肉芽肿病

有证据表明 X 连锁慢性肉芽肿病(CGDX) 是由染色体Xp21上编码 p91-phox(CYBB; 300481 )的基因的半合子或杂合子突变引起的。

点位 表型 表型
MIM 编号
遗产 表型
映射键
基因/位点 基因/基因座
MIM 编号
Xp21.1-p11.4 慢性肉芽肿病,X连锁 306400 XLR 3 TRAPPC2 300481

▼ 说明
------
X 连锁慢性肉芽肿病(CGDX) 是一种原发性免疫缺陷,其特征是在生命的最初几个月或几年内出现症状。患者表现为反复感染、淋巴结肿大、炎症性肠病、肉芽肿性结肠炎、发热、皮肤感染、骨髓炎和/或脓肿。传染性生物通常包括金黄色葡萄球菌、洋葱伯克霍尔德菌、锯齿菌、沙门氏菌、分枝杆菌和真菌。这种疾病是由吞噬 NADPH 氧化酶复合物的功能受损引起的,它会产生杀微生物的呼吸爆发。使用 DHR 分析的实验室研究表明,响应 PMA 刺激的活性氧的吞噬细胞产生受损(Dinauer 等人的评论,2001 年和Johnston,2001 年;摘要来自宋等人,2014 年)。

慢性肉芽肿病的遗传异质性

慢性肉芽肿病可由编码吞噬细胞 NADPH 氧化酶复合体的结构或调节亚基的几个基因突变引起。另见 CGD1( 233700 ),由染色体 7q11 上的 NCF1 基因( 608512 )突变引起;CGD2( 233710 ),由染色体 1q25 上的 NCF2 基因( 608515 )突变引起;CGD3(613960),由在NCF4基因(突变601488上22q13染色体); CGD4( 233690 ),由染色体 16q24 上CYBA 基因( 608508 )突变引起;和 CGD5( 618935 ) 由染色体 17q25 上CYBC1 基因( 618334 )的突变引起。

一种类似的综合征,称为中性粒细胞免疫缺陷综合征( 608203 ),是由参与 NADPH 氧化酶复合体的另一种蛋白质 RAC2( 602049 )的突变引起的。

▼ 临床特点
------
迪瑙尔等人(2001)建议Janeway 等人(1954)首次注意到与严重复发性和慢性非特异性感染相关的高丙种球蛋白血症患者的 CGD,但没有将这种疾病区分为一个独特的实体。贝伦德斯等人(1957)和Bridges 等人(1959)确定了一种新的综合征,他们将其称为“儿童致命性肉芽肿病”。4 名男孩患有化脓性淋巴结炎、肝脾肿大、肺部浸润和湿疹样皮炎,活检和尸检标本中发现肉芽肿。Landing 和 Shirkey(1957)描述了 2 名反复感染的男孩,他们的内脏器官被色素脂质组织细胞浸润。卡森等人(1965)报道了 8 个家庭的 16 名男性患有慢性化脓性淋巴结炎、慢性皮炎、慢性肺病和肝脾肿大的综合征,随后导致死亡。常存在高丙种球蛋白血症。奎等人(1967)在 X 连锁谱系模式中观察到男性的一种致命性肉芽肿病。白细胞能够正常吞噬葡萄球菌,但消化该生物体的能力存在缺陷。

Lischner 和 Martyn(1975)在一系列 6 名 2 至 22 岁 CGD 男性中描述了脉络膜视网膜病变、海蓝色组织细胞和被误解为嗜酸性肉芽肿指示的变化。迪尔沃思和曼德尔(1977)报道了 4 名成年男性同胞,年龄分别为 28、30、32 和 40 ,他们在 6 岁时出现严重的细菌感染,涉及肺部和淋巴结,然后在 20 多岁时感染频率显着下降。后遗症包括肺纤维化、不明确的多关节炎和肾小球肾炎。尽管具有正常的形态和摄取微生物的能力,但吞噬后多形核白细胞未能还原硝基蓝四唑(NBT)、消耗氧气并产生过氧化氢,以及刺激一磷酸己糖分流。G6PD( 305900 ) 水平正常。兄弟俩的母亲和他们每个人的一个女儿中的中间定量 NBT 支持 X 连锁隐性遗传。

