TOWNES-BROCKS 综合征 1型

有证据表明 Townes-Brocks 综合征-1（TBS1） 是由编码染色体 16q12 上的 SALL1 推定转录因子（ 602218 ）的基因中的杂合突变引起的。

还有证据表明，Townes-Brocks-branchiootorenal 样综合征是由 SALL1 基因的杂合突变引起的。

▼ 说明
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Townes-Brocks 综合征-1（TBS1） 的特征是肛门闭锁、发育不良的耳朵和拇指畸形的三联征。该病的次要特征包括听力损失、足部畸形、伴有或不伴有肾畸形的肾功能损害、泌尿生殖系统畸形和先天性心脏病（Webb 等，2017）。

Townes-Brocks综合征的遗传异质性

Townes-Brocks 综合征-2（TBS2；617466）是由染色体 14q23 上的 DACT1 基因（607861）突变引起的。

▼ 临床特点
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Townes 和 Brocks（1972）观察到一位父亲和他 7 个孩子中的 5 个有肛门闭锁、三指骨拇指和其他手脚异常，包括跖骨融合、骨骼缺失和多生拇指。其他特征包括轻度感音神经性耳聋和垂耳。Reid 和 Turner（1976）描述了相同的综合征。

库尼特等人（1978）描述了肛门狭窄综合征的常染色体显性遗传、其他肛门异常、外耳畸形和感知性耳聋、肾异常，包括肾发育不良和径向发育不良（REAR 综合征）。这些特征是VATER综合征（192350）的特征，后来扩展为VACTERL综合征（椎骨异常、肛门闭锁、先天性心脏病、气管食管瘘、肾异常、桡骨发育不良和其他肢体缺陷的首字母缩写词）。

Walpole 和 Hockey（1982）报告了病例。Monteiro de Pina-Neto（1984）报道了一个也存在先天性心脏缺陷的病例，并提出Silver 等人的病例（1972）是这种综合征的实例，而不是 Holt-Oram 综合征（ 142900 ）。

Aylsworth（1985）在一位母亲和 2 个孩子中观察到了 Townes-Brocks 综合征。De Vries-Van der Weerd 等人（1988）在父子中描述了 TBS。先证者的儿子表现出全谱异常，包括肛门闭锁、会阴中缝突出、直肠会阴瘘、三指拇指、轴前六指、并指、斜指、耳前突起、发育不全的“色狼”耳、感音神经性肾病以及. 相比之下，父亲仅表现出肢体异常、感音神经性听力损失和肾脏异常。大多数 TBS 患者都存在肛门直肠畸形，而父亲则没有。

费拉兹等人（1989）报道了一个散发病例。患者的“色狼耳朵”和耳朵听小骨畸形的 CT 扫描被拍到了。心脏病变为室间隔缺损。该女孩出生时被发现患有 I 型肛门闭锁，直肠阴道瘘，拇指根部桡侧有双侧多指，右侧第 2 和 3 指之间有不完整的软组织。双侧对称性混合性耳聋在 6 岁时被发现。外祖父可能受到了影响，因为他有耳聋、多囊肾和左手小指的近节指骨短。

在对 Townes-Brocks 综合征的回顾中，O'Callaghan 和 Young（1990）指出，患者可能有一个突出的会阴中缝，从肛门口部位延伸到阴囊。他们描绘了一对母子的脚，都显示出发育不良的第三脚趾与第二和第四脚趾重叠，以及耳朵的“色狼”形式。

卡梅伦等人（1991）建议 TBS 患者的智力发育迟缓可能会增加。石切山等人（1996）还看到了一个患有 TBS 和智力低下的男孩。

塞尔维尔等人（1993）将 TBS 的主要特征列举如下：肛门位置异常、肛门闭锁或狭窄；耳廓凹坑、瘘管或标签；传导性和感音神经性耳聋；发育不良的耳朵；拇指发育不良或分叉；拇指远端指骨的偏差; 三指拇指；以及心脏和肾脏异常。他们指出，弗里德曼等人报告的患者都没有（1987）有拇指异常，但指出 TBS 中已知临床变异性的事实。

