淀粉样变性 甲状腺素相关

这种形式的遗传性淀粉样变性是由染色体18q12上TTR 基因( 176300 )的杂合突变引起的。

点位 表型 表型
MIM 编号
遗产 表型
映射键
基因/位点 基因/基因座
MIM 编号
18q12.1 淀粉样变性,遗传性,转甲状腺素蛋白相关 105210 AD 3 TTR 176300

▼ 说明
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遗传性淀粉样变性是一组常染色体显性遗传疾病的临床和遗传异质性组,其特征在于细胞外基质中不溶性蛋白原纤维的沉积(Hund 等人的总结,2001 年)。甲状腺素运载蛋白淀粉样变性患者通常表现为多发性神经病、腕管综合征、自主神经功能不全、心肌病和胃肠道特征,偶尔伴有玻璃体混浊和肾功能不全。在疾病的后期阶段,伴随吸收不良的严重腹泻、恶病质、丧失能力的神经病、严重的心脏紊乱和显着的体位性低血压支配了临床表现。死亡通常发生在症状出现后 5 至 15 年。

在分子遗传学出现之前,遗传性淀粉样变性根据症状星座和种族起源分为 4 种亚型(Hund 等人总结,2001 年)。始于成年早期腿部对称性感觉运动性多发性神经病的病程,在几年内迅速进展至使患者丧失能力,被称为家族性淀粉样多发性神经病 I 型(FAP I),也称为葡萄牙语、葡萄牙语-瑞典语-日语,或安德拉德类型。FAP I 可以被认为是遗传性 TTR 淀粉样变性表现的原型。绝大多数 FAP I 病例源于 val30-to-met(V30M; 176300.0001) 代换。始于手部的神经病和频繁的腕管手术的病程被指定为 FAP II,也称为印第安纳/瑞士( 176300.0006 ) 或马里兰/德国( 176300.0003 ) 型。玻璃体混浊发生在病程早期,而阳痿和肾功能不全则很少见。由 APOA1 基因( 107650 )突变引起的淀粉样变性被称为 FAP III 或爱荷华型(见105200和107680.0010)。芬兰型淀粉样变性( 105120 ) 被称为 FAP IV,由凝溶胶蛋白( 137350 ) 中的突变引起。

历史上一直使用基于临床表型的系统对淀粉样变性进行分类,但强调淀粉样原纤维蛋白的特征已证明更有用(Saraiva,2002)。除了遗传性淀粉样变性之外,还存在 2 种其他主要形式的系统性淀粉样变性。免疫球蛋白(AL) 淀粉样变性,以前称为原发性淀粉样变性,是由单克隆免疫球蛋白(Ig) 轻链积累为淀粉样原纤维所致。反应性(AA) 淀粉样变性,以前称为继发性淀粉样变性,与慢性炎症性疾病有关(例如,类风湿性关节炎,180300;家族性地中海热,249100),原纤维来源于循环急性期反应物血清淀粉样蛋白 A(见104750)。

安藤等人(2005)提供了与转甲状腺素蛋白相关的家族性淀粉样多发性神经病的综述。作者指出,表型可分为神经性、眼脑膜和心脏。

▼ 临床特点
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家族性淀粉样多发性神经病

家族性淀粉样多发性神经病(FAP) 由葡萄牙北部地区的Andrade(1952)描述(Saraiva综述,2001 年)。亲属在生命的第三或第四个十年中出现临床症状的年龄。早期足部温度和痛觉受损和自主神经功能障碍导致麻痹、吸收不良、括约肌功能障碍、心电图异常、消瘦和死亡是典型的临床特征。

发病年龄差异很大;在种族和基因同质的葡萄牙人口中,截至 1995 年接受检查的 1,233 名患者的发病年龄在 17 至 78 岁之间(Hund 等人,2001 年)。大多数患者出现在 30 岁或 40 ,但症状的出现可能会延迟到老年(Benson,2001)。临床疾病通常会在 5 到 15 年间进展,最终因心力衰竭、肾功能衰竭或营养不良而死亡。然而,在一些家族中,患有迟发性疾病的杂合子已经活到 90 岁以上。

