垂体腺瘤 1型

有证据表明多种类型的垂体腺瘤（PITA1） 是由染色体 11q13 上芳烃受体相互作用蛋白基因（AIP; 605555 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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AIP 基因突变主要见于分泌生长激素（GH） 的腺瘤，但也见于分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）、甲状腺激素（TSH） 和催乳素（PRL） 的垂体肿瘤.

垂体腺瘤是垂体前叶的良性单克隆肿瘤，约占颅内肿瘤的15%。生长激素（ 139250 ） 分泌腺瘤，也称为生长激素瘤，临床上会导致肢端肥大症，约占所有垂体肿瘤的 20%，是仅次于催乳素（ 176760 ）分泌性肿瘤的第二大最常见的分泌激素的垂体瘤，占适用于 40% 至 45% 的垂体瘤。导致库欣病的促肾上腺皮质激素分泌肿瘤和促甲状腺激素（TSHB; 188540 ） 分泌肿瘤不太常见。非分泌性垂体瘤约占 33%，可因肿瘤生长的局部压迫作用而引起症状（Vierimaa et al., 2006 ;Georgitsi 等人，2007 年；Horvath 和 Stratakis，2008 年）。

肢端肥大症的特点是面部特征粗糙，下巴突出，四肢肥大（Vierimaa et al., 2006）。家族性孤立性生长激素瘤（FIS） 被定义为在不表现出其他内分泌综合征特征的家庭中发生至少 2 例肢端肥大症或巨人症。FIS 患者的发病时间往往比散发性疾病患者早约 4 至 10 年（Gadelha 等人，1999 年；Horvath 和 Stratakis，2008 年）。

库欣病的特征是向心性肥胖、满月脸、糖尿病、“水牛驼峰”、高血压、疲劳、容易瘀伤、抑郁和生殖障碍。库欣病与发病率和死亡率增加有关，主要是由于心血管或脑血管疾病和感染（Perez-Rivas 等人的总结，2015 年）。

家族性孤立垂体腺瘤（FIPA） 和垂体腺瘤易感性（PAP） 是指两个或更多个体患垂体瘤的家族。在一个家族中，肿瘤类型可以是异质的，同一家族的成员具有分泌 GH、分泌催乳素、分泌 ACTH 或不分泌腺瘤；相比之下，一些家族在肿瘤类型方面是同质的。家族性孤立性生长激素瘤特指分泌 GH 的肿瘤，通常与肢端肥大症表型相关。因此，FIS 是 FIPA 或 PAP 的子集（Toledo et al., 2007）。

Schlechte（2003）将泌乳素瘤作为临床、诊断和治疗问题的一般术语进行了讨论。

垂体腺瘤的遗传异质性

另见垂体腺瘤-2（PITA2；300943），由 GPR101 基因突变引起（300393）；垂体腺瘤-3（PITA3; 617686 ），由 GNAS1 基因的体细胞激活突变引起（ 139320 ）；垂体腺瘤-4（PITA4; 219090），在USP8基因（由体细胞突变603158）; 和垂体腺瘤-5（PITA5; 617540），由在CDH23基因（突变605516）。

患有染色体 Xq26.3 微重复综合征（ 300942 ） 的患者患有分泌生长激素的腺瘤。

家族性肢端肥大症也可能与 I 型多发性内分泌瘤形成（MEN1；131100 ）、Carney综合征（ CNC1；160980 ） 和 McCune-Albright 综合征（ 174800 ） 相关。

罗斯托米安等（2015）对 208 例因垂体腺瘤或增生导致的垂体巨人症患者进行了回顾性分析。大多数患者（78.4%）为男性，男孩快速生长的中位年龄为 13 ，女孩为 11 岁。在同意进行基因检测的 143 名患者中，29% 具有 AIP 突变，并且在 2 个家族性分离的垂体腺瘤家族和 10 名散发患者中存在Xq26.3（XLAG；300942）的微重复。罗斯托米安等（2015）指出，在超过 50% 的病例中没有确定遗传病因，并且基因无法解释的病例在侵袭、激素水平和较低的控制率方面表现出更具侵袭性的疾病。

