASD 先证者中,Jiang 等人(2013)在 32 个(19%) 家族中的 6 个中发现了有害的从头突变,在 32 个(31%) 家族中的 10 个中发现了 X 连锁或常染色体遗传改变(一些具有突变组合)。鉴定出具有此类推定突变的家族比例比报道的要多;这一产量部分是由于全基因组测序提供的全面和统一的覆盖范围。在 4 个未识别的、9 个已知的和 8 个候选 ASD 风险基因中发现了有害变异。示例包括 CAPRIN1( 601178 )、AFF2(300806 )、VIP( 192320 )、SCN2A、KCNQ2( 602235 )、NRXN1 和 CHD7( 608892 )。

为了描述罕见的完全人类基因敲除在自闭症谱系障碍中的作用,Lim 等人(2013)从 933 个病例和 869 个对照的外显子组测序中鉴定出具有纯合或复合杂合功能丧失变异(定义为无义和必需剪接位点)的基因。林等人(2013)发现在病例中功能丧失变异率低(频率小于或等于 5%)的常染色体基因的完全敲除增加了 2 倍,并估计对自闭症谱系障碍风险的贡献为 3%这些事件在一组孤立的 563 名先证者和 4,605 名对照中证实了这一观察结果。在 X 染色体上的假常染色体区域之外,Lim 等人(2013)同样观察到男性罕见的半合子敲除显着增加了 1.5 倍,导致另外 2% 的男性自闭症谱系障碍。林等人(2013)得出的结论是,这些结果提供了令人信服的证据,表明罕见的常染色体和 X 染色体完整基因敲除是自闭症谱系障碍的重要遗传风险因素。

使用外显子组测序,De Rubeis 等人(2014)表明对 3,871 个自闭症病例和 9,937 个血统匹配或父母对照的罕见编码变异的分析涉及 22 个常染色体基因,错误发现率(FDR) 低于 0.05,另外还有一组 107 个常染色体基因,这些基因高度富集可能影响这些基因的基因风险(FDR 小于 0.30)。这 107 个基因对突变显示出异常的进化约束,在超过 5% 的自闭症受试者中发生了从头功能丧失突变。许多涉及的基因编码用于突触形成、转录调控和染色质重塑途径的蛋白质。这些包括调节动作电位遗传、起搏和兴奋性转录耦合的电压门控离子通道,以及组蛋白修饰酶和染色质重塑剂,

待确认的关联

参见605410.0001讨论 KCND2 基因变异与婴儿型重度难治性癫痫(参见308350)和自闭症之间的可能关联。

有关孤独症谱系障碍与 PRICKLE2 基因变异之间可能关联的讨论,请参见608501。

Bacchelli 等人使用变性高效液相色谱(DHPLC) 分析检测 DNA 序列变异(2003)在标记 D2S2370 和 D2S364 之间的 2q 基因座上排除了 9 个候选疾病基因。作者在 5 个 IMGSAC 家族的 cAMP-GEFII 基因(RAPGEF4; 606058 ) 中发现了 4 个罕见的非同义变异,这些变异与自闭症表型分离,在对照中未观察到。然而,这些发现的意义尚不清楚,因为总的来说,自闭症家庭中变异的频率很低。

拉莫兹等人(2004)在包括 671 名自闭症儿童在内的 411 个谱系中筛选了 2q31 染色体上的 9 个候选基因的多态性,并检测到与 SLC25A12( 603667 )(-21A/G, rs20570202020202020202020202020202020056020200570560200005057670 ;G; 101; G; 9;, 分别)。通过对 158 个爱尔兰儿童-父母三人组(442 个人)进行基因分型和遗传不平衡测试(TDT) 分析,Segurado 等人(2005)发现自闭症与 C 等位基因以及 2 标记单倍型之间存在显着关联。塞古拉多等人(2005)指出,他们报告了有义链 SNP,而Ramoz 等人(2004)报道了反向链。