De Navasquez 和 Treble(1938)报告了 I 型 FAP 的可能病例,并表明De Bruyn 和 Stern(1929) 报告为 Dejerine-Sottas 进行性肥厚性多发性神经病( 145900 ) 的患者实际上患有淀粉样蛋白神经病。由于这种疾病始于“手臂疼痛,这让他在晚上睡觉时特别担心”,因此他可能患有印第安纳州(176300.0006)。发病是在 40 年代。两个兄弟和一个姐妹在症状出现 3 年后死于相同的疾病。“父亲死于结核,母亲年老。” 这种疾病在女性中较轻。玻璃体混浊很常见(Kaufman 和 Thomas,1959 年)。在 FAP I 和 FAP II 中(见176300.0006 ),淀粉样蛋白是胶原周围的。在家族性地中海热中,它是网状的。

科斯塔等人(1978)得出结论,家族性淀粉样多发性神经病的淀粉样蛋白不同于获得性“原发性”和“继发性”淀粉样变性以及家族性地中海热的淀粉样蛋白。他们还得出结论,它与前白蛋白或转甲状腺素蛋白密切相关。有趣的是,“老年”心脏淀粉样蛋白(见下文)也来源于前白蛋白,与遗传性淀粉样蛋白神经病的淀粉样蛋白无法区分(Gorevic 等,1982)(免疫球蛋白轻链是初级淀粉样蛋白的来源,AA 蛋白是次级淀粉样蛋白的来源。)Costa 等(1978)正在研究 Andrade 型家族性淀粉样变性病例;本森( 1980 , 1981) 大概是在研究印第安纳或鲁卡维纳类型的案例( 176300.0006 )。

在Benson 和 Cohen(1977)报道的瑞典亲属中,受影响的人在 40 和 50 岁时出现周围神经病变。腿部开始逐渐感觉和运动丧失。随后,肾脏、心脏、胃肠道、眼部和皮肤受累。组织学上,淀粉样蛋白沉积主要在结缔组织中,包括脑膜和中枢神经系统的异常部位。未发现免疫球蛋白异常或蛋白 SAA(次级淀粉样蛋白的血清前体;104750)升高。部分患者被误诊为脊髓空洞症。本森(1981)显示人血浆前白蛋白和沉积在该家族成员中的淀粉样蛋白之间的部分氨基酸序列同源性。利比等人(1984)报道了德裔英国血统的德州亲属,患有家族性淀粉样多发性神经病,发病时间为 70 岁。通过免疫过氧化物酶技术,在淀粉样沉积物中证实了前白蛋白。Musat 和 Poussaint(1962)描述了一名同样出生在德克萨斯州的患者的病例,该患者在 59 岁时患有 I 型 FAP。Sequeiros(1984)建议这种变异可能是由于遗传异质性,这些可能是等位基因疾病。通过在这些情况下异常转甲状腺素蛋白的氨基酸测序,现在可以确认或拒绝这一假设。

Sequeiros 和 Saraiva(1987)报道了一个来自马德拉岛的葡萄牙裔美国家庭,其中由于通常的met30 突变导致淀粉样蛋白神经病变在所有受影响的家庭成员中发病于 70 岁。三个无症状亲属(90、73 和 48 岁)被证明携带该突变。讨论了缺乏外显率和严重程度变化的可能机制。池田等(1987)报道了日本淀粉样多发性神经病患者的临床病理学研究。一组患者来自九州岛南部的荒尾市;第二组来自长野县的小川村,位于日本中部高地的山谷中。在第二组中注意到临床图片的相当大的可变性。

山田等人(1987)描述了 2 例日本非家族性前白蛋白相关淀粉样多发性神经病病例,并参考了其他已发表的病例。这些可能代表新的突变。未确定突变的分子性质。田中等人的研究结果(1988)是相关的。他们描述了一名患有 FAP 的 47 岁日本女性,没有明显的家族史;然而,经放射免疫分析发现,她 81 岁的母亲和 53 岁的姐姐是变体甲状腺素运载蛋白的无症状携带者。老年母亲腹部脂肪组织活检显示淀粉样蛋白沉积。

似乎已经确定的是,来自不同遗传背景的人的临床表现不同。例如,一个英国血统的美国家庭的甲硫氨酸 30 突变总是会导致心肌病,而在瑞典人中,同样的突变很少伴有心肌病,而是显示肾脏为主要目标,患者死于肾功能衰竭(Holmgren 等等,1988 年)。