博勒等人(1986)研究了 25 名 CGD 患者。在 22 例临床典型病例中的 18 例中,粒细胞完全不能产生超氧化物与缺乏可检测的细胞色素 b 相关。这些男性患者的母亲而非父亲表现出细胞色素 b 含量减少,证实受影响的基因位于 X 染色体上。在 4 名男性患者的粒细胞中发现的黄素蛋白缺乏总是与缺乏可检测的细胞色素 b 相关。另外三名患者患有轻度 X 连锁 CGD;它们的吞噬细胞和细胞色素 b 的氧化活性减弱但并非不存在。索斯威克和范德米尔(1988)描述了 2 名年龄分别为 23 岁和 20 岁的 X 连锁 CGD 的无关男性的严重膀胱炎复发性发作。超声显示两个患者的大的、离散的膀胱肿块与膀胱癌相似。长时间的抗生素治疗对于清除炎性膀胱肿块是必要的。

Johnston(2001)回顾了 CGD 的临床方面。该疾病最常表现为肺炎、感染性皮炎、骨髓炎,以及皮下和单核吞噬细胞系统器官中反复或严重的脓肿形成。组织检查通常显示微观肉芽肿。在美国,CGD 的估计发病率为每年 1/200,000 新生儿。在 368 名 CGD 患者中,约 76% 为 X 连锁隐性形式,18% 因 p47-phox(NCF1; 608512 ) 缺乏而患病,4% 由于p67 -phox( 233710 ) 缺乏,3% 由于p22-phox( 608508 ) 缺乏症。约翰斯顿(2001)发现 1990 年代感染 CGD 患者的微生物与 1957 年至 1976 年报告的微生物相比发生了显着变化。最初,葡萄球菌、克雷伯菌和大肠杆菌是最常见的微生物,而构巢曲霉、念珠菌、洋葱伯克霍尔德菌(以前称为假单胞菌)、洋葱从那时起,粘质沙雷氏菌变得更加突出。CGD 患者的继发性并发症包括肠炎/结肠炎、尿路梗阻、盘状狼疮和脉络膜视网膜炎。

宋等人(2014)报道了一名 3 岁男孩,他在 12 个月左右开始出现复发性持续性肺炎。他发烧、口腔溃疡、C反应蛋白升高、肝酶异常、肝肿大和淋巴结肿大。培养物鉴定出鼻拭子中的呼吸道合胞病毒(RSV) 和血液中的近平滑念珠菌。肝活检显示肉芽肿形成,并有骨髓炎的证据。对患者中性粒细胞的实验室研究表明,在 PMA 刺激下几乎不产生活性氧,这与 CGD 一致。男孩接受了造血干细胞移植,导致临床改善。遗传分析在 CYBB 基因中发现了一个半合错义突变(D378G),该突变是从他未受影响的母亲那里继承而来的。没有进行变体的功能研究。

祖罗等人(2018)报道了一名 20 岁的巴西男子患有 CGDX。从 1.5 岁起,他就患有复发性肺炎、慢性结肠炎和淋巴结病。3岁时肺活检显示肉芽肿性病变。后来他出现了与食管狭窄相关的腹痛,并被诊断出患有炎症性肠病。17岁时,他患上了严重的肺炎。对患者中性粒细胞的实验室研究表明,与对照组相比,PMA 刺激后呼吸爆发受损,诊断为 CGD。患者接受了干细胞移植,结果良好。遗传分析确定了 CYBB 基因中的半合错义突变(V295E)。该突变是从患者临床未受影响的母亲那里遗传的。没有进行变体的功能研究。