刘等人(2009)报道了自闭症谱系障碍与染色体 2q32 上DLX1( 600029 ) 和 DLX2( 126255 ) 基因中或附近的 SNP 之间存在关联。在 138 个患有自闭症谱系障碍的多重家庭样本中,DLX2 基因附近rs4519482的常见 T 等位基因在多重测试校正后与自闭症显着相关(p = 0.0046)。这种关联在 169 个家庭的第二个样本中得到证实(p = 0.034;组合校正 p 值为 0.0005)。rs788172、rs788173和rs813720 的常见等位基因在 DLX1 基因中或附近的基因与组合样本中的自闭症谱系障碍相关(p 值为 0.0005 至 0.016)。在 DLX1 和 DLX2 中或附近的 5 个 SNP 的单倍型在 2 个多重家族队列和组合样本中被过度遗传(校正 p 值为 0.00007)。在 306 个单一家族中的进一步测试复制了rs4519482(p = 0.033)和单倍型的关联,但在多次测试校正后 p 值不显着。

Ionita-Laza 等(2012)专注于与自闭症谱系障碍相关的染色体 2q 复制连锁区域,该区域已在 3 个孤立数据集中测序。Ionita-Laza 等(2012)发现一种基因的变异,LRP2( 600073),居住在 2q 上与 2 个数据集中的自闭症谱系障碍有关(组合变量阈值测试 p 值为 1.2 x 10(-5))。他们使用聚类检测方法表明,在发现和复制数据集中,与自闭症谱系障碍相关的变异主要聚集在 25 kb 窗口中(调整后的 p 值为 p1 = 0.003 和 p2 = 0.002),并且这两个窗口高度重叠. 此外,对于第三个数据集,与其他两个数据集中的区域相似的 25 kb 区域显示出丰富的罕见疾病风险变异的重要证据。所有 3 项研究涉及的区域都涉及配体结合,这表明 LRP2 表达或 LRP2 一级序列的细微变化调节了 LRP2 配体的摄取。Ionita-Laza 等(2012)表明 BMP4( 112262 ) 是一种特别令人感兴趣的配体,因为它在前脑发育中发挥作用,而 BMP4 结合的适度变化(发生在突变簇附近的 LRP2 中)可能会微妙地影响发育并可能导致自闭症相关表型。

在一个患有自闭症谱系障碍的 7 岁男孩中,Tavassoli 等人(2014)在 SCN2A 基因中发现了一个 de novo 杂合剪接位点突变(c.476+1G-A)。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 dbSNP 或其他基因组数据库中不存在。对患者细胞的研究表明,突变导致蛋白质截短和/或导致无义介导的 mRNA 衰变。患者有社交和交流障碍、重复行为、感觉反应问题以及适应性和认知能力差。他没有癫痫发作史。在该患者中还发现了其他三个从头突变,但 SCN2A 变体被认为最有可能导致该表型。

▼ 群体遗传学
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Smalley(1997)报告说,自闭症的人口患病率约为 10,000 人中的 4 比 5,男女比例为 4 比 1。

在对 1966 年至 1997 年间发表的 20 项自闭症研究的回顾中,Gillberg 和 Wing(1999)确定自闭症比以前认为的要普遍得多。早期研究得出的患病率低于每 1,000 名儿童 0.5 例,而后来的研究表明平均患病率为 1,000 分之一。1970 年以后出生的儿童的发病率远高于 1970 年之前出生的儿童。

伯特兰等人(2001)在新泽西州布里克镇进行了自闭症谱系障碍的患病率研究。1998 年每 1,000 名 3 至 10 岁儿童中有 6.7 例。符合自闭症全面诊断标准的儿童患病率为每 1,000 名儿童 4.0 例,PDD 未另作规定(NOS)和阿斯伯格综合症为每 1,000 名儿童 2.7 例。

在评论中,琼斯等人(2008)指出,自闭症谱系障碍的诊断频率显着增加,从 1950 年的每 10,000 人中的 4 人增加到 2008 年每 10,000 人中的 40 至 60 人,这是由于意识的提高、服务的可用性以及诊断标准的变化包括更广泛的神经发育障碍等。