约翰逊等人（1996）描述了一个 3 代家庭，其中祖母和母亲被认为患有Goldenhar综合征（ 164210）），但是具有典型 TBS 特征的孙子的出生将诊断重定向到了这种可能性。母亲身材矮小，耳朵小，右侧耳前和耳后垂，左侧耳后垂，面部不对称，双侧球外皮样，小颌骨，右侧侧向突出的巨口。拇指是三指骨，先前移除的、基本的、附加在右手拇指上的多余指趾。据报道子宫中线裂开。肛门正常。10岁时的智商为84；在 24 岁时发现小头畸形。祖母的小耳朵有耳前标记，右侧球外皮样，小颌骨无面部不对称。拇指是三指节，左侧的大脚趾分叉，代表脚趾 1 和 2 并指或没有 2。泌尿生殖系统异常包括尿道狭窄和子宫纵隔。肛门显示出多余的皮肤。身高为 147 厘米。孙子出生时肛门无孔，被薄膜覆盖，需要进行小手术。左边脸比右边小。耳朵很小，右侧的螺旋过度折叠更突出，显示出小的耳前标签。其他发现是左侧球外皮样，三指拇指尺骨偏斜。孙子出生时肛门无孔，被薄膜覆盖，需要进行小手术。左边脸比右边小。耳朵很小，右侧的螺旋过度折叠更突出，显示出小的耳前标签。其他发现是左侧球外皮样，三指拇指尺骨偏斜。孙子出生时肛门无孔，被薄膜覆盖，需要进行小手术。左边脸比右边小。耳朵很小，右侧的螺旋过度折叠更突出，显示出小的耳前标签。其他发现是左侧球外皮样，三指拇指尺骨偏斜。

纽曼等人（1997）报告了一例男性汤斯-布罗克综合征病例，他在 23 岁时出现了终末期肾功能衰竭。超声波扫描显示他患有严重的高血压和双侧肾脏。出生后进行了手术以纠正肛门狭窄。当时注意到耳朵位置低，有过度折叠的螺旋和双侧耳前标记，双侧手的轴前六指，以及第三和第四脚趾的并指。在 3 岁时发现双侧感音神经性耳聋。

科尔哈斯等人（1998）报告了 2 个患有 TBS 的半同胞，他们是同一个母亲所生。照片说明了重复的三指骨左拇指和重复的三指骨右手拇指与第三个发育不良拇指的存在。还说明了发育不良的耳朵。受影响的母亲出生体重低，肛门闭锁、耳前垂、小耳畸形和发育不良的耳朵、感音神经性听力损失、右手拇指分叉和基本的左手拇指分叉。她的儿子患有 3 型肛门闭锁，伴有直肠会阴瘘、小耳畸形和发育不良的耳朵、感音神经性听力损失、左分叉和右手拇指远端增宽。他的姐姐同样表现出肛门闭锁 3 型，伴有直肠阴道瘘、耳前垂、小耳畸形和发育不良的耳朵、感音神经性听力损失、左手拇指分叉和右手拇指三指畸形。

多雷等人（1999）描述了 2 例不相关的、明显散发的汤斯-布洛克综合征病例。

苏尔卡等人（2001）描述了一个 3 代家庭，其中 7 个个体通过遗传分析（ 602218.0008 ）确认了 TBS 。在这个家庭中看到的心脏异常包括 1 名患者的致命动脉干和致命的复杂缺陷，包括肺动脉瓣闭锁在一秒钟内。这些严重的心脏异常以前从未在家族性 TBS 病例中报告过。基于这个家族和文献综述，Surka 等人（2001）建议所有患有这种疾病的患者都需要进行心脏评估。作者指出，在其家族中有 2 个人观察到拇指发育不良，因此应将其视为 TBS 的一个特征。事实上，照片显示的拇指异常是至少有 2 个人的双侧三指骨拇指，一个右拇指发育不良，没有远节指骨，一个是左侧轴前多指和三指拇指，另一个是左轴前多指和三指拇指。一名受严重影响的儿童在 3 天时死于心脏畸形，患有双侧轴前多指畸形。

博岑哈特等人（2005）报道了 13 个无关家族的 TBS 经遗传分析证实。罕见的表型特征包括甲状腺功能减退、胃食管反流、阴道发育不全伴双歧子宫、隐睾、阴囊双歧无阴囊下裂、单侧脉络膜视网膜缺损伴视力丧失、Duane 异常、胼胝体背侧发育不全和脐疝。

须藤等（2010）报道了一个日本家庭，其中 4 岁女性先证者有双侧耳前标签、双侧轴前多指、右脚趾并指、左脚覆盖脚趾、肛门前置和狭窄、双侧轻度感音神经性听力损失、室间隔缺损，右肾小。她的母亲和她的舅舅、祖父和曾姑姑也受到了影响。她的母亲有右轴前多指、肛门前置、右肾小和轻度感音神经性听力损失，而她的叔叔有右轴前多指、肛门闭锁和轻度听力损失。她的祖父和姑姑只有单侧轴前多指畸形和耳聋。先证者和她的母亲被发现是 SALL1 基因移码突变的杂合子。须藤等（2010）指出，随着该家族的每一代后代，表型的严重程度都有类似预期的增加，并指出在其他 TBS 家族中也观察到了类似的临床严重程度增加，通常发生在从其家族遗传该疾病的患者中。妈妈们。

