甲状腺激素抵抗综合症

Pendred 综合征（PDS） 是由染色体 7q 上SLC26A4 基因（ 605646 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

有证据表明，Pendred 综合征也可能很少由 SLC26A4 基因杂合突变和 FOXI1 基因杂合突变的双基因遗传引起（ 601093 ）。

突变在SLC26A4基因也能引起常染色体隐性遗传耳聋-4（DFNB4; 600791）与放大前庭水管（EVA）。

▼ 说明
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Pendred 综合征是最常见的耳聋综合征，是一种常染色体隐性遗传疾病，与耳蜗发育异常、感音神经性听力损失和弥漫性甲状腺肿大（甲状腺肿）有关（Everett 等，1997）。

有关甲状腺激素异常的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 TDH1（ 274400 ）。

▼ 临床特点
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轻度类型的器官缺陷与先天性耳聋有关。当给予硫氰酸盐或高氯酸盐时，患者仅表现出部分碘化物（25% 至 50%）（Fraser 等人，1960 年）。他们的甲状腺从儿童时期开始适度增大。患者通常甲状腺功能正常，尽管对促甲状腺激素释放激素（TRH; 613879 ）的过度反应表明存在代偿性甲状腺功能减退症（ Gomez-Pan 等人，1974 年）；智力低下已有报道（Thompson 等，1970）。马萨等人（2003）发现孤立性甲状腺结节可能是表现特征。已经观察到甲状腺癌（Thieme，1957；Elman，1958；Milutinovic 等人，1969 年）；由于特征性的“野生”组织学，恶性肿瘤可能被错误诊断。耳聋是神经感觉类型，有时与前庭功能缺陷有关。耳聋可能在出生时出现或在儿童早期发展。Batsakis 和 Nishiyama（1962）估计 Pendred 综合征占遗传性耳聋的 1% 到 10%。

伊卢姆等人（1972）报道了 15 例。他们展示了一个谱系，其中8个确诊病例和几个假定病例以伪显性模式发生在一个家庭的3代中（与Johnsen的家庭相同，1958年）。在 1 名患者中，组织学检查显示耳蜗为 Mondini 型畸形（即，仅保留了基底耳蜗转，而顶端转形成了一个共同的腔）。在其他 14 例中的 6 例，或许还有 7 例中，轴向锥体投影中颞骨的断层扫描显示了相同的缺陷。作者认为过氧化物酶缺乏可能是造成耳蜗损伤和甲状腺缺陷的原因。

Pendred 综合征的过氧化物酶活性是正常的（Burrow 等，1973；Ljunggren 等，1973；Cave 和 Dunn，1975）。似乎有不同种类的 Pendred 综合征，因为Hollander 等人（1964）发现一个缺陷，显然涉及碘酪氨酸异常缩合形成碘甲状腺原氨酸，而不是酪氨酸碘化不足。米卢蒂诺维奇等（1969）在来自 Pendred 腺体的正常 19S 人甲状腺球蛋白部分中发现了大约 80% 的蛋白质结合放射性碘。另一方面，Medeiros-Neto 等人（1968）发现 19S 分数低于 15%。德赛等人（1974）发现了具有正常甲状腺球蛋白免疫特性的 15.2-16.8S 放射性碘化甲状腺蛋白。Fraser（1967）提出了器官缺陷是否无耳聋的问题，如Stanbury 和 Hedge（1950）以及后来的Furth 等人所描述的（1967），不同于 Pendred 描述的耳聋的组织缺陷。他提出可能涉及同一缺陷的严重程度的可变性，并通过描述一名单侧耳聋患者的姐妹患有 Pendred 综合征和双侧耳聋来支持这一论点。此外，全综合征病例和听力接近正常的病例发生在同一家庭。

克雷默斯等人（1998）描述了一个男孩，他的双侧感音神经性听力损失从 3 岁零 3 个月时的约 50 至 60 分贝迅速发展到 4 岁零 4 个月时的 100 多分贝。对渐进性听力损失原因的研究发现了耳蜗发育不良和前庭导水管增宽。甲状腺功能测试正常，但甲状腺球蛋白（TG; 188450 ） 升高。高氯酸钾试验的阳性结果证实了 Pendred 综合征的诊断，表明甲状腺中碘的有机结合有缺陷。前庭导水管加宽也发生在鳃肾发育不良中（ 113650 ）。