▼ 病机
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Schain 和 Freedman(1961)报道了自闭症患者的血小板血清素(5-HT;见182138)水平升高。艾布拉姆森等人(1989)报道了自闭症先证者及其一级亲属的血液血清素升高。皮文等人(1991)发现患有自闭症或 PDD 的同胞的自闭症患者的血清素水平显着高于没有患有这些疾病的同胞的自闭症患者的血清素水平,并且没有患病同胞的自闭症患者的血清素水平显着高于对照组。

小脑蚓部第 VI 和 VII 小叶发育不全的发现提示了自闭症的生物学基础(Courchesne 等,1988)。发现个体发育、发育和解剖学上不同的昆虫小叶 I 至 V 具有正常大小。然而,谢弗等人(1996)对小脑萎缩与婴儿自闭症的关系提出了争议。他们发现,与 125 名正常人相比,13 名婴儿自闭症患者的小脑蚓部 VI 和 VII 小叶的平均相对大小没有差异。他们在 Rett 综合征( 312750 ) 和 Sotos 脑巨人症( 117550 )患者中发现了小叶 VI 和 VII 的相对发育不全。), 2 种以自闭症行为为特征的障碍。没有相关蠕虫萎缩被认为与自闭症行为有关的其它障碍:脆性X,安琪儿(AS; 105830),成人苯丙酮尿症(261600),和圣菲利波(252900)。此外,他们在几名原发性小脑发育不全和 Usher 综合征 II 型( 276901 )患者中发现了小叶 VI 和 VII 的相对萎缩,这些综合征与自闭症行为无关。

尸检和神经影像学研究表明,自闭症谱系障碍部分是由大脑发育异常引起的。贝奈德等人(2005)审查了自闭症谱系障碍的小脑异常。自闭症患者最常受到影响的中枢神经系统结构是小脑,其中大多数浦肯野细胞的数量减少。这些尸检样本中大部分都没有神经退行性迹象,表明存在发育缺陷。神经影像学研究一致证明小脑后发育不全。尽管小脑在传统上被认为是运动控制中心,但功能成像研究表明,小脑在自闭症谱系障碍(包括语言和注意力)有缺陷的认知任务中也很活跃。因此,确定的小脑缺陷可能直接导致与自闭症谱系障碍相关的一些行为异常。反过来,

退化性自闭症,最突出的特点是语言技能的丧失,被归因于环境因素,特别是对疫苗的不良反应;然而,根据医学免疫安全评论研究所(2001 年)的审查,流行病学证据表明疫苗接种与自闭症发病率之间没有关联;另见Taylor 等人(2002)。莱恩哈特等人(2002)指出,双胞胎和家庭研究表明,自闭症的易感性超出了完全自闭症综合征,包括性质相似但更轻微的缺陷,称为更广泛的自闭症表型(BAP)。如果退化性自闭症完全由环境事件引起,例如对疫苗的不良反应,那么退化性自闭症儿童亲属的 BAP 发生率不应高于一般人群。如果环境事件不会孤立导致退化性孤独症,或者如果它们在已经具有孤独症遗传倾向的儿童中充当“二次打击”现象,那么 BAP 的发生率在有和没有退化的孤独症儿童的亲属中应该相似。莱恩哈特等人(2002)发现回归和非回归自闭症儿童父母的 BAP 率显着高于非自闭症儿童的父母。他们得出的结论是,环境事件不太可能是退化性自闭症的唯一原因,尽管环境事件可能对具有自闭症遗传易感性的个体以附加或“二次打击”方式起作用。

在评论中,琼斯等人(2008)讨论了以下假设,即 X 染色体上大脑表达基因的甲基化失调构成了自闭症谱系障碍发展的主要倾向。与这种表观遗传效应一致的广泛证据包括,在患有 ASD 的个体中男性明显过多,大多数患者有这种疾病的零星发生,并且大多数患者没有综合征特征。

