肌萎缩侧索硬化症-帕金森综合征/痴呆症复合体 1型

有证据表明对肌萎缩侧索硬化症-帕金森病/痴呆症复合体-1 的易感性是由 TRPM7 基因（ 605692 ）的变异赋予的，该基因编码瞬时受体电位阳离子通道的成员家族，在染色体 15q21 上。

另见 PARK7（ 606324 ） 对类似表型的讨论，该表型已被证明是由1 个家族的 DJ1 基因（ 602533.0006 ） 中的双纯合突变引起的。

▼ 说明
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关岛肌萎缩侧索硬化-帕金森病/痴呆症复合体是一种神经退行性疾病，在关岛查莫洛人中发病率异​​常高。在这一人群中，ALS 和帕金森综合征 - 痴呆症都是慢性、进行性和一致致命的疾病。已知这两种疾病都发生在同一亲属、同一同胞甚至同一个人身上。

▼ 遗传
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柏拉图等人（1969）发现受影响的同胞与未受影响的同胞的近亲繁殖水平大致相同，并将其解释为反对隐性继承的论点。他们发现受影响的同胞彼此之间的关系比与“一般人群”的关系更密切，这表明显性遗传，尽管不能排除传染性因素。年龄调整后的分离分析与关岛的疾病是常染色体显性遗传的结论一致，男性完全外显，但女性只有约 50% 的外显。总的来说，孟德尔基础的证据很少。

在 1944 年到 1985 年的记录中，Zhang 等人（1990）在 363 名查莫罗人和 3 名菲律宾移民中发现了这种疾病的临床描述，这些移民在疾病发作之前住在关岛。1980 年以后，新病例仅发生在 50 岁以上的人群中，而此前已注意到发病年龄较小。暴露于关岛环境中未知因素的关键年龄似乎是青春期或成年早期。贝利-威尔逊等人（1993）得出结论，可以拒绝纯粹的环境、孟德尔显性和孟德尔隐性因果假设；然而，不能拒绝 2 等位基因加性主要位点假设。Stone（1993）回顾了关岛病的逐渐消失。

少校克拉考尔等（1994）研究了一个假设，即经典的肌萎缩侧索硬化症与帕金森病和非关岛人的痴呆症之间可能存在共同的遗传易感性。他们将 151 名新诊断的 ALS 患者（其中 7 名是家族性的）与 140 名对照者的家族史进行比较，以检查父母、同胞和祖父母的 ALS、帕金森病和痴呆症的累积发病率。ALS 患者的亲属患痴呆症的风险显着高于对照组，并且与散发性或家族性 ALS 先证者的亲属相似。家族性 ALS 患者的亲属患帕金森病的风险高于散发性 ALS 患者，但这些差异不具有统计学意义。他们的研究结果表明，ALS、痴呆、

▼ 病机
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加鲁托等人（1983）和布莱克等人（1983）没有发现与这种疾病相关的标记系统，并得出结论“局部环境因素最有可能参与发病机制”。作者似乎将 ALS 和帕金森综合征 - 痴呆症视为不同的疾病，即使它们发生在同一个家庭、同一个兄弟姐妹和同一个个体中。

加鲁托等人（1985）报道了关岛查莫罗人 ALS 和 PD 的发病率显着下降，因此发病率仅略高于美国大陆。他们认为这种变化与水和蔬菜中钙和镁摄入量低、继发性甲状旁腺功能亢进、肠道对有毒金属吸收增加以及钙和其他金属在中枢神经系统（CNS）中沉积的发病顺序一致。随着饮食习惯的改变和不再完全依赖当地种植的食物，ALS 和 PD 已经消失。吉罗伊等人（1987）发现淀粉样蛋白（ 104760） Guamanian 帕金森病-痴呆的神经原纤维缠结具有与阿尔茨海默病（ 104300 ） 和唐氏综合症（ 190685 ）相同的氨基酸序列。

Gajdusek（1986）提出的证据表明，钙铝硅在神经元中的沉积导致成对的螺旋丝与唐氏综合症或阿尔茨海默病患者的螺旋丝相同。当隔离被破坏以及旅行和经济变化导致食物和水源来自外部时，关岛和其他地方的 ALS-PDC 高发率就会消失。