Ueno 等人描述了一种常染色体显性遗传形式的家族性淀粉样多发性神经病,起源于长崎地区(1988). 临床表型与 I 型 FAP 最相似。临床表现开始于第三个十年。受影响的个体出现下肢多发性神经病和自主神经功能障碍。9 名患者中有 6 名出现玻璃体混浊。通常,死亡发生在症状出现后 6 至 15 年。来自胃、直肠和腓肠神经的活检标本刚果红染色呈阳性。通过电子显微镜分析,鉴定了淀粉样蛋白。用免疫球蛋白轻链、A 蛋白和前白蛋白的抗血清进行免疫组织化学染色呈阴性。提取的淀粉样原纤维不与抗前白蛋白血清反应。提取的蛋白质的生化分析表明与前白蛋白没有相似之处。Southern 印迹分析未能证明在家族性淀粉样多发性神经病中由已知的前白蛋白变体产生的任何限制性片段位点。作者得出结论,这是一种常染色体显性淀粉样变性,与前白蛋白相关蛋白的沉积无关。

Coutinho 和 Sequeiros(1989)描述了一个葡萄牙家族,其中 Andrade 型家族性淀粉样变与 Machado-Joseph 病共存( 109150 )。虽然没有观察到患有这两种疾病的个体,但他们认为它们可能同时发生并不意外,因为在葡萄牙的一个地区,这两种疾病的发生频率相对较高。

桑德格伦等人(1991)发表了骨骼谱系,显示了 17 世纪看似无关的现存个体的共同血统。以玻璃体混浊为首发症状的患者似乎形成了一个孤立的组,平均发病年龄较晚。桑德格伦等人(1991)推测其他家族因素可能会改变 FAP 基因的表达,导致玻璃体混浊。纯合子患者玻璃体混浊的平均发病年龄低于杂合子患者。六个纯合子显示在他们的谱系图中。

尽管临床表现和自然病程各不相同,但大多数形式的淀粉样变性以多发性神经病为主要特征。淀粉样多发性神经病往往涉及小的无髓鞘纤维,在疼痛和温度感觉中不成比例地影响自主神经系统。安藤等人(1994)证明淀粉样变性患者外周组织的血流量减少,并表明这种影响可能部分是由一氧化氮(也称为内皮衍生松弛因子)的产生减少所介导的。

在第 30 位用甲硫氨酸替代缬氨酸(GTG 到 ATG)导致经典的瑞典-葡萄牙-日本淀粉样多发性神经病,首先由葡萄牙波尔图的安德拉德描述。临床表型是进行性小纤维神经病变,主要导致感觉和自主神经功能障碍。杜克拉-苏亚雷斯等(1994)研究了 47 名患有这种疾病的人,发现自主神经功能障碍是很大一部分患者的首发表现,通常先于标准的临床神经系统或电子神经诊断异常。

安藤等人(1995)发现在手术期间接受肝移植但不输血的 I 型家族性淀粉样变多发性神经病患者中,变异 TTR 水平呈时间依赖性降低。变体 TTR 的血浆半衰期计算为 2.1 天。然而,肝移植后脑脊液中的总蛋白、正常和变异 TTR 水平保持不变。作者推测,由于肝移植后自主神经功能障碍和感觉神经病变明显改善(见下文),脉络丛产生的变异 TTR 在组织中淀粉样蛋白沉积中可能只起很小的作用。

Kyle(2001)提供了有关淀粉样变性知识发展的历史回顾,包括家族性形式。他引用了De Bruyn 和 Stern(1929)报道的家族作为最早的家族之一。先证者是一名 52 岁男子,四肢疼痛麻木 3 年。他失去了精力和食欲,然后出现了严重的腹泻。两个兄弟和一个姐妹也死于类似的疾病。