菲尔普斯等人（1998）提供了 40 名患者耳部放射学畸形的数据，所有患者均符合 Pendred 综合征的严格诊断标准。发现耳蜗远端线圈中的间质间隔缺陷（Mondini 畸形）很常见，但可能不是 Pendred 综合征的持续特征。另一方面，通过 MRI 检查的所有 20 名患者都存在与大前庭导水管相关的内淋巴囊和导管的扩大。菲尔普斯等人（1998）得出的结论是，轴向和矢状面 T2 方案的薄切片高分辨率 MRI 是这种疾病的首选成像研究。他们得出的结论是，“如果耳蜗畸形是 Pendred 综合征的一个持续特征的不确定性，那么对扩大的前庭导水管、内淋巴囊和内淋巴管的重要性几乎没有疑问，这些都是他们系列中几乎不变的特征”。

据报道，Pendred 综合征患者和 pendrin（ 605646 ）缺陷基因敲除小鼠均未出现明显的酸碱紊乱，例如代谢性碱中毒。罗约等人（2001）证明 pendrin 是肾脏皮质集合管的插入细胞中的顶端阴离子转运蛋白，并且在肾脏碳酸氢盐分泌中具有重要作用。患者在肾脏方面没有表现出异常的事实可能反映了肾脏具有调节碳酸氢盐排泄的其他方式的事实。在广泛的碱负荷或严重的代谢性碱中毒的条件下，可能会导致缺乏 pendrin 的人的酸碱平衡明显异常。

▼ 病机
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McKusick（1986）指出耳聋的进展与创伤的发生之间可能存在关系。通过在胚胎发生过程中给予丙​​基硫氧嘧啶，在小鸡和大鼠中已经在 Corti 器官中产生了损伤。当甲状腺素与抗甲状腺药物一起给予时，病变没有发生（巴格曼和加德纳，1967）。

谢菲尔德等人（1996）指出，以前很少有关于 Pendred 患者甲状腺组织的体外研究的报道，并且一直没有发现生化异常。因此，先前并未排除循环组织化抑制剂的可能性。Sheffield 等人通过在来自 Pendred 患者的冷冻保存培养细胞中同时测量甲状腺激素生成的主要步骤（1996）最终表明存在 cAMP 后和碘摄取后缺陷。此外，他们发现组织缺陷的程度类似于 T3 分泌的减少，这表明在 Pendred 综合征患者中，碘化物组织可能是甲状腺激素分泌的限速步骤。

泰勒等人（2002）研究了 9 个 SLC26A4 错义突变对 pendrin 定位和碘化物转运的影响。哺乳动物细胞系中绿色荧光蛋白标记的 pendrin 突变体结构的瞬时表达表明，仅 2 个突变体可以适当地转移到质膜。剩余的 SLC26A4 突变体似乎在转染后保留在内质网中。进行了碘化物流出测定。结果表明，所有错误定位突变都失去了碘化物转运。然而，SLC26A4 突变体与受影响受试者的可变甲状腺功能障碍有关。作者得出结论，额外的遗传和/或环境因素会影响 Pendred 综合征的甲状腺活动。

▼ 诊断
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高氯酸盐排放试验是 Pendred 综合征的金标准调查，它是非特异性的，在没有其他确认诊断的方法的情况下，其敏感性未知。里尔登等人（1997）使用 Pendred 综合征基因到 7q 的映射来识别谱系，并评估受影响个体中疾病临床参数的患病率。在 36 例家族性病例中发现疾病与 7q 基因座之间的共分离。在 18 个指示病例和 18 个受影响的同胞中比较了临床和调查结果。甲状腺肿的总体患病率为 73%，指标病例（94%） 高于同胞（56%），其中许多人以前没有被认为患有这种疾病。一项高氯酸盐排放测试为假阴性（2.9%）。在 86% 的病例中发现了耳蜗的放射学畸形。里尔登等人（1997）得出的结论是，确定 Pendred 综合征的诊断可能很困难，尤其是在单个病例中。他们指出，高氯酸盐排放测试虽然有价值，但很难在年轻患者中进行，而放射学可能有助于诊断此类患者。