变异或非典型 CGD

刘等人(1981)描述了一个被作者称为“变异”形式的 CGD 的人。这种疾病在某些方面类似于 CGD,但不同之处在于吞噬细胞膜氧化酶的正常激活。然而,由于对减少的 NADP 的亲和力明显改变,氧化酶在生理条件下显示出降低的活性。来自患者母亲的粒细胞,而不是父亲的粒细胞,表现出有缺陷的超氧化物产生,支持 X 连锁遗传。先证者只有轻微的皮肤感染,没有常见的全身或内脏感染史。16 岁时,他出现了对类固醇有反应的血小板减少症,并在 19 岁时进行了脾切除术。母亲患有盘状红斑狼疮,据报道这种疾病与 CGD 携带者状态有关。沙勒,1972 年)。外祖父有终生皮肤感染史,据说在 62 岁时死于肺结核。

通常,X 连锁 CGD 是细胞色素 b 阴性的。然而,Borregaard 等人(1983)报道了一个具有 X 连锁细胞色素 b 阳性 CGD 的家族。Curnutte(1988)提出存在另一种极其罕见的 CGD,其特征是 X 连锁遗传但细胞色素 b 水平正常。他报告了 2 个患有这种疾病的兄弟,提到了其他 4 个具有类似临床表现的病例,并建议这些病例是等位基因变异。

克拉克等人(1989)得出的结论是,由于细胞色素 b β 亚基缺乏导致的 X 连锁细胞色素 b 阴性型 CGD 约占 CGD 病例的 51%。另外 5% 的 CGD 病例具有 X 连锁细胞色素 b 阳性形式,这是 X 连锁细胞色素 b 阴性形式的等位基因,其中突变保留了功能缺陷但可检测的细胞色素(参见300481.0001和Dinauer 等人., 1989 年)。Ament 和 Ochs(1973)以及Okamura 等人报告了这种罕见的细胞色素 b 阳性 X 连锁 CGD 形式的患者(1988)。

博尔舍尔等人(1991)如果在患者的中性粒细胞中没有可证明的呼吸爆发活动并且通过吸收光谱法确定细胞色素 b(558) 不存在,则将 CGD 病例归类为“经典”病例;当患者的中性粒细胞具有残留的爆发活性和细胞色素 b(558) 的残留量时,他们将病例归类为“变异”。这些患者也可称为细胞色素 b 阳性 X 连锁 CGD。

女性承运人

MacFarlane 等人 描述的受影响男孩的母亲(1967)患有颈部慢性皮炎(Jessner 良性淋巴细胞浸润)和体外可证明的部分吞噬功能缺陷,这在性质上与她儿子的相同。

Thompson 和Soohill(1970)以及Kragballe 等人(1981)描述了女性 X 连锁 CGD 携带者的皮肤红斑狼疮(盘状红斑狼疮)和复发性口腔溃疡的发生率增加。超氧化物产生的减少程度与临床疾病的表现密切相关。

芬莱等人(1983)建议在光照区域持续喷发是 CGD 杂合状态的表现。他们观察了一名受影响男孩的母亲和妹妹的变化。早期报告中提到了与皮肤 SLE 和 Jessner 良性淋巴细胞浸润的相似性,这些报告强调了这一发现的重要性(Brandrup 等,1981;Nelson 等,1977;Schaller,1972)。芬莱等人(1983)将此称为 CGDCGD(慢性肉芽肿病的携带者遗传性皮肤病)并建议皮肤病可以成为遗传咨询和产前诊断的有用指南。

▼ 遗传
------
温德霍斯特等人(1967)做了家族研究,建立了 CGD 的 X 连锁隐性遗传,并证明了杂合雌性中的 2 个白细胞群体。Windhorst(1969)的信件和随附的答复说明了关于遗传是 X 连锁还是常染色体的争论。