池田等(2002)回顾了日本家族性淀粉样多发性神经病的临床发现和其他方面。他们得出的结论是,即使在具有相同基因型的人之间,表型也存在很大差异。

小池等人(2004)比较了来自日本 2 个 FAP 流行地区的 11 名日本 50 岁之前发病的 FAP 患者的病理结果与 11 名并非来自 2 个流行地区的晚发日本患者的病理结果。所有患者在 TTR 基因中携带常见的 V30M 突变( 176300.0001)。早发病例的腓肠神经活检显示小有髓神经纤维的主要丢失。迟发病例的腓肠神经活检显示纤维大小分布不一,轴突发芽,有髓纤维完全丢失更多,无髓纤维相对保留。两组的尸检研究表明,淀粉样蛋白沉积遍及整个神经以及交感神经和感觉神经节,但在早发病例中沉积更多。与背根神经节相比,早发病例在交感神经节中的神经元细胞损失更大;在迟发病例中情况正好相反。TTR 阳性、刚果红阴性的无定形物质在迟发病例的神经中比早发病例更明显。在神经外部位,淀粉样蛋白在早发病例的甲状腺和肾脏中更为明显,以及迟发病例的心脏和垂体。在早发病例中,心脏淀粉样蛋白沉积在心房和心内膜下明显,但在晚发病例中则在整个心肌中都很明显。小池等人(2004)得出结论,早发性和晚发性 FAP TTR V30M 突变携带者的病理与临床发现的差异密切相关。

刘等人(2008)报道了 5 名不相关的中国台湾患者,他们患有成人起病的快速进展的 TTR 相关淀粉样变性。平均发病年龄为 51 岁。4 人出现四肢感觉异常,1 人出现腹泻。与多发性神经病相关的临床特征包括反射消失、感觉受损、肌肉无力和腕管综合征。腓肠神经活检显示轴索变性和淀粉样蛋白沉积。自主神经功能障碍表现为直立性低血压、胃肠道自主神经功能障碍、勃起功能障碍和尿潴留。两名患者以及其中一名患者的受影响母亲患有心功能不全,包括心律失常、心脏肥大和心力衰竭。一名患者患有慢性肾功能不全。所有人都在 TTR 基因(A97S;176300.0052)。杨等人(2010)报告了 19 名与 FAP 和 A97S 突变无关的台湾患者。症状发作时间为 48 至 68 ,5 年内出现严重的疾病进展。所有人都有运动、感觉和自主神经症状,对热刺激失去感觉和本体感觉丧失。七名患者表现出与脑脊液中蛋白质含量升高相关的神经功能迅速下降。腓肠神经活检显示 TTR 阳性淀粉样蛋白的嗜酸性粒细胞沉积和轴索变性模式,伴有大、小有髓纤维丢失。与对照组相比,所有患者的皮肤活检显示表皮内神经纤维密度严重下降,真皮神经纤维稀疏退化;这些纤维的损失程度与临床严重程度相关。

心脏淀粉样变性

TTR 中的三个突变与淀粉样变性相关,表现为心肌病而没有明显的周围神经病(Benson,1991)。thr60 到 ala 替代(T60A; 176300.0004 ) 导致淀粉样变性,以前称为“阿巴拉契亚型”,其特征是限制性心肌病和自主神经功能障碍。一个 leu111-to-met 突变(L111M; 176300.0007 ) 在一个患有心脏淀粉样变性且没有周围神经病变证据的丹麦家庭中被发现。val122 到 ile 的替代(V122I; 176300.0009) 与无明显周围神经病变的迟发性限制性心肌病有关。这种突变在非裔美国人中尤为常见,估计等位基因频率为 3.9%;在 60 岁以后,孤立的心脏淀粉样变性在美国黑人中的发生率是白人的 4 倍(Jacobson 等,1997)。

软脑膜淀粉样变

软脑膜淀粉样变性不同于其他形式的甲状腺素蛋白转甲状腺素淀粉样变性,因为它主要累及中枢神经系统。神经病理学检查显示在软脑膜血管壁、软脑膜蛛网膜和软脑膜下沉积物中存在淀粉样蛋白。一些患者还会出现玻璃体淀粉样蛋白沉积,导致视力受损(“眼脑膜淀粉样变性”)(Vidal 等,1996)。

