远端关节畸形5 型

有证据表明远端关节弯曲症 5（DA5） 是由染色体 18p11 上PIEZO2 基因（ 613629 ）的杂合突变引起的。

PIEZO2 基因中的双等位基因突变导致远端关节弯曲，本体感觉和触觉受损（DAIPT；617146）。

▼ 说明
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5 型远端关节弯曲症与其他形式的 DA 的区别在于，除了骨骼肌挛缩之外，还存在眼部异常，通常是上睑下垂、眼肌麻痹和/或斜视。据报道，一些病例因限制性肺病而导致肺动脉高压（Bamshad 等人的总结，2009 年）。

有 2 种与 DA5 特征重叠的综合征也是由 PIEZO2 杂合突变引起的：远端关节弯曲 3 型（DA3，或 Gordon 综合征；114300）和 Marden-Walker 综合征（MWKS；248700），它们的区别在于存在分别是腭裂和智力低下。麦克米林等（2014）建议这 3 种疾病可能代表相同条件的可变表达。

有关远端关节弯曲的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 DA1A（ 108120 ）。

远端关节弯曲的遗传异质性 5

由于染色体 2q36 上ECEL1 基因（ 605896 ） 的突变导致的 DA5 亚型被命名为 DA5D（ 615065 ）。参见术语。

▼ 临床特点
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Altman 和 Davidson（1939）报道了一名 9 岁男孩患有他们所谓的“先天性肌发育不全”或多发性关节弯曲症，他们似乎认为这是同义词。男孩的手指、脚趾、手腕、脚踝、膝盖和肘部有挛缩，指间没有皱纹。尽管作者描述了双侧上睑下垂，但他们没有报告明显的眼肌麻痹。该患者随后生了 3 个孩子，其中一个同样有远端挛缩和上睑下垂。弗里德曼和海登赖希（1995）对 63 岁的父亲和 30 岁的受影响儿子进行了随访。两者都有远端关节挛缩、上睑下垂和眼外运动受限。儿子有许多圆锥形牙齿，尤其是侧切牙突出；无法评估父亲的牙列，因为所有的第二颗牙齿都已拔除。父亲和儿子都有一种不寻常的脱发模式，顶颞区头发稀疏。

霍尔等人（1982）报道了 3 名患者，其中 2 名是母亲和女儿，患有一种独特的远端关节弯曲。除具有弯曲、尺骨偏斜和足部畸形的特征外，所有患者均存在身材矮小和上睑下垂。其他特征包括内眦褶皱、圆锥角膜、突出的耳朵和面部表情减少。霍尔等人（1982）指出，Krieger 和 Espiritu（1972）以及Aase 和 Smith（1968）已经描述了类似的特征；见114300和147800。

赖等人（1991）报道了一名患有先天性远端关节弯曲和眼肌麻痹的 27 岁男性。他天生双脚畸形，需要多次手术。成年后，他的躯干僵硬，胸肌轻度畸形，膝盖、臀部和肩部活动受限。他的手臂内旋，手指重叠，手腕弯曲。眼球运动在垂直和水平方向都受到限制，视网膜电图（ERG） 上的异常反应表明视网膜变性。一个受影响的儿子出生时手脚挛缩，手指长手僵硬，肩膀内旋。1岁时，他的胸径增大，乳头间距大，躯干僵硬，弯曲，手腕伸展受限。

Schrander-Stumpel 等人（1993）描述了一个荷兰家庭中关节弯曲、眼肌麻痹和视网膜病变的孤立病例。患者出生时手指僵硬，双侧畸形足。深陷的眼睛、三角形的脸和突出的耳朵从很小的时候就很明显。17 岁时，他的眼球水平和垂直运动受限、背部僵硬、走路僵硬、前倾、驼背和漏斗胸。手指很长，完全没有指骨褶皱，屈曲仅限于约 30 度。两个视网膜黄斑均存在异常色素沉着。