▼ 诊断
------
产前诊断

马泰等人(1984)描述了一种用于 CGD 产前诊断的鲁米诺增强化学发光微方法。胎儿血液是有用的,而羊水细胞则没有。

德波尔等人(1992)报道了使用 PCR 成功产前诊断 CGD。

▼ 病机
------
在吞噬过程中,中性粒细胞经历“呼吸爆发”,这是一种氧化反应,其中在完整的吞噬细胞内形成高反应性杀菌氧化代谢物,包括超氧化物、过氧化氢、羟基自由基,可能还有单线态氧。NADPH 氧化酶复合物负责呼吸爆发。Segal(1985)对 CGD 的分子基础进行了有益的回顾,将其视为由对白细胞的杀菌活性至关重要的电子传递链功能的任何缺陷引起的综合征。

在 CGD 患者中,Baehner 和 Nathan(1967)证明白细胞氧化酶存在缺陷;完整的白细胞未能减少氧化还原染料硝基蓝四唑或在吞噬过程中显示出增加的耗氧量。Baehner 和 Karnovsky(1968)发现 5 名 CGD 患者的多形核白细胞的烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸氧化酶减少。在来自 CGD 患者的细胞中,Quie 等人(1967)发现多形核白细胞的细菌活性降低。

在 2 名 CGD 患者中,Curnutte 等人(1974)发现超氧化物产量低;两名患者均为男性(Babior,1974 年)。在来自 3 名 X 连锁 CGD 患者的粒细胞样本中,Curnutte 等人(1975)发现细胞没有产生可检测的超氧化物。失败不是由于抑制剂。来自 2 名患者母亲的样本以降低的速度产生超氧化物,而来自第三位母亲的样本产生正常的超氧化物。Hohn 和 Lehrer(1974)发现 NADPH 氧化酶缺乏是 X 连锁 CGD 中假定的基本缺陷。在 CGD 患者的中性粒细胞中,Segal 和 Peters(1976)证明位于质膜中的 NADH 依赖性酶存在缺陷,可减少 NBT。麦克菲尔等人(1977)还提出了 NADPH 氧化酶活性在 CGD 中缺乏的证据,并表明该酶的激活失败是缺乏的基础。在研究的 9 名患者中,7 名被认为是常染色体隐性遗传,2 名被认为是 X 连锁型。未检测到类型之间的生理差异。

在 CGD 患者的中性粒细胞中,Segal 等人(1978)证明不存在新描述的含血红素的细胞色素 b(-245)。强制性 CGD 杂合子显示出中等水平的细胞色素 b。作者指出,与吞噬作用相关的氧代谢爆发不是为细胞提供能量,而是参与细菌杀伤过程。由于CGD中氧依赖性杀菌系统的缺陷,中性粒细胞无法杀死某些细菌,尤其是那些含有过氧化氢酶并能分解过氧化氢的细菌。CGD 缺陷的细胞色素 b 不依赖于内质网的细胞色素 P450 和线粒体细胞色素氧化酶。西格尔等人(1983)发现在 19 名推测为 X 连锁 CGD 的男性中检测不到细胞色素 b(-245);杂合的女性亲属的细胞色素浓度降低,并且不能产生超氧化物的细胞比例可变,这两个特征密切相关。19例中,3例为散发,家族中无女性携带者。在所有 8 名患者中,包括 7 名女性,可能患有常染色体隐性遗传的 CGD,细胞色素存在但无功能。西格尔等人(1983)报道了一个亚洲家庭,其中受影响的女性细胞色素 b(-245) 的水平和功能受到抑制。

Tauber(1981)对中性粒细胞功能障碍进行了有用的分析,将疾病分为中性粒细胞的 4 种行为或功能中的每一种:趋化性、吞噬作用、脱颗粒和氧化代谢。颗粒功能障碍包括缺乏酶和异常颗粒形成。Tauber(1981)回顾了表明慢性肉芽肿病遗传异质性的证据。