在居住在俄亥俄州的 Hessian(德国)亲属中,Goren 等人(1980)描述了一种常染色体显性淀粉样变性,其表现仅限于中枢神经和眼部功能障碍:痴呆、癫痫、中风、昏迷和视力下降。脑脊液呈黄染,淋巴细胞增多,蛋白升高。神经功能障碍是偶发性的,提示暂时性皮质缺血。癫痫发作是由于蛛网膜下腔血管闭塞导致小的、浅表皮层梗塞。迟钝和头痛归因于间歇性脑积水。病理检查显示软脑膜和蛛网膜下腔血管严重、弥漫性淀粉样变性,伴有斑片状纤维化和蛛网膜下腔闭塞。淀粉样蛋白沉积物在室管膜表面突出。在大脑和小脑中发现了严重和弥漫性神经元丢失和广泛的软脑膜下神经胶质增生,以及偶尔的浅表脑梗塞。在玻璃体、视网膜内界膜和视网膜血管,尤其是神经纤维层的血管中也发现了淀粉样蛋白。在其他地方只发现了极少的淀粉样蛋白沉积。至少观察到 5 例男性对男性的遗传。

道威尔等人(2007)报道了Goren 等人报道的另一个受影响的家庭成员(1980)。她是一名 45 岁的女性,在 4 个月内出现进行性中枢神经系统(CNS) 功能障碍。最初的症状包括头痛、呕吐、失语、面部无力和下肢感觉异常和无力,后来发展为截瘫、大小便失禁、视力障碍和耳聋。她患有脑积水,3个月后死亡。尸检显示广泛的肉芽肿性血管炎和软脑膜炎症,符合中枢神经系统的原发性血管炎。脑血管呈嗜刚果红染色,脊髓各节段均有梗塞、退变。道威尔等人(2007)表明淀粉样蛋白沉积可能诱发了炎症反应,导致该患者发生血管炎。

乌蒂等人(1988)描述了一个意大利血统的加拿大家庭,其中 3 名成员患有眼脑膜淀粉样变性。受影响的 3 名家庭成员是双胞胎兄弟和其中 1 人的儿子。临床特征为偏瘫偏头痛、周期性迟钝、精神症状、癫痫发作、脑出血、视力障碍、耳聋、构音障碍、脊髓病、痉挛和多发性神经病。发病年龄在十几岁或二十几,死亡年龄从 29 岁到 62 岁不等。组织病理学发现主要是在软脑膜和视网膜血管、玻璃体液和全身血管周围组织中的淀粉样蛋白沉积。对淀粉样蛋白的评估表明它来自转甲状腺素蛋白。乌蒂等人(1988)指出了汉堡(1971)报告的案例和冈山等人(1978)作为代表眼脑膜淀粉样变性的可能病例。

加祖利等人(1996)描述了一个常染色体显性遗传脑膜脑血管淀粉样变性的匈牙利家庭。有 4 个肯定和 3 个可能受影响的成员超过 4 代。临床特征包括成人发病、记忆障碍、精神运动恶化、共济失调和听力损失。其他可变特征包括偏头痛样头痛伴呕吐、震颤、痉挛性下肢轻瘫、眼球震颤、幻觉和尿潴留。没有进行性视觉障碍。所有患者的脑脊液蛋白均显着升高。2 名患者的尸检显示在软脑膜、脑干和脊髓中有淀粉样蛋白沉积。心脏、肾脏和皮肤有一些系统性淀粉样蛋白沉积。

萩原等人(2009)报道了一名 53 岁的日本男性,患有软脑膜淀粉样变性。患者在 48 岁时出现慢性进行性多发性神经根神经病、严重的感觉性共济失调、双侧感觉神经性听力损失和小脑性共济失调。没有内脏器官受累。他死于多发性颅内出血,享年 52 岁。尸检显示大脑的蛛网膜和软脑膜血管中有致密的透明物质,抗 TTR 抗体呈阳性。淀粉样沉积物涉及血管的外膜、中层和外弹力层,在脊髓、神经根、背根神经节和周围神经内未发现淀粉样沉积物。脊髓被增厚的软脑膜压迫,其中观察到大量淀粉样蛋白沉积和反应性结缔组织形成。听神经和脊神经根被增厚的软脑膜包裹。根据神经束的不同,存在不同程度的脱髓鞘和轴索变性。没有内脏器官受累。

老年系统性淀粉样变性

野生型 TTR 具有轻微的淀粉样蛋白原性,主要以淀粉样蛋白的形式沉积在高达 25% 的老年人的心脏中,这种情况称为老年全身性淀粉样变性(Saraiva,2002 年;Westermark 等,1990 年)。