▼ 临床特点
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莱文等人（1974）报道了 2 名患有肢端肥大症的兄弟，他们通过血清 GH 水平升高和垂体肿瘤的发现证实了这一点。两者都患有黑棘皮病。

琼斯等人（1984）报道了一位患有肢端肥大症的叔叔和侄子。作者认为 MEN I 型不太可能，因为高龄时没有其他内分泌疾病。

阿巴西翁等人（1986）和McCarthy 等人（1990）也报道了家族性肢端肥大症。

佩斯特尔等人（1989）描述了一个家族，其中 3 代以上的 5 名成员分离出功能性垂体腺瘤。4 名患者患有肢端肥大症，1 名患者因催乳素过多而溢乳。受影响的人与叔叔和侄子或叔叔和侄女或二表亲有关；没有观察到亲子遗传，也没有血缘关系。佩斯特尔等人（1989）提出了外显率降低的常染色体显性遗传。作者认为该家族的疾病与 MEN1 不同。

链接等（1993）报道了一对父子患有与垂体腺瘤相关的肢端肥大症。还发现儿子的腺瘤分泌促甲状腺激素和催乳素。报道时，父亲已经去世。

Berezin 和 Karasik（1995）研究了 4 个家庭，每个家庭中发现有超过一名成员患有泌乳素瘤。他们得出的结论是，泌乳素瘤有家族倾向，与其与 MEN1 的关联无关。

加德哈等人（1999）报告了 2 个不相关的家庭，患有孤立的肢端肥大症/巨人症。在一个家庭中，4 个同胞中有 3 个受到影响，诊断时的年龄分别为 19、21 和 23 岁。在另一个家庭中，13 名同胞中有 5 名在 13、15、17、17 和 24 岁时被诊断出患病。两个家族都没有近亲史，病史和实验室结果排除了 MEN1 和 Carney 复合体。

Verloes 等人（1999）报道了 3 个不相关的家族，其中 2 名成员各自患有与 MEN1 的其他临床特征无关的肢端肥大症。6 名患者中有 2 名还因泌乳素分泌而出现溢乳。发病年龄通常在二十多岁。在对已发表的类似家族进行审查后，Verloes 等人（1999）得出结论，该疾病是一种独特的实体，显示常染色体显性遗传，外显率降低。

豪尔赫等人（2001）报道了一个因垂体腺瘤而患有肢端肥大症的巴西家庭。先证者是一名 24 岁女性，表现为头痛、溢乳、月经不调和手脚进行性增大。体格检查显示明显的肢端肥大症面部和肢端特征。血清GH和催乳素增加。先证者的兄弟在 29 岁时就诊，有 10 年的手、脚和下颌逐渐增大的病史。血清生长激素和胰岛素样生长因子-1（IGF1; 147440） 增加，但催乳素正常。除内分泌综合征外，两名患者的其他内分泌值均正常。他们的父亲有家庭照片证实的肢端肥大症特征；他在没有进行内分泌评估的情况下在 40 岁时死于无关的原因。同胞的分子分析排除了 MEN1、GNAS1、GNAI2（ 139360 ） 和 GHRHR（ 139191 ） 基因中的种系突变。

Vierimaa 等（2006）描述了芬兰北部的一个大家族，其中多个人患有垂体腺瘤，分泌催乳素（5） 或生长激素（4）；2 个人患有分泌两种激素的混合肿瘤。有3例明显的肢端肥大症或巨人症。家谱可以追溯到1700年代。Vierimaa 等（2006）假设该表型代表垂体腺瘤（PAP） 的遗传易感性，外显率很低。第二个家族有 2 代有 2 个人患有生长激素瘤。与散发性垂体瘤患者相比，PAP 患者在诊断时的年龄明显更小（24.7 岁 vs 43.6 ，P = 0.0003），但肿瘤大小或性别分布没有差异。在基于人群的系列中诊断为 35 岁以下的 15 名患者中有 6 名（40%） 患有 PAP。