Segal(1987)确定细胞色素 b 由 2 个紧密连接的亚基组成,分子质量约为 23 kD 和 91 kD。在 5 名 X 连锁 CGD 患者中,两种蛋白质均未检测到。帕克斯等人(1989)发现,在 3 名 X 连锁细胞色素 b 阴性 CGD 患者或 4 名常染色体细胞色素 b 阴性 CGD 患者的中性粒细胞中,无法检测到细胞色素 b 亚基 p22-phox 或 p91-phox。作者得出结论,两个亚基中任何一个的稳定表达都依赖于另一个。

Karnovsky(1983)在一篇社论中指出,CGD 的遗传缺陷可能发生在许多层面,因为它是一个酶系统,而不是在呼吸爆发期间参与电子传输的单一酶。可能受影响的步骤包括刺激细胞膜;呼吸爆发机制的膜结合成分的并置;可以控制膜或细胞质成分运动的细胞骨架;一种或多种减少细胞色素 b(-245) 的酶;存在的细胞色素的量;细胞色素本身的亲密性质。

已经描述了 X 连锁和常染色体 CGD 的变体形式,其中患者的吞噬细胞对氧化酶系统的一些但不是所有刺激做出反应(Tauber 等,1983)。激活系统中的缺陷可能导致 CGD,以及生成超氧化物和过氧化氢的复杂氧化酶系统的一个组件的缺失或缺陷。当来自 X 连锁和常染色体 CGD 形式的单核细胞融合时,Hamers 等人(1984)表明,在佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯(PMA) 存在下,杂交细胞呈细胞色素 b 阳性并表达 NBT 还原酶活性。

布舍尔等人(1985)使用减少 NBT 染料的能力或缺乏能力来识别 CGD 杂合雌性中的 2 个白细胞群。在 11 个杂合子中的发现与存在造血系统的 8 个胚胎建立细胞的阶段的裂解一致。个体表现出的差异很小,大部分归因于连续测定中的实验误差。考虑到实验误差后剩余的变化表明存在超过 400 个支持造血的多能干细胞。使用 G6PD 进行了类似的研究。

▼ 测绘
------
弗兰克等人(1985)研究了一名患有 3 种 X 连锁疾病的男性患者:具有细胞色素 b(-245) 缺乏症和麦克劳德红细胞表型的慢性肉芽肿病( 300842 )、杜氏肌营养不良症( 310200 ) 和视网膜色素变性(参见 RP3, 300029 ) . Xp21 部分的细微间质缺失被证明是这种“连续基因综合征”的假定基础。这些发现提示的 CGD、DMD 和 RP 的紧密聚类与单独的连锁数据不一致(参见 HISTORY and Densen et al., 1981),这表明 McLeod 和 CGD 接近 Xg,而 DMD 和 RP 远离 Xg . 弗兰克等人(1985)表明该缺失可能包含一个单一的缺陷,影响可能是所有 3 种疾病的基础的细胞膜成分。Kunkel 等人使用一种方法来克隆在纯合子或半合子染色体缺失患者中不存在的特定 DNA 片段(1985)证实了Francke 等人报告的患者中 Xp21 的微小间质缺失(1985) ; 见300679。

Baehner 等人使用克隆的多态性 DNA 探针(1986) 将CGD 对应到 Xp21.2-p21.1,接近 DMD。CGD 位于 Xp 区域,根据标记之间的物理距离,该区域的重组似乎比预期的要多。这种连锁分配与 Xg 的连锁不一致,但与Francke 等人报道的男孩的发现完全一致(1985)随着 Xp21 的间隙缺失,早期关于与 Xg 连锁的数据显然是错误的。