老年全身性淀粉样变性,也称为老年心脏淀粉样变性,累及肺、肝、肾以及心脏。抗血清与人前白蛋白的交叉反应提供了区分老年全身性淀粉样蛋白与其他形式的老年淀粉样蛋白以及与多发性骨髓瘤或原发性系统性淀粉样变性相关的淀粉样蛋白的测试(Cornwell 等,1981)。

▼ 遗传
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Coelho 等人在审查了在葡萄牙波尔图的 Centro de Estudos de Paramiloidose 注册的 489 个葡萄牙家庭的 1,233 例 FAP 病例时(1994)发现了 159 个病例,其中父母双方都没有表现出这种遗传性显性周围神经病变的症状。这些病例似乎形成了一个独特的组,其发病年龄(平均 45.1 岁)比有 1 位受累父母的患者组(平均 31.2 岁)要晚,地理起源与疾病最流行的地区有些不同。尽管该组患者在发病时的临床表现和疾病严重程度方面与普通组患者没有显着差异,但发病和诊断之间的平均间隔(平均 4.5 年)反映了在没有阳性家属的情况下诊断这些患者的困难历史。科埃略等人(1994)表明在某些家庭中,FAP 基因可能会导致更温和的表达,甚至在几代人中保持“沉默”。他们指出,在瑞典,很大一部分病例是孤立的(Drugge 等人,1993 年),而在马略卡岛,据说 13.6% 的患者缺乏受影响的前因。科埃略等人(1994)建议调查外显率降低的原因可能会导致阐明发病过程中涉及的机制。

▼ 临床管理
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霍尔姆格伦等(1991)发现原位肝移植导致在患有家族性淀粉样多发性神经病的 met30 变体的患者血浆中,变体转甲状腺素蛋白迅速被供体野生型替代。霍尔姆格伦等(1993)报告了 4 名患者移植后 1 至 2 年的临床结果。其中 3 人的总体健康状况、行走能力和肠道功能均有所改善,1 人已恢复正常的膀胱和肠道功能。周围神经病变几乎没有客观改善。尽管第四名患者的神经功能缺损最严重,术后病程复杂,但没有改善,但没有进一步恶化。两名患者使用放射性标记的血清淀粉样蛋白 P 成分连续进行定量闪烁扫描,显示移植后内脏沉积物消退。另一名 FAP 患者接受了 2 年的前瞻性监测但没有接受移植,正如预期的那样,神经病变进展和内脏淀粉样蛋白沉积增加。看176300.0004以心脏和肝脏联合移植治疗常染色体显性家族性淀粉样变性和增加的内脏淀粉样蛋白沉积为例。

TTR 基因中的淀粉样蛋白突变导致蛋白质稳定性降低。在尿素梯度中使用等电聚焦,Altland 和 Winter(1999)能够证明亚硫酸盐对 TTR 单体和四聚体的稳定作用,以及四聚体/单体比率的增加。他们证明,这个在 FAP 患者中降低的比率可以增加到超过正常水平。Altland 和 Winter(1999)表明,体内可耐受的亚硫酸盐剂量会显着增加四聚体/单体的比例,并且他们假设亚硫酸盐可能是延迟 FAP 发作和进展的有效药物。

池田等(2002)指出,虽然肝移植的结果是有利的,但作者指出需要侵入性更小和更有效的治疗。

Ray 和 Lansbury(2004)指出,Koo 等人提出并完成了通过稳定天然寡聚体来抑制潜在致病性聚集的一般策略(1999),在聚集依赖性退行性疾病家族性淀粉样多发性神经病的背景下。几种已批准的药物以与甲状腺素(T4) 类似的方式结合 TTR 四聚体,抑制 TTR 解离和聚集,并防止细胞培养中的聚集相关毒性(Reixach 等,2004)。

科埃略等人(2013)报告了针对转甲状腺素蛋白的 RNAi 的 2 项 1 期临床试验的结果。评估了两种不同的第一代和第二代制剂,第一种用于 32 名转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者,第二种用于 17 名健康志愿者。在两项试验中均观察到转甲状腺素蛋白水平的快速剂量依赖性持久降低。这两种化合物都抑制了突变和非突变转甲状腺素蛋白的产生,为靶向从致病基因转录的 mRNA 的 RNAi 疗法建立了概念证明。