▼ 其他功能
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Lopez-Velasco 等人（1997）发现大约 43% 的活动性肢端肥大症患者和 28% 的肢端肥大症治愈患者存在高血压。对其他心脏参数（包括功能性心脏指数和超声心动图）的研究表明，高血压与心脏形态以及收缩和舒张功能孤立相关。肢端肥大症与左心室质量、每搏输出量、心输出量和等容舒张时间的增加有关，这与高血压的存在无关。在成功治疗活动性肢端肥大症的 5 名患者中，1 年后左心室质量和左心室后壁厚度减少。Lopez-Velasco 等人（1997） 得出结论，肢端肥大症患者中存在的无症状的形态学和功能性心脏异常与肢端肥大症和高血压孤立相关，表明存在特定的肢端肥大症心肌病，可能因高血压的共存而加重。

在 25 名无并发症的肢端肥大症患者和 25 名对照组中，Colao 等人（2002）发现静息血压相似，而患者的静息心率和运动峰值收缩压更高。肢端肥大症患者的左心室质量指数高于对照组；7例患者有左心室肥厚。两组的舒张功能相似。与对照组相比，患者在休息时的射血分数显着增加，但在运动峰值时则不然；因此，运动引起的患者射血分数变化低于对照组。在颈总动脉超声检查中，年轻的肢端肥大症患者舒张期峰值速度增加，内膜中层厚度增加。作者得出结论，尽管短期 GH 过量会导致休息时心脏功能增强，降低心脏功能并损害血管形态。通过抑制 GH/IGF1 水平 6 个月，早发性肢端肥大症的这些有害影响得到了改善。

帕金森等（2001）发现，对于给定的血清 GH 值，患有活动性肢端肥大症的女性的血清 IGF1 值比男性低 82 ng/ml（P 小于 0.02）。在接受口服雌激素的女性中，给定 GH 值的平均血清 IGF1 比男性低 130 ng/ml（P = 0.01），但仅比其余 45 名女性低 60 ng/ml（NS；P = 0.2）。作者得出结论，活动性肢端肥大症患者的血清 GH 和 IGF1 之间的关系存在性别差异，这与正常和缺乏 GH 女性中观察到的相对 GH 抵抗一致，这可能部分由雌激素介​​导。

▼ 测绘
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塔克等人（1993）发现来自非 MEN1 肢端肥大症患者的 4 例生长激素细胞瘤中 11q13 染色体的杂合性（LOH） 丢失。

加德哈等人（1999）在从患有肢端肥大症的 2 个无关家族的受影响成员中分离出的所有垂体腺瘤中发现染色体 11q13 的杂合性丢失。所有患者均未发生 MEN1 基因的种系突变，并且在 1 名患者的肿瘤组织中未发现体细胞突变。加德哈等人（1999）得出结论，这些受影响的家庭成员中的 LOH 与 MEN1 的变化无关，并且是由于 11q13 区域中的另一个肿瘤抑制基因。

Gadelha 等人通过对 2 个具有家族性孤立生长激素瘤的无关家族进行连锁分析（2000）发现与染色体 11q13.1-13.3 上 8.6-cM 区域的连锁（FGF3（ 164950 ） 和 D11S1335之间的最大 2 点对数值为 3.0 或更高）。Stratakis 和 Kirschner（2000）使用Gadelha 等人报告的种系等位基因重新计算了 11q 的 lod 分数（2000） ; 该分析产生了非常积极的 2 点 lod 分数，但不是结论性的。Stratakis 和 Kirschner（2000）得出结论，11q13 的 LOH 可能是肿瘤组织水平的第三次命中。

使用单体分型和等位基因分型技术评估 8 个 FIS 家族和 15 个散发性生长激素瘤，Soares 等人（2005）将候选基因座缩小到染色体 11q13.3 上的 2.21-Mb 区域。在所有家族和 40% 的散发性肿瘤中都发现了该区域的 LOH。对该区域的三个潜在候选基因进行了测序，但未发现突变。