里尔登等人（1999）对 57 名 Pendred 综合征患者进行了高氯酸盐排放测试。在 52 名（21 名男性和 31 名女性，年龄范围为 9 至 54 岁）中，观察到超过 10% 的放射性碘排放（在对照受试者中低于 10% 被视为正常）。甲状腺肿存在于 43 名（83%） 的队列中，并且通常在 10 岁之后发展。56% 的人甲状腺功能正常，19 人（44%） 有甲状腺功能减退症的客观证据。里尔登等人（1999）得出结论，Pendred 综合征中的甲状腺功能障碍是可变的，将甲状腺肿作为诊断要求将导致不确定性。

里尔登等人（2000）指出，前庭导水管的扩大，一种放射学标志，应该被认为是 Pendred 综合征最可能的表现。他们发现 57 例前庭导水管扩大的耳聋病例中有 49 例有 Pendred 综合征的迹象。他们认为 Pendred 综合征可能被重新定性为耳聋，前庭导水管扩大，有时与甲状腺肿有关。

马斯穆迪等人（2000）发现，在一个患有 Pendred 综合征的家庭的 23 名成员中，所有接受内耳 CT 扫描的人都有加宽的前庭导水管。然而，只有 11 名患者患有甲状腺肿；这些接受测试的患者中有 8 名在高氯酸盐排放测试中结果正常。这一发现对高氯酸盐测试对 Pendred 综合征诊断的敏感性提出了质疑。马斯穆迪等人（2000）建议使用 PDS 基因的分子分析来评估与内耳形态异常相关的重度至极重度先天性听力损失的个体，即使在没有甲状腺甲状腺肿的情况下。

▼ 群体遗传学
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Fraser（1965）估计不列颠群岛的频率约为 0.000075。

普洛娃等人（2010）在 303 名捷克早发性听力损失患者中筛选了 SLC26A4 基因。患者被分为 3 组：22 名在影像学上有 EVA 和/或 Mondini 畸形的患者，220 名没有影像学可用的患者，以及 61 名有 EVA/Mondini 阴性影像学研究的患者。第一组6例（27.3%）患者发现双等位基因SLC26A4突变，第二组2例（0.9%），第三组无（0%）；8 名双等位基因突变患者中有 4 名患有甲状腺肿，符合 Pendred 综合征。在第一组 3 名患者（13.6%）、第二组 12 名患者（5.5%）和第三组患者 3 名（4.9%）中发现单等位基因 SLC26A4 突变。最常见的突变是 V138F（ 605646.0024 ） 和 L445W（ 605646.0018），分别为 18% 和 8.9% 的等位基因。在 13 名双侧 EVA 患者中，6 名（46%） 携带双等位基因突变。在 EVA 阴性患者中未发现双等位基因突变，但 4.9% 具有单等位基因突变。总体而言，双等位基因突变仅在所有患者的 2.7% 中发现，但在家族性病例中更为常见。研究结果还表明，单个 SLC25A4 突变可能导致表型，可能与其他基因的突变一致。

▼ 细胞遗传学
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范沃维等人（1986 年）在一个严重发育迟缓的女孩身上发现了 Pendred 综合征，并有重复缺陷：10p 重复和 8q 远端缺陷。父亲在 8q 和 10p 之间进行了从头平衡易位：t（8;10）（q24;p11）。作者提出了 Pendred 综合征对应到 8q24-qter 的可能性。需要注意的是，甲状腺球蛋白的结构基因就在这个片段中。尽管该提议者具有符合 Pendred 综合征的耳聋和甲状腺功能减退症，并且在高氯酸盐试验中（123）I 摄取显着减少，但她是否可能有甲状腺球蛋白合成缺陷，如274900中讨论的那样，并且耳聋还有其他原因?