▼ 临床管理
------
埃泽科维茨等人(1988)尝试在 CGD 中使用干扰素-γ(IFNG;147570),一种吞噬细胞的激活剂进行治疗试验。他们观察到粒细胞和单核细胞产生的超氧化物增加了 5 到 10 倍,粒细胞杀菌活性成比例增加,吞噬细胞细胞色素 b 和免疫反应性细胞色素 b 重链的细胞含量增加。Ezekowitz 等人的研究结果(1988)激励多中心小组对 IFN-γ 作为 CGD 的预防剂进行双盲临床研究,这证明了其对大多数患者的临床益处。然而,在这些小组研究中,没有观察到吞噬细胞超氧化物产生的明显增加。为此,该患者通过研究埃泽科维茨等人(1988)被认为是一个特例。雷等人(1998)表明Ezekowitz 等人的患者(1988)在 CYBB 基因( 300481.0020 )的第一个内含子的第六位进行了单碱基替换。Condino-Neto 和 Newburger(2000)提出 IFN-γ 提高了该患者 CYBB 基因转录本的剪接效率,并通过增加正常转录本的核输出来纠正由于内含子突变导致的核加工缺陷。

石桥等人(2001)证明了 IFN-γ 依赖的超氧化物产量增加与 1 个家族中 3 名患者的中性粒细胞中 CYBB 基因转录本的 mRNA 剪接模式的变化相关,这些患者在 CYBB 基因的内含子 3 附近有一个沉默突变( 300481.0015)。他们发现在施用 IFN-γ 后第 1 天和第 25 天之间,患者中性粒细胞中 CYBB 基因转录物的剪接模式存在显着差异。此外,在处理后的所有样本中都检测到包含缺失外显子的完整转录本。转录物剪接模式的变化和对患者中性粒细胞产生超氧化物能力的长期影响表明,IFN-γ诱导了髓系祖细胞中 CYBB 基因转录物异常剪接的部分纠正。

何等人(1996)报道了一名 16 个月大的澳大利亚土著男孩成功的骨髓移植(BMT)。他的 HLA 相同的兄弟是捐赠者。作者回顾了之前关于 X 连锁 CGD 患者 BMT 的 5 份报告。

霍维茨等人(2001)在接受由环磷酰胺、氟达拉滨和抗胸腺细胞球蛋白组成的非清髓预处理方案后,通过移植来自 HLA 相同同胞的外周血干细胞治疗了 10 名患有 CGD 的男性患者。同种异体移植物耗尽了 T 细胞以降低严重移植物抗宿主病(GVHD;见614395)的风险)。为了降低移植排斥的风险,根据预先确定的方案,在移植后每隔一段时间输注供体淋巴细胞。中位随访 17 个月后,10 名患者中有 8 名供体中性粒细胞在循环中的比例为 33% 至 100%,这一水平可以提供正常的宿主防御;在 6 名患者中,该比例为 100%。2 例患者出现移植排斥反应。在移植成功的患者中,先前存在的肉芽肿病灶消退。其中 8 名患者患有 p91-phox 创始人疾病;1 名患者各有 p22-phox 形式和 p47-phox 形式。

Liese 等人(2000)评估了抗生素和抗真菌长期预防对 39 名不同亚型(X 连锁和常染色体隐性遗传)患者 CGD 预后的影响。使用 TMP-SMX 进行抗生素预防可显着降低细胞色素 b 活性完全丧失的患者严重感染的发生率,但对其他亚型患者没有显着影响。8 名完全没有细胞色素 b 活性的患者也接受了伊曲康唑治疗,没有人在 15.5 患者年以上发生真菌感染,而仅接受抗生素治疗的所有亚型患者都表现出严重真菌感染的增加。还分析了不同亚型的诊断年龄、首次感染年龄和长期存活率。

在一项安慰剂对照研究中,Gallin 等人(2003)发现伊曲康唑是一种有效且耐受性良好的慢性肉芽肿病真菌感染预防剂。Lagakos(2003)评论说,该试验只招募了 39 名患者就需要 10 年的时间,从而说明了在设计罕见疾病新疗法的临床试验时出现的一些问题和选择。