本森等人(2018)进行了一项国际随机双盲、安慰剂对照、15 个月、3 期试验,inotersen 是一种肝转甲状腺素蛋白肝脏产生的反义寡核苷酸抑制剂,在 1 期(非卧床)或 2 期(非卧床辅助)遗传性成人患者中进行转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病。患者以 2:1 的比例随机分配接受每周皮下注射伊诺特森(300 mg) 或安慰剂。共有 172 名患者(伊诺特森组 112 名和安慰剂组 60 名)接受了至少 1 剂试验方案,139 名(81%)完成了干预期。主要终点是改良神经病变损伤评分+7(mNIS+7) 的变化和患者报告的诺福克生活质量-糖尿病神经病变(QOL-DN) 问卷评分的变化。分数下降表明改善。两个主要疗效评估都支持 inotersen。改善与疾病分期、突变类型或是否存在心肌病无关。inotersen 组有 5 人死亡(4 人与基础疾病的进展或并发症一致,1 人死于与血小板减少症相关的颅内出血),安慰剂组没有人死亡。inotersen 组最常见的严重不良事件是肾小球肾炎(3 名患者(3%))和血小板减少症(3 名患者(3%)),1 例死亡与 1 例 4 级血小板减少症相关。此后,所有患者都接受了加强监测。或存在心肌病。inotersen 组有 5 人死亡(4 人与基础疾病的进展或并发症一致,1 人死于与血小板减少症相关的颅内出血),安慰剂组没有人死亡。inotersen 组最常见的严重不良事件是肾小球肾炎(3 名患者(3%))和血小板减少症(3 名患者(3%)),1 例死亡与 1 例 4 级血小板减少症相关。此后,所有患者都接受了加强监测。或存在心肌病。inotersen 组有 5 人死亡(4 人与基础疾病的进展或并发症一致,1 人死于与血小板减少症相关的颅内出血),安慰剂组没有人死亡。inotersen 组最常见的严重不良事件是肾小球肾炎(3 名患者(3%))和血小板减少症(3 名患者(3%)),1 例死亡与 1 例 4 级血小板减少症相关。此后,所有患者都接受了加强监测。inotersen 组最常见的严重不良事件是肾小球肾炎(3 名患者(3%))和血小板减少症(3 名患者(3%)),1 例死亡与 1 例 4 级血小板减少症相关。此后,所有患者都接受了加强监测。inotersen 组最常见的严重不良事件是肾小球肾炎(3 名患者(3%))和血小板减少症(3 名患者(3%)),其中 1 例死亡与 1 例 4 级血小板减少症相关。此后,所有患者都接受了加强监测。本森等人(2018)得出结论,inotersen 改善了遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者的神经系统疾病病程和生活质量。血小板减少症和肾小球肾炎通过加强监测得到控制。

▼ 分子遗传学
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Andrade(1952)描述的葡萄牙北部亲属的遗传缺陷是转甲状腺素蛋白(V30M; 176300.0001 )残基 30 处缬氨酸到甲硫氨酸取代的杂合性( Saraiva et al., 1984 )。Saraiva(2001)报告说,在葡萄牙已经确定了 500 多个亲属,构成了全球 FAP 的最大焦点。V30M FAP 的第二大焦点是瑞典北部,在那里已经诊断出 350 多个家庭(Holmgren 等,1994)。已经报道了一些 V30M 突变纯合子病例,但不会导致更严重的疾病形式(Holmgren 等,1988)。

在一个患有脑膜脑血管淀粉样变性的匈牙利家庭中,Garzuly 等人(1996)和Vidal 等人(1996)鉴定了转甲状腺素蛋白基因(D18G; 176300.0047 ) 中的突变。赫里克等人(1996)在一名患有软脑膜淀粉样变性的女性中发现了 TTR 基因(V30M; 176300.0001 ) 中的一个常见突变。

在Goren 等人报道的一个眼脑膜淀粉样变性家族中(1980),彼得森等人(1997)在 TTR 基因( 176300.0049 ) 中发现了一个突变。在Uitti 等人报告的患有眼脑膜淀粉样变性的家庭成员中(1988) , Uemichi 等(1999)鉴定了转甲状腺素蛋白基因中的杂合突变( 176300.0048 )。