在对来自 10 名自闭症儿童和 10 名对照儿童的淋巴细胞的研究中,Giulivi 等人(2010)发现,与正常发育的儿童相比,自闭症患者更容易出现线粒体功能障碍、mtDNA 过度复制和 mtDNA 缺失。来自自闭症儿童的淋巴细胞的线粒体依赖性耗氧量较低,复合体 I(10 个中的 6 个)和复合体 V(10 个中的 4 个)活性较低。自闭症儿童的血浆丙酮酸水平增加,淋巴细胞过氧化氢产生增加。5 名自闭症患者和 2 名对照者有 mtDNA 过度复制,2 名患者和无对照者有 mtDNA 缺失。总体而言,研究结果表明自闭症可能与线粒体功能障碍有关,这可能反映了能量产生不足。然而,朱利维等人(2010)指出,观察结果没有阐明主要或次要影响。

卡斯特曼斯等人(2010)描述了 SCAMP5( 613766 ) 作为自闭症候选基因的位置克隆,基于在一名 40 岁的受影响男性中发现从头染色体易位 t1;15(p36.11;q24.2)。SCAMP5 在衍生染色体上被沉默,编码一种参与膜转移的富含大脑的蛋白质,类似于先前确定的候选基因 NBEA( 604889 ) 和 AMISYN(STXBP6; 607958))。小鼠 β-TC3 细胞中 Nbea、Amisyn 和 Scamp5 的基因沉默导致大致密核心囊泡(LDCV) 的刺激分泌增加 2 倍,而过表达抑制分泌。对患有 3 个候选基因中的 1 个单倍体不足的自闭症患者的血小板进行超微结构分析,显示致密核颗粒的形态异常,与 LDCV 非常相似。卡斯特曼斯等人(2010)提出,在一个亚组患者中,神经元囊泡转移的调节可能参与了自闭症的发病机制。

Voineagu 等(2011)使用 Illumina 微阵列分析了来自自闭症组织项目和哈佛脑库的 19 个自闭症病例和 17 个对照的死后脑组织样本。对于每个人,他们分析了先前与自闭症有关的 3 个区域:颞上回、前额叶皮层和小脑蚓部。Voineagu 等(2011)通过基因共表达网络分析证明了自闭症和正常大脑之间转录组组织的一致差异。值得注意的是,通常区分额叶和颞叶皮层的基因表达区域模式在自闭症谱系障碍(ASD) 大脑中显着减弱,表明皮质模式异常。Voineagu 等(2011)进一步确定了与自闭症相关的共表达基因的离散模块:一个富含已知自闭症易感基因的神经元模块,包括神经元特异性剪接因子 A2BP1(也称为FOX1,605104),以及一个富含免疫基因和神经胶质标记的模块。使用高通量 RNA 测序,他们证明了 ASD 大脑中依赖 A2BP1 的替代外显子的失调剪接。此外,使用已发表的自闭症全基因组关联研究(GWAS) 数据集,Voineagu 等人(2011)表明神经元模块富含遗传相关变异,为这些基因与自闭症的因果关系提供了孤立的支持。自闭症对照组之间差异表达的顶级模块高度丰富了神经元标记。该组的中枢,在本研究中称为 M12,代表 M12 成员级别最高的基因,是 A2BP1,但也有 APBA2(602712)、SCAMP5(613766)、CNTNAP1(602346)、KLC2(611729)和 CH( 118510 )。相比之下,免疫神经胶质模块未显示自闭症 GWAS 信号的富集,表明该过程的非遗传病因。Voineagu 等(2011) 得出的结论是,他们的结果为 ASD 中的会聚分子异常提供了强有力的证据,并暗示转录和剪接失调是这种疾病中神经元功能障碍的潜在机制。

吉尔曼等人(2011)开发了一种基于网络的遗传关联分析(NETBAG),并使用它来识别受自闭症罕见的新生 CNV 影响的基因的大型生物网络。形成网络的基因主要与突触发育、轴突靶向和神经元运动有关。确定的网络与先前与自闭症和智力障碍表型有关的基因密切相关。吉尔曼等人(2011)表明他们的结果也与以下假设一致,即与男性相比,女性需要显着更强的功能扰动才能触发自闭症表型。总体而言,所呈现的对 de novo 变异的分析支持了突触发生紊乱是自闭症核心的假设。更一般地说,他们的研究提供了一个原理的证据,即可以通过对罕见遗传变异的基于网络的功能分析来识别复杂人类表型背后的网络。