Vierimaa 等人通过全基因组单核苷酸多态性（SNP） 基因分型对一个具有垂体腺瘤倾向的大型芬兰家族进行了基因分型（2006）发现与染色体 11q12-q13 的联系。当与共享连锁单倍型的第二个受影响的家庭相结合时，结果产生了 7.1 的 lod 分数。在对应到该区域的 MEN1 基因中没有发现突变。

▼ 遗传
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Vierimaa 等人报道的家系中 PITA1 的遗传模式（2006）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在来自具有垂体腺瘤倾向的芬兰大家庭的受影响个体中，Vierimaa 等人（2006）鉴定了 AIP 基因（Q14X; 605555.0001 ） 中的杂合种系突变。5 人患有催乳素瘤，4 人患有促生长素瘤，2 人患有包含两种细胞的混合肿瘤。进一步筛查在来自基于人群的肢端肥大症队列的 45 名患者中有 6 名发现了这种突变。发现受影响的意大利同胞具有 R304X 突变（ 605555.0003 ）。在分析的所有 8 种垂体肿瘤中都检测到 AIP 基因座的杂合性丢失，包括生长激素瘤、催乳素瘤和混合型肿瘤。

在Jorge 等人报道的患有肢端肥大症和分泌 GH 的垂体腺瘤的巴西同胞中（2001），托莱多等（2007）鉴定了 AIP 基因中的杂合突变（ 605555.0007 ）。一名携带突变的 41 岁兄弟在临床上未受影响，但在影像学检查中发现有一个小的、明显不分泌的垂体结节。一名携带突变的 3 岁男孩也未受影响，但出现症状时比平均年龄年轻。

在来自欧洲和美国的 460 名垂体腺瘤患者中，有 9 名，Georgitsi 等人（2007）在 AIP 基因中鉴定了 9 个不同的种系突变（参见，例如，605555.0004 - 605555.0006）。8 名患者患有分泌 GH 的肿瘤和肢端肥大症，1 名 26 岁的波兰患者因分泌 ACTH 的肿瘤而患有库欣综合征（见605555.0008）。诊断年龄范围为 8 至 41 岁。

戴利等人（2007）研究了来自 9 个不同国家的大量家族性分离垂体腺瘤患者中 AIP 基因突变的频率。确定了 73 个 FIPA 家族，其中 156 名垂体腺瘤患者；FIPA 队列在具有同质和异质肿瘤表达的家族之间平均分配。11 个 FIPA 家族有 10 个种系 AIP 突变；其中9个突变是新的。在 AIP 突变阳性与突变阴性受试者中，肿瘤明显更大（p = 0.0005） 并且在更年轻的年龄（p = 0.0006） 中被诊断出来。虽然促生长素瘤在具有 AIP 突变的 FIPA 家族中占主导地位，但也发现了混合性 GH/催乳素分泌性肿瘤、催乳素瘤和非分泌性腺瘤。

巴利尔等人（2007）没有发现 107 名欧洲散发性垂体腺瘤患者的 AIP 基因突变，包括催乳素瘤（49）、生长激素瘤（26）、ACTH 分泌性肿瘤（2）、TSH 分泌性肿瘤（1） 和无功能性肿瘤（29）。另外一名生长激素瘤患者被发现在 AIP 基因中存在种系突变（R22X；605555.0009）。巴利尔等人（2007）得出的结论是，散发性垂体腺瘤患者很少发生种系 AIP 突变。

伊格雷贾等人（2010）分析了 38 个 FIPA 家族的 AIP 基因，其中至少 2 个家族成员患有垂体腺瘤，但没有 MEN1（ 131100 ） 或 Carney 复合体（ 见160980 ） 的特征，并在 11 个家族中发现了突变，其中 3 个具有大的删除。作者回顾了这 38 个家族和 26 个先前报告的家族的临床特征（Leontiou 等，2008 年），证实具有 AIP 突变的患者在诊断时的平均年龄较低。伊格雷贾等人（2010）指出，总体而言，AIP 突变涉及 FIPA 队列中 64 个家族中的 20 个（31%）。