基因治疗

波特等人(1993)使用逆转录病毒介导的 gp91-phox 表达来重建 3 名不相关的 X 连锁 CGD 患者的 B 细胞系中的功能性 NADPH 氧化酶活性。该蛋白质被糖基化和膜结合,重建的氧化酶通过蛋白激酶 C 被适当激活。这种重建细胞产生超氧化物的动力学与正常 B 细胞系相似。

Ezekowitz(2001)提出了一种可能性,即从骨髓中纯化和操作干细胞的能力( Orkin, 2000 ) 可能为体细胞基因治疗提供新的方法。单基因缺陷可以在离体的自体干细胞中修复,并在返回患者体内后,选择性地回到选择的器官中的可能性似乎触手可及。

奥特等人(2006)报道了在 2 名骨髓抑制无关的患者中成功治疗 X 连锁 CGD,然后使用表达 p91-phox 基因的单顺反子 γ-逆转录病毒载体转化外周血细胞进行基因治疗。早在回输后 21 天就检测到主要在髓样部分中的基因修饰细胞,并在一年后持续存在,伴随着两名患者的临床改善。对逆转录病毒整合位点的分析表明,在含有 PR 结构域的锌指基因 MDS1( 600049 )-EVI1( 165215 ) 或 PRDM16( 605557 )中或附近的激活插入聚集成簇。),或 SETBP1 基因通过将基因校正的骨髓生成在两个个体中扩大 3 到 4 倍来影响长期造血的调节。

▼ 分子遗传学
------
在细胞色素 b 阳性 X 连锁 CGD 患者中,Dinauer 等人(1989)在编码细胞色素 b 重链的基因中发现了一个突变(CYBB; 300481.0001 )。Bolscher 等人在 6 名 X 连锁 CGD 患者中,细胞色素 b 阴性和细胞色素 b 阳性两种形式(1991)在 CYBB 基因( 300481.0002 - 300481.0007 ) 中鉴定了 6 个不同的点突变。

Roos(1994)回顾了慢性肉芽肿病的所有 4 种遗传形式。克罗斯等人(1996)列出了已知导致慢性肉芽肿病的 CYBB 基因中的 123 个突变。海沃斯等人(1997)提出了包含 64 个新发现的突变的更新表。

阿里加等人(1998)得出的结论是,散发性 CGD 病例(即母亲不是携带者的患者)的比例非常低,而散发性携带者(即遗传了新突变的母亲)的比例很高。这些结果表明该疾病的突变主要起源于雄性配子。

帕蒂诺等人(1999)报道了来自哥伦比亚和巴西的 7 个与 CGD 无关的亲属的分子特征。在其中 6 个家族中,所有的母亲都是携带者;在第七次中,突变是从头开始的。

石桥等人(2000)报道了对日本 195 个慢性肉芽肿病家族 229 名患者的统计分析,并描述了 28 名和 5 名无关患者的突变分析结果,分别为 gp91-和 p22-phox 缺乏症。男性与女性患者的比例为6.6/1,发病率计算约为每220,000个出生中的1个,估计1970年代出生的患者的预期寿命约为25至30年。在日本共发现 8 个家庭 9 例 CGD 合并色素性视网膜炎。三个家族有涉及 CYBB 基因的大缺失。一名患者同时患有 X-CGD 和 McLeod 综合征( 300842 )。

▼ 细胞遗传学
------
Kumatori 等人(1998)得出结论,CYBB 基因和 LINE-1 元件之间的非同源重组位于正常人 CYBB 上游 5-kb。他们报告了一名患有慢性肉芽肿病的患者,该患者的 25-kb 缺失延伸至 CYBB 的 5-prime 三分之二。缺失的3-prime断点位于CYBB的外显子7;5-prime 断点位于 LINE-1 元素中。患者断点两侧的相应正常 5-prime 和 3-prime 区域之间没有显着的同源性,因此非同源重组被认为是 25-kb 缺失的最可能机制。分析还表明,该患者在缺失点的 5-prime 侧翼区域有一个新的 30-bp 重复,该重复是由他的母亲随缺失传递的。