在瑞典一个常染色体显性遗传性眼脑膜淀粉样变家族中,Blevins 等(2003)在 TTR 基因( 176300.0050 ) 中发现了一个突变。

在 5 例美国和 1 例巴西遗传性淀粉样多发性神经病病例中,在 1 例巴西病例中,除了没有阳性家族史外,其他典型病例中,Dalakas 和 Engel(1981)证明淀粉样蛋白被抗前白蛋白染色,如葡萄牙语类型。对κ和λ蛋白特异的抗体没有证明染色。研究的患者包括Mahloudji 等人报道的大家族中的1 名(1969) ; 由Kaufman(1958)和Wong 和 McFarlin(1967)报道并由Jacobson 等人报道的代表侵袭性、早发性、常染色体显性遗传类型的患者(1992)在 TTR 基因中有一个 leu55 到 pro 取代(176300.0022 ); 葡萄牙血统的人和希腊血统的兄弟具有攻击性,中成年发病,常染色体显性遗传形式。作者认为,前白蛋白样蛋白可能是许多甚至所有形式的遗传性淀粉样多发性神经病中淀粉样沉积物的共同特征。

萩原等人(2009)报道了一名患有软脑膜淀粉样变性的 53 岁日本男性,他们在其中发现了 TTR 基因中的杂合突变(A25T; 176300.0051 )。萩原等人(2009)参考了Sekijima 等人的研究(2005)表明,与其他 TTR 变体相比,软脑膜类型淀粉样变性的 TTR 变体,例如 A25T,具有更快的同四聚体解离率。与仓鼠肾细胞和小鼠肝细胞相比,A25T 变体从脉络丛细胞分泌的效率更高,可能是通过 T4 伴侣机制。D18G 变体不会形成四聚体,而是针对内质网(ER) 相关降解,导致分泌水平低。

▼ 动物模型
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易等人(1991)将携带 val30-to-met 突变的人类 TTR 基因引入转基因小鼠,并证明淀粉样蛋白沉积在出生 6 个月后开始在胃肠道、心血管系统和肾脏中沉积,并随着年龄的增长扩展到各种其他器官和组织. 到 24 个月大时,淀粉样蛋白沉积的模式与在人体尸检病例中观察到的模式相似,除了脉络丛以及外周和自主神经系统中不存在淀粉样蛋白沉积。

▼ 历史
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Benson(1986)认为葡萄牙病是从瑞典输入的。从葡萄牙,它似乎已经遗传到日本。

Coimbra 和 Andrade(1971)报告了一些出乎意料的电子显微镜发现,表明主要变化是髓鞘变性之一,随后是轴浆变性,随后是淀粉样沉积物的积累,不会引起神经压迫。这表明淀粉样蛋白积聚继发于周围神经变性。

Coutinho 和 Sequeiros(1989)提出在日本看到的所谓的 Iiyama 型 FAP,其特征是与葡萄牙病例相同的 TTR 基因的 met30 突变,但与小脑和锥体体征相关(Furuya 等,1987)可能代表 FAP I 型和 Machado-Joseph 病(MJD; 109150 )同时发生,这两种疾病在葡萄牙语中发生频率相对较高。的MJD突变后来确定为处于共济失调蛋白3基因(ATXN3; 607047)在染色体14q24.3-Q33。池田等(1996)发现Furuya 等人研究的家庭(1987)和其他人在 TTR 和 ATXN1( 601556) 基因,因此代表 FAP 和脊髓小脑性共济失调-1( 164400 )的共存。

具有讽刺意味的是,对淀粉样变性的理解做出重大贡献的 George G. Glenner 死于转甲状腺素蛋白类型的心脏淀粉样变性( Sipe, 1995 )。格伦纳等人(1971)报道原发性淀粉样变性或与多发性骨髓瘤相关的淀粉样变性中的原纤维由免疫球蛋白轻链的 N 端可变区组成。格伦纳等人(1974)定义了淀粉样原纤维的 β 折叠片结构。Glenner 和 Wong(1984)定义了与阿尔茨海默病相关的 A-β 原纤维蛋白( 104760 )。