卡梅尼基等人（2015）对 263 名肢端肥大症或巨人症患者的整个队列进行了 AIP 种系突变筛查，并确定了 8 名生长激素瘤患者（3.0%） 的突变，其中 6 名（75%） 患有巨人症。263 名患者中没有一人在 GPR101 和 AIP 中携带种系突变。

▼ 病机
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Shimon 和 Melmed（1997）回顾了当时已知的导致垂体腺瘤的多种分子事件。这些事件包括早期染色体突变（11q13、13q14 LOH）和垂体特异性原癌基因和/或生长因子的可能表达，包括 GNAS1、CREB（见 CREB1；123810和 CREB2；123811）、HST（见 FGF4；164）和/或生长因子α（见 TGFA；190170）。允许转化细胞克隆扩增的后续允许因素包括下丘脑激素受体信号、旁分泌生长因子信号和细胞周期调节紊乱。

在 14 个稀疏颗粒的人类生长激素腺瘤中的 6 个中，Asa 等人（2007）在细胞外富含半胱氨酸的免疫球蛋白样环内鉴定了生长激素受体基因（GHR; 600946 ）密码子 49（H49L 或 H49R）的体细胞突变。用突变兔 Ghr 进行的体外功能研究表明，密码子 49 突变会损害 GH 的受体加工、激活和结合。突变的 Ghr 被保留在内质网的细胞质颗粒中，并且突变的 Ghr 对 GH 激活细胞内信号传导具有相对抵抗力。因此，突变的 Ghr 显示出对环境 GH 的无效感知，并且缺乏对 GH 产生和生长的负反馈，这表明垂体生长激素腺瘤亚组的另一种发病机制。阿萨等人（2007）指出，这些发现对治疗具有重要意义，因为稀疏颗粒状腺瘤中 GHR 突变对 GH 自动调节的破坏使 GHR 拮抗剂成为比 GH 拮抗剂更合适的治疗选择，因为前者不太可能与治疗诱导的肿瘤激活。

在对生长激素水平异常高的肢端肥大症的研究中，Boguszewski 等人（1997）评估了 GH 循环非 22-kD 亚型的比例，发现无论 GH 水平如何，同一患者的不同样本中该比例相当稳定。肢端肥大症患者在手术前（14-51%） 和手术后（8-62%） 中观察到数值差异很大。与对照组相比，未接受治疗的患者中非 22-kD GH 亚型的比例增加（26.6% vs 17.4%；P 小于 0.01），并且这些值与肿瘤大小、平均 24 小时 GH 浓度、血清 PRL、和细胞外水。他们得出结论，肢端肥大症患者循环中的非 22-kD GH 亚型比例增加。尽管来自个体的不同样本的值相当恒定，但可以在患者中观察到很大的范围。这种可变性向 Boguszewski 等人提出了建议（1997）不同的垂体腺瘤分泌不同数量的 GH 同种型。他们观察到在手术后未真正治愈的患者中存在更高比例的非 22-kD GH 同种型，这向作者表明，对非 22-kD GH 同种型的评估可用于肢端肥大症患者的随访。

▼ 历史
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查哈尔等人（2011）在从一位生活在 1761 年至 1783 年的爱尔兰巨人症患者的牙齿中提取的 DNA中发现了 AIP 基因（ 605555.0003 ） 中的 arg304-ter 突变。垂体窝扩大，并将他的巨人归咎于垂体腺瘤。查哈尔等人（2011）还在 4 个表现为巨人症、肢端肥大症或泌乳素瘤且具有相同单倍型的当代北爱尔兰家庭中发现了这种突变。Chahal 等人使用聚结理论（2011）推断这些人有一个共同的祖先，他们生活在大约 57 到 66 代之前。病人的骨架（查尔斯·伯恩，被称为“爱尔兰巨人”；Bergland，1965 年）在伦敦皇家外科医学院的亨特博物馆展出，靠近 Caroline Crachami 的骨架（见210730）。