斯宾塞等人（1987）调查了神经毒性植物 Cycas circinalis 的作用，这是一种传统的食物和药物来源，自二战后美国化以来，查莫洛人较少使用。喂食苏铁成分的猕猴出现了类似于关岛 ALS-帕金森病-痴呆症的临床和组织病理学变化。Duncan 和 Marini（2006）驳斥了这种疾病是由摄入苏铁种子中含有有毒 β-甲基氨基-L-丙氨酸（BMAA） 的果蝠引起的假设，指出数据收集和分析存在缺陷。作者得出结论，大多数证据都是人为的。

Steele 和 McGeer（2008）审查并拒绝了暴露于密克罗尼西亚苏铁或食用果蝠可能导致这种疾病的假设。他们还得出结论，没有很好的证据支持这种疾病的环境原因，并指出尽管过去几十年这种疾病相对减少，但关岛仍然存在这种疾病。他们表示，神经病理学发现表明与其他具有相似或重叠临床特征的神经退行性疾病相似的机制。

▼ 测绘
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因为关岛病中存在含有 tau 蛋白的神经原纤维缠结，并且因为 tau 基因（MAPT; 157140 ） 的突变会导致常染色体显性遗传性额颞叶痴呆，Poorkaj 等人（2001）检查了 MAPT 作为关岛型 ALS 帕金森痴呆症的候选基因。他们观察到关岛病和 MAPT 多态性之间的连锁不平衡。对于这个 2 等位基因系统，ALS 和 PDC 病例比关岛对照组具有“1”等位基因的可能性要小得多。MAPT 编码区的 DNA 序列分析没有证明导致这种疾病的突变；然而，对来自 Umatac（一个病例发生频率异常高的村庄（每 100,000 人中有 250 人）的村庄）的大量受试者谱系中的 MAPT 基因型的分析显示 MAPT 与关岛病之间存在专性重组。Umatac 系谱的连锁分析表明 MAPT 不是 ALS-PDC 的主要基因。普尔卡伊等人（2001）然而，结论是 MAPT 可能是一种修饰基因，在存在未知基因的情况下会增加 ALS-PDC 的风险。

桑达尔等人（2007）对 54 名关岛 ALS（ALS-G）、135 名关岛 PDC（PDC-G）、153 名关岛痴呆（GD） 和 258 名患者的 MAPT 基因 H1 单倍型的几个 SNP 进行了靶向基因型分析查莫罗控制。3 个不同 SNP（位点 2、6 和 9）的变异影响 ALS-G、PDC-G 和 GD 的风险。SNP2 位于 MAPT 的 IMP5 基因（ 608284 ） 5引物区，似乎通过显性机制起作用，并且与 SNP 6 和 9 赋予的风险无关，这两者都通过隐性机制起作用。具有高风险 SNP6 和 SNP9 AC/AC 单倍型的人患 GD、PDC-G 和 ALS-G 的风险分别增加了 3 倍、4 倍和 6 倍。SNP2 G 等位基因携带者的 GD、PDC-G 和 ALS-G 风险分别增加了 1.6 倍、2 倍和 1.5 倍。桑达尔等人（2007）得出结论，这 2 个孤立的顺式作用位点可能通过调节 MAPT 表达来影响关岛神经退行性疾病的风险，但强调等位基因本身不太可能导致这些疾病。

西耶等人（2009）使用大约 400 个微卫星标记，在一个样本中进行了全基因组连锁和关联分析，该样本包含几乎所有在世患者和先前采样的死者病例。从 Umatac 确定了一个单一、大型、复杂的谱系，从关岛其他地区确定了 11 个较小的非 Umatac 家庭和一个无关的病例对照样本。有明显证据表明 12 号染色体上的 2 个基因座与 ALS-PDC 存在关联，支持性证据表明 MAPT 区域涉及 17 号染色体。 12p 染色体上的标记 D12S1617 给出了 Umatac 谱系中关联的最强证据（Zmax = 4.03）病例对照样本中的关联分析提供了额外的支持。染色体 12q 上的标记 D12S79 也提供了显着的连锁证据（Zmax = 3. 14） 在 Umatac 谱系中，通过多点连锁分析得到侧翼标记的支持。结果不支持 15 号染色体上的 TRPM7 基因以及 14 号和 20 号染色体上的区域。西耶等人（2009）建议 ALS-PDC 可能受到多达 3 个位点的影响。