▼ 测绘
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通过连锁研究，Gausden 等人（1996）排除了2 号染色体上的甲状腺过氧化物酶基因（ 606765 ） 作为其家族中 Pendred 综合征突变位点。这证实了甲状腺内碘化物的完全有机化至少需要进一步的步骤。观察到当父母双方都受到影响时，疾病表型没有互补性，这表明同质性。科伊尔等人（1996）排除了至少 8 个已报道的非综合征性耳聋的常染色体隐性基因座，尽管到那时还没有克隆。然而，他们却发现显著联动的DFNB4座（600791） 位于 7q31。研究了有 2 个或更多 Pendred 综合征患者的 12 个家庭。

谢菲尔德等人（1996）在一个有 5 个受影响的同胞和 2 个其他受影响的成员的近交系中使用 DNA 汇集策略，对 Pendred 综合征疾病基因座进行全基因组连锁搜索。他们将该基因座定位到 7q21-q34 区域中 7 号染色体上大约 9-cM 的间隔。

高斯登等人（1997）得出的结论是，PDS 基因座位于 7q31 处，在那里也绘制了一种非综合征性耳聋，DNFB4，研究了 5 个亲缘关系，并将基因座缩小到 D7S501 和 D7S525 之间的间隔，相隔的遗传距离估计为为 2.5 厘米。

库克等人（1997）得出结论，大约 1.7 cM 的候选区域两侧是标记 D7S501 和 D7S692。

▼ 分子遗传学
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有关 Pendred 综合征分子遗传学的更完整讨论，请参阅 SLC26A4 基因条目（ 605646 ）。

埃弗雷特等人（1997）使用定位克隆策略来鉴定在 Pendred 综合征中突变的基因（SLC26A4）。在 PDS 家庭中，Everett 等人（1997）发现了 3 个明显有害的突变，每个突变在它们发生的各个家族中都与疾病分离（例如，605646.0001）。埃弗雷特等人（1997）推测 Pendred 综合征可能比以前认为的更常见。他们指出，另一个隐性基因耳聋，指定DFNB4（见EVA，600791），同一区域对应到的7q31，为PDS基因。他们认为报告的 DFNB4 个体可能实际上患有 Pendred 综合征，而不是另一个基因的突变。

在来自巴西东北部近亲亲属的 PDS 索引患者中，Kopp 等人（1999）发现 279delT 突变的纯合性（ 605646.0016） 在 PDS 基因的外显子 3 中。指标患者表现出耳聋、高氯酸盐试验阳性和甲状腺肿的典型三联征。另外两名耳聋患者是这种突变的纯合子；对于野生型等位基因，19 个是杂合的，14 个是纯合的。令人惊讶的是，这个家族中有 6 个聋人不是 279delT 突变的纯合子；对于野生型等位基因，3 个是杂合的，3 个是纯合的，这表明它们的耳聋可能有不同的遗传原因。作者通过比较表型和基因型得出的结论是，由不同环境和/或遗传原因产生的表型存在于该家族中，如果没有分子分析，PDS 的诊断可能很困难。

Pendred 综合征的疾病基因的鉴定促使需要重新评估该综合征以确定诊断的可能线索。为此，Fugazzola 等人（2000）对 3 个具有 Pendred 综合征临床特征的意大利家庭进行了分子分析和全面的临床、生化和放射学检查。在 1 名前庭导水管和内淋巴管和囊扩大的患者磁共振成像中发现基因型和表型之间存在相关性。这一主题是为在SLC26A4的缺失的化合物杂合子外显子10（1197delT; 605646.0020）和外显子19的新的插入（2182-2183insG; 605646.0021）。作者得出的结论是，他们的研究证明了临床/放射学和遗传学研究相结合在 Pendred 综合征诊断中的价值。

Pendred 综合征或 DFNB4 孤立发生的听力损失与颞骨异常有关，范围从孤立的前庭导水管扩大到 Mondini 发育不良，一种复杂的畸形，其中 2.5 圈的正常耳蜗螺旋被发育不良的线圈取代1.5 圈。坎贝尔等人（2001）在 6 个 EVA 多重家族中的 5 个（83%） 和 5 个 Mondini 发育不良家族中的 4 个（80%） 中发现突变，这意味着 SLC26A4 基因突变是这些时间异常的主要遗传原因。在他们对 Pendred 综合征和 DFNB4 的分析中，他们发现 2 个最常见的突变，T416P（ 605646.0006 ） 和 IVS8+1G-A（ 605646.0007），分别出现在 22% 和 30% 的家庭中。