▼ 遗传
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TBS 的常染色体显性遗传已经很好地确立，Townes 和 Brocks（1972）、Reid 和 Turner（1976）、Kurnit 等人报告了多例男性对男性的遗传（1978）和de Vries-Van der Weerd 等人（1988）。

▼ 病机
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Bozal-Basterra 等（2018）表明 TBS 衍生的原代成纤维细胞表现出 SALL1 定位的变化、更高的纤毛发生率、异常伸长的纤毛、异常的纤毛拆卸和 SHH 信号传导缺陷。通过邻近蛋白质组学，Bozal-Basterra 等人（2018）确定了 2 个主要的纤毛发生抑制因子，CCP110（ 609544 ） 和 CEP97（ 615864）），作为导致 TBS 的相互作用因子被截断了 SALL1。与对照相比，在 TBS 衍生的原代成纤维细胞中检测到的纤毛发生率较高，这与在这些成纤维细胞的母中心粒处观察到的 CCP110 和 CEP97 的量较低是一致的。作者指出，截短的 SALL1，单独或与全长 SALL1 一起，隔离 CCP110 和 CEP97，破坏纤毛的形成和功能。Bozal-Basterra 等（2018）得出结论，TBS 可能被认为是一种纤毛病。

▼ 细胞遗传学
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塞尔维尔等人（1993）描述了在 5 号染色体和 16 号染色体之间发生 2 间断相互易位的婴儿中的 TBS。他们注意到Friedman 等人（1987）描述了患有这种综合征的父女，这些综合征与 16 号染色体的中心倒位有关，断点位于 p11.2 和 q12.1。由于 16p12.1 是Serville 等人报告的患者中 1 个断点的位置（1993），他们提出这可能是 TBS 基因的位置。

▼ 分子遗传学
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Kohlhase 等人在 2 个患有 TBS 的半同胞中，出生于同一个母亲和一个散发性 TBS 患者（1998）在 SALL1 基因（ 602218.0001 ; 602218.0002 ） 中鉴定了 2 个不同的杂合突变。

在一位父亲和 2 个女儿的特征与 Townes-Brocks 综合征和鳃肾综合征（ 113650 ）重叠的情况下，Engels 等人（2000）在 SALL1 基因（ 602218.0007 ） 中发现了一个突变。女儿的耳朵发育不良、肾功能不全、胃食管反流、远视和轻度发育迟缓。父亲表现出肾功能受损、耳朵发育不良和胃食管反流。受影响的家庭成员均无肛门或手部畸形。恩格斯等人（2000）认为这个家族证明了 2 个条件之间的表型重叠。

阿尔布雷希特（Albrecht） 等人在一个仅有部分汤斯-布洛克综合征特征的非血缘德国家庭的 3 名成员中（2004）在 SALL1 基因（ 602218.0009 ） 中发现了一个突变。TBS 的特征包括耳前标记、过度折叠的螺旋、尿道下裂和肾功能受损；1 兄弟只有尿道下裂和第三脚趾底下。受影响的家庭成员均没有 TBS 的特征性肛门或手部畸形。阿尔布雷希特等人（2004）认为他们患者的疾病与恩格斯等人描述的疾病不同（2000）。

Powell 和 Michaelis（1999）回顾了 Townes-Brocks 综合征的临床特征和分子基础。

博岑哈特等人（2005）指出在 SALL1 基因中已鉴定出 35 个突变。大多数突变发生在编码第一个双锌指的区域的 5-prime 或内部。

小崎等（2007）分析了 2 个姐妹中的 SALL1 基因，其中 1 个具有 Townes-Brocks 综合征表型和其他表现出 Goldenhar 综合征特征的特征（见面小儿，164210），并确定突变的杂合性（L419X；602218.0010）。他们的母亲，外耳发育不良，但其他方面正常，也携带了这种突变。作者指出，约翰逊等人（1996）之前曾报道过一个受影响的家庭成员在 3 代 TBS 家族中具有类似 Goldenhar 综合征的表型。

▼ 基因型/表型相关性
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弗尼斯等人（2007）报道了一名相对严重的汤斯-布洛克综合征患者的 SALL1 基因（995delC; 602218.0011 ）杂合突变。患者有双侧轴前多指畸形、肛门闭锁、直肠闭锁、尿道下裂和过度折叠的螺旋。发现该突变对无义介导的衰变具有抵抗力。弗尼斯等人（2007）得出结论，该表型是由以显性负方式起作用的截短的 SALL1 蛋白引起的。这些发现与另一个 SALL1 突变（ 602218.0012 ）形成对比，该突变确实经历了无义介导的衰变，并与汤斯-布洛克综合征的较温和表型相关。