▼ 分子遗传学
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关岛的ALS-PDC

赫摩苏拉等人（2005）报道了关岛 22 名患有 ALS-帕金森病/痴呆症复合体的患者中的 5 名的 TRPM7 基因（T1482I; 605692.0001 ; rs8042919 ）的杂合突变。在 23 名对照查莫洛人中未发现该变体。体外功能表达研究表明，突变通道是有功能的，但与野生型通道相比，对细胞内镁浓度抑制的敏感性增加。Hermosura 等人注意到关岛的神经退行性疾病与缺乏钙和镁的环境有关（2005）建议 TRPM7 基因中的 T1482I 变异可能赋予疾病发展的易感性。

日本纪伊半岛的ALS-PDC

日本纪伊半岛 ALS 在 1960 年代的流行率很高（Kimura 等，1961）。在神经病理学上，这些病例类似于关岛的 ALS 病例。与关岛类似，ALS 和 PDC 病例也发生在同一个 Kii 家庭中。

菊川等人（1997）对来自日本纪伊半岛及其附近地区的 23 名 ALS 患者（3 名家族性和 20 名散发性）的 SOD1 基因（ 147450 ）进行了突变分析。在 23 名患者中的 2 名中，他们确定了 SOD1 基因突变的杂合性（I113T；147450.0011）。I113T 突变已在一些家族性和散发性 ALS 病例中被鉴定为具有低外显率的突变。据报道，该突变与神经原纤维缠结的形成有关，这是 Kii 半岛 ALS 的一个特征。

葛原等人（2001）报告了来自纪伊半岛的一个家庭，其中提议者患有帕金森症和痴呆症，而她的兄弟患有 ALS。这位女士在 63 岁时出现了进行性多巴反应性帕金森综合征，其特征是运动不能、僵硬、失去平衡以及痴呆症。五年后，她哑口无言，并出现挛缩、肌张力障碍和肌阵挛。她的弟弟患上了迅速进展的延髓 ALS，并在 49 岁时去世。两名患者的尸检显示出相似的神经病理学：额叶和颞叶萎缩，整个大脑中有许多 tau 免疫反应性神经原纤维缠结，以及黑质中色素核的丢失。皮质脊髓束呈萎缩和苍白，脊髓前角细胞耗竭。对不溶性 tau 蛋白的分析显示了 60、64 和 68 kD 的 3 个主要条带。葛原等人（2001）得出结论，该家族的 ALS 和 PDC 可能是由遗传异常引起的 tau 蛋白病的表型变异。

原等人（2010）没有发现 TRPM7 T1482I 变体（ 605692.0001 ） 与来自 Kii 半岛的 ALS-PDC 大家族的受影响成员的疾病之间存在关联。T1482I 变体的频率类似于在对照中观察到的频率。

石浦等人（2012）在 C9ORF72 基因中发现了致病性重复扩增（ 614260.0001） 15 名 ALS 患者中有 3 名（20%） 来自日本最南端的纪伊半岛，位于古座川附近的和歌山县。患者没有帕金森综合征，只有 1 人有中度认知能力下降。单倍型分析表明建立者效应，共享单倍型跨越 3.3-63 Mb；该单倍型与芬兰创始人单倍型重叠了 130 kb，并由来自日本另一个地区的另一名日本 ALS 患者共享。在来自更北部和歌山地区的 6 名 ALS 患者或在纪伊半岛更北部的三重县/Hohara 地区的 16 名 ALS 患者或 16 名 PDC 患者中未发现 C9ORF72 扩增。研究结果表明，在纪伊半岛的日本人中普遍存在的部分已知 ALS-PDC 表型是由扩大的 C9ORF72 重复序列（FTDALS；105550）。

▼ 群体遗传学
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Galasko 等人对关岛 1,984 名 65 岁以上的查莫洛居民进行了一项基于人口的调查（2007）发现所有形式的痴呆症的患病率为 12.2%。亚型包括关岛痴呆（8.8%），临床上等同于阿尔茨海默病、帕金森综合征 - 痴呆症（1.5%）、纯血管性痴呆（1.3%） 和其他（0.6%）。痴呆症的患病率随年龄呈指数增长，并且与低教育程度有关，但与 APOE（ 107741 ） E4 等位基因无关。