▼ 动物模型
------
波洛克等人(1995)创建了 X 连锁 CGD 的动物模型。他们使用基因打靶来生成具有编码氧化酶细胞色素 b 的 91-kD 亚基的基因的无效等位基因的小鼠。受影响的半合子雄性小鼠缺乏吞噬细胞超氧化物产生,表现出对金黄色葡萄球菌和烟曲霉感染的易感性增加,并且对硫乙醇酸盐腹膜炎的炎症反应发生改变。他们认为该动物模型将有助于开发 CGD 的新治疗方法,并有助于评估吞噬细胞衍生的氧化剂在炎症中的作用。

德弗特等人(2014)进行了一项文献检索,发现近 300 例 CGD 中的分枝杆菌感染病例,主要由牛分枝杆菌 Calmette-Guerin(BCG) 引起。作者随后在 3 种不同的 CGD 小鼠模型中研究了 BCG 感染:2 种缺乏 Ncf1 的小鼠和缺乏 Cybb 的小鼠。所有 3 种 CGD 小鼠品系都对静脉内 BCG 感染高度敏感,表现为体重严重下降、中性粒细胞数量高的出血性肺炎和 50% 的死亡率。这些小鼠的细菌负荷仅适度增加。Cybb 的巨噬细胞特异性拯救恢复了 BCG 抗性。ROS 在野生型小鼠的肉芽肿中产生,但在 CGD 小鼠中没有。细胞因子 Tnf( 191160 )、Ifng、Il17( 603149 ) 和 Il12(161561 ) 以及中性粒细胞趋化因子Cxcl1( 155730 ) 在 CGD 小鼠感染后早期发生,这可能解释了疾病的严重程度。巨噬细胞聚集在野生型小鼠的肉芽肿中,而巨噬细胞广泛分布在 CGD 小鼠的肺中。德弗特等人(2014)得出结论,缺乏 NADPH 氧化酶会通过增加细胞因子产生和减少肉芽肿形成导致 BCG 感染的严重程度显着增加。

▼ 历史
------
15例日本CGD病例中未发现红细胞Kell表型异常(见110900)(Ito等,1979)。有人提出白细胞膜中血型前体的缺陷导致 1 种形式的 CGD 中 NADH 脱氢酶的活化不足。结果表明,由于 Xp21 中紧密相连的 CYBB 和 Xk 基因座的缺失,由 Xk 基因座缺失导致的具有 McLeod 表型的 CGD 的病例代表了Schmickel(1986)定义的连续基因综合征。

丹森等人(1981)报道了一个信息量很大的家族,其中 8 名兄弟中有 4 名通过临床病史和中性粒细胞功能测试患有 CGD。所有 4 个受影响的兄弟都有 Kell(Kx) 阴性中性粒细胞。其余4名未受影响的兄弟身体健康,NBT测试正常。然而,未受影响的兄弟中有 1 人具有正常运作的 Kx 阴性中性粒细胞。丹森等人(1981)得出结论,密切相关但不同的基因编码 CGD 和 Kx。此外,还证明了 Xk 和 Xg 基因座的紧密连锁;在该同胞中未发现重组体。尽管在某些患者中 CGD 和 McLeod 综合征的共存似乎是由于 2 个非常密切相关的基因 Xk 和 CGD 的缺失,Branch 等人(1986)表明粒细胞缺乏红细胞 Kx 抗原。先前在白细胞上发现 Kx 可能是由于非 Kx 特异性的抗 WBC 抗体污染了测试血清。

Gallin(1988)观察到一种明显的常染色体显性遗传细胞色素 b 阳性形式的儿童慢性肉芽肿病。