为了研究全基因组突变率,Kong 等人(2012)以高覆盖率对 78 个冰岛亲代三人组的整个基因组进行了测序。44名先证者患有自闭症谱系障碍,21 名患有精神分裂症( 181500 )。孔等人(2012)发现,父亲的平均年龄为 29.7 ,每代每个核苷酸的平均从头突变率为 1.20 x 10(-8)。最值得注意的是,单核苷酸多态性突变率的多样性主要受受孕时父亲年龄的影响。其效果是每年增加约 2 个突变。指数模型估计父系突变每 16.5 年翻一番。考虑到随机泊松变异后,估计父亲的年龄几乎可以解释从头突变计数中剩余的所有变异。孔等人(2012)指出最近冰岛人从农村农业向城市工业生活方式转变,这导致父亲的平均受孕年龄从 1900 年的 34.9 岁迅速下降到 1980 年的 27.9 ,随后2011 年同样迅速回升至 33.0 ,这主要是由于高等教育的影响和避孕措施的使用增加。在拟合线性模型的基础上,1900年出生的个体平均携带73.7个从头突变,而1980年出生的个体平均仅携带59.7个此类突变(下降19.1%),2011年出生个体的突变负荷增长了 17.2% 至 69.9。孔等人(2012)得出的结论是,他们的观察揭示了父亲年龄对精神分裂症和自闭症等疾病风险的重要性。

国王等人(2013)发现拓扑异构酶-1(TOP1; 126420 ) 抑制剂拓扑替康剂量依赖性地降低小鼠和人类神经元中极长基因的表达,包括几乎所有长度超过 200 kb 的基因。敲低神经元中的 Top1 或 Top2b( 126431 )后,长基因的表达也会降低,这表明长基因的完全表达需要两种酶。通过绘制神经元中全基因组的 RNA 聚合酶 II 密度图,King 等人(2013)发现这种对基因表达的长度依赖性影响是由于转录延伸受损。有趣的是,许多高置信度的自闭症谱系障碍候选基因异常长,在TOP1抑制后表达减少。国王等人(2013)得出的结论是,损害拓扑异构酶的化学物质和基因突变通常会导致自闭症谱系障碍和其他神经发育障碍。

Gamsiz 等人(2013)对单纯性 ASD 影响的家庭中的纯合子运行(ROH )进行了全基因组分析,该家庭由诊断为 ASD 的先证者和至少 1 个未受影响的同胞组成。在这些家族中,智商为 70 或以下的先证者比其未受影响的同胞表现出更多的 ROH,而智商大于 70 的先证者则没有表现出这种过剩。尽管 ASD 在男性中比在女性中更常见,但女性的比例随着 IQ 的降低而增加。Gamsiz 等人(2013)表示他们的数据支持 ROH 负担与女孩自闭症诊断之间存在关联;然而,他们无法证明这种影响与低智商无关。作者还确定了几个自闭症候选基因,因为它们要么是位于 ROH 间隔内且在自闭症中反复出现的单个基因,要么是位于 ROH 块内且在分析时含有纯合罕见有害变异的基因外显子组测序数据。

通过对当时分析的最大样本队列进行死后全基因组转录组分析,Parikshak 等人(2016)询问了非编码转录组、选择性剪接和上游分子调节器,以拓宽对 ASD 分子收敛的理解。分析显示灵长类动物特异性长非编码 RNA(lncRNA,尤其是 LINC00693 和 LINC00689 的上调)与 ASD 相关的失调,活动依赖性神经元特异性外显子的选择性剪接下调,以及额叶之间基因表达的正常差异减弱。和颞叶。他们的数据表明,SOX5( 604975 ) 是一种参与神经元命运规范的转录因子,有助于减少区域差异。帕里克沙克等人(2016)进一步证明,遗传定义的 ASD 亚型,染色体 15q11.2-13.1 重复综合征(dup15q; 608636 ),共享在特发性 ASD 中观察到的核心转录组特征。共表达网络分析显示,ASD 个体在前 20 年的小胶质细胞和突触功能轨迹中显示出与年龄相关的变化,并表明 ASD 的遗传风险可能会影响区域皮质基因表达的变化。帕里克沙克等人(2016)得出的结论是,他们的研究结果说明了在复杂的神经精神疾病中,不同的遗传扰动如何在多个生物学水平上导致表型收敛。