Park 和 Chatterjee（2005）回顾了原发性先天性甲状腺功能减退症的遗传学，总结了与已知遗传缺陷相关的不同表型，并提出了一种研究该疾病遗传基础的算法。

▼ 基因型/表型相关性
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冢本等人（2003）筛选了 10 个患有 Pendred 综合征的日本家庭、32 个与扩大的前庭导水管（EVA） 相关的双侧感音神经性听力损失的日本家庭，以及 96 个无关的日本对照 SLC26A4 基因突变。他们在 90% 的典型 Pendred 综合征家族和 78.1% 的 EVA 感音神经性听力损失患者中发现了致病突变。他们的病人都没有蒙迪尼畸形。冢本等人（2003）指出，相同的突变组合导致可变的表型表达，这表明这两种情况是连续疾病谱的一部分。

普赖尔等人（2005）评估了来自 31 个家庭的 39 名 EVA 患者的临床表型和 SLC26A4 基因型，最终对 29 个人进行了分类。所有 11 名 PDS 患者都有 2 个突变的 SLC26A4 等位基因，而所有 18 名非综合征 EVA 患者都有 1 个或没有 SLC26A4 突变等位基因。普赖尔等人（2005）得出结论，PDS 和非综合征 EVA 是不同的临床和遗传实体，PDS 是由双等位基因 SLC26A4 突变引起的遗传同质性疾病，并且至少一些非综合征 EVA 病例与单个 SLC26A4 突变相关。他们指出，如果没有额外的临床评估来区分 PDS 和非综合征 EVA，那么检测单个突变 SLC26A4 等位基因是不完全诊断的。

阴离子转运蛋白基因 SLC26A4 的隐性突变导致 Pendred 综合征和与 EVA 相关的非综合征性听力损失。然而，很大一部分具有这些表型的患者在一个或两个等位基因的 SLC26A4 编码区中缺​​乏突变。杨等人（2007）鉴定并表征了 SLC26A4 启动子中与 FOXI1（ 601093 ）结合的关键转录调控元件，FOXI1是 SLC26A4 的转录激活因子。他们发现了 9 名患有 Pendred 综合征或非综合征 EVA 的患者，他们是新的 -103T-C 突变的杂合子（ 605646.0027） 在这个调控元件中，它干扰了 FOXI1 结合并完全消除了 FOXI1 介导的转录激活。他们还鉴定了 2 名 Pendred 和 4 名 EVA 患者，这些患者在 FOXI1 中存在杂合突变，这些突变损害了其激活 SLC26A4 转录的能力；后一例EVA 患者中有 1 名是双杂合子，他也携带 SLC26A4 基因中的杂合突变（见605646.0028和601093.0001）。这一发现与他们的观察一致，即 EVA 发生在这 2 个基因突变双杂合的小鼠突变体中，结果支持了 Pendred 综合征和非综合征 EVA 的分子发病机制的剂量依赖性模型，该模型涉及 SLC26A4 及其转录调控机制.杨等人（2007）指出，这是第一个被证实是导致人类耳聋的双基因遗传的例子。

▼ 动物模型
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埃弗雷特等人（2001）生成了 Pds 基因敲除小鼠。Pds -/- 小鼠完全失聪，也表现出前庭功能障碍的迹象。内耳似乎正常发育，直到胚胎第 15 天，此后发生严重的内淋巴扩张，让人联想到在具有 PDS 突变的聋人的放射学上看到的情况。此外，如扫描电子和荧光共聚焦显微镜所揭示的，在出生后第二周，会发生感觉细胞的严重变性以及耳石和耳石膜的畸形。在这个特定的小鼠品系中（在 129Sv/Ev 背景下）没有发现甲状腺异常。

▼ 历史
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Vaughan Pendred（1896）描述了这种综合征。恰好一个世纪后，科伊尔等人（1996）和谢菲尔德等人（1996）表明该疾病对应到染色体 7q。