维尔梅舍夫等人(2019)使用自闭症患者皮层组织的单核 RNA 测序来识别特定细胞类型中与自闭症相关的转录组变化。维尔梅舍夫等人(2019)发现上层兴奋性神经元的突触信号和小胶质细胞的分子状态在自闭症中优先受到影响,并且皮质皮质投射神经元中特定基因组的失调与自闭症的临床严重程度相关。

▼ 动物模型
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田渊等人(2007)将 Neuroligin -3 中的 R451C(arg451 替换为 cys;300336.0001)引入小鼠。R451C 突变小鼠表现出社会互动受损,但增强了空间学习能力。出乎意料的是,这些行为变化伴随着抑制性突触传递的增加,而对兴奋性突触没有明显影响。相比之下,neuroligin-3 的删除不会引起此类变化,表明 R451C 替代代表了功能获得性突变。田渊等人(2007)得出结论,增加的抑制性突触传递可能会导致人类自闭症谱系障碍,并且 R451C 敲入小鼠可能是研究自闭症相关行为的有用模型。

Choi 等人在 ASD 和基因突变小鼠的小鼠模型中使用母体免疫激活(MIA)(2016)表明,母亲需要 Rorgt(见602943)依赖的效应 T 淋巴细胞,如 T-helper-17(Th17) 细胞和 Il17a( 603149 ),才能导致 MIA 诱导的后代行为异常。MIA 在胎儿大脑皮层中诱导了母体 Il17a 依赖性异常表型。用阻断 Il17a 的抗体治疗怀孕的雌性小鼠可改善 MIA 相关的行为异常。崔等人(2016)提出在易感孕妇中靶向 Th17 细胞可能会降低她们生育患有炎症诱导的 ASD 样表型的孩子的可能性。

里德等人(2020)将小鼠在胚胎发生过程中暴露于母体免疫激活(MIA) 的神经发育障碍环境模型与 Cntnap2( 604569 )、Fmr1( 309550 ) 或 Shank3( 606230 )遗传缺陷的小鼠模型进行了比较。他们确定,暴露于 MIA 的后代的社会行为缺陷可以通过施用脂多糖(LPS) 引起的炎症反应暂时挽救。这种行为拯救伴随着初级躯体感觉皮层颗粒障碍区(S1DZ) 中神经元活动的减少,其过度活跃与暴露于 MIA 的后代相关的行为表型的表现有关。相比之下,里德等人(2020)没有观察到 LPS 诱导的单基因模型中社会缺陷的拯救。里德等人(2020)证明 MIA 和单基因模型之间对 LPS 治疗的反应差异源于细胞因子产生水平的差异。单基因突变小鼠中的 LPS 处理未诱导与 MIA 后代中诱导的 Il17a( 603149 ) 相当的量;通过将 Il17a 直接递送到 S1DZ 来绕过这种差异足以促进单基因突变小鼠以及 MIA 后代的社交能力。相反,废除 S1DZ神经元中 Il17ra( 605461 )的表达消除了 LPS 逆转 MIA 后代社交表型的能力。里德等人(2020)得出的结论是,他们的数据支持神经发育障碍的神经免疫机制,其中炎症期间 Il17a 的产生可以通过直接影响中枢神经系统中的神经元活动来改善社会行为缺陷的表达。

▼ 历史
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Eisenberg(1994)提供了 Leo Kanner(1894-1981) 的传记草图,Leo Kanner(1894-1981) 是最早描述和命名婴儿自闭症的先驱儿科精神病学家( Kanner, 1943 )。