格里普等人（1996）报道了一对母子患有多处先天性挛缩、面无表情、睑裂、小口畸形、蛛形纲和身材矮小。母亲患有感音神经性听力损失。尽管两名患者都没有眼肌麻痹，但作者认为这种疾病最类似于Hall 等人分类的远端关节弯曲症 IIb 型（1982）。

帕洛塔等人（2000）描述了一个 DA5 跨越 3 代的家庭。先证者出生时肘部、臀部、膝盖、手指和脚趾有先天性屈曲挛缩。9岁时面部表情减少，三角脸，上睑下垂，视线受限，斜视，上颚高弓，弯曲，远端指间屈曲皱襞，脚趾弯曲，肌肉紧实. 患者的母亲和兄弟有相似的特征。先证者也有 Dandy-Walker 异常，这就提出了这个异常是否属于 5 型远端关节弯曲的一部分，或者是否属于以 Dandy-Walker 异常为显着特征的 Aase-Smith 综合征（ 147800 ） 的问题。到远端关节弯曲谱。

萨尼等人（2004）描述了 4 名成员跨越 3 代的白人家庭，患有远端关节弯曲 5 型。所有患者都有一定程度的眼肌麻痹、上睑下垂、散光和斜视。其他发现包括索引患者的圆锥角膜，这与受影响角膜的异常电子显微镜检查和中央角膜厚度增加、眼球轴长小以及家庭其他成员的脉络膜皱襞有关。

Beals 和 Weleber（2004）报道了 DA5 的 4 代家庭。眼部发现包括上睑下垂、内眦褶皱、散光、角膜球、色素性黄斑病变、黄斑视网膜皱襞和发育不良的视神经乳头。所有这些都具有涉及所有眼部肌肉的限制性限制，作者将其归因于纤维化和挛缩。四肢肌肉感觉紧实，部分患者有脊柱侧弯和/或肺功能受限。Beals 和 Weleber（2004）评论说 DA5 中的眼肌麻痹是一个误导性术语，因为眼球运动异常并非起源于神经系统。

威廉姆斯等人（2007）描述了具有 DA5 和明显的常染色体显性遗传模式的家族的 3 代中的 4 名受影响成员。除了 DA5 的典型特征外，由于严重限制性胸部疾病（用力肺活量和总肺活量分别为预测值的 30% 和 51%）和肺泡换气不足导致慢性缺氧导致肺动脉高压，居住在高海拔。她受影响的兄弟和儿子表现出积极使用呼吸辅助肌，并且有证据表明胸部运动受限，强烈提示限制性胸部疾病，但拒绝进一步评估。她的母亲在 50 岁时死于充血性心力衰竭，她在 23 岁时被诊断出患有充血性心力衰竭；据报告，她与其他受影响的家庭成员有相同的挛缩模式。威廉姆斯等人（2007）得出结论，限制性胸部疾病是 DA5 的一个组成部分。

卡斯托里等人（2009）报道了一名 19 岁的男性，前臂旋前/旋后受限和青少年黄斑营养不良，检查显示身材矮小，肌肉僵硬，脊柱僵硬伴腰椎前凸，大关节普遍轻度受限，外旋臀部、单侧上睑下垂、外斜视以及 ERG 上的异常明视和暗视反应。先证者父亲和祖父的检查显示小关节活动范围受限，手指尺骨偏斜，与 DA5 一致。卡斯托里等人（2009）表明 DA5 可能具有非常轻微的肌肉骨骼表型，即使在没有明显的远端关节受累的情况下，也应在先天性挛缩综合征的鉴别诊断中予以考虑。

科斯特等人（2013）研究了一对母子和一名无血缘关系的妇女，她们患有与上睑下垂和眼肌麻痹以及限制性肺病相关的全身性关节弯曲。此外，由于双侧前交叉韧带（ACL） 缺失，母亲反复出现膝关节半脱位，而她的儿子也表现出类似的与 ACL 缺失相一致的不稳定膝盖。所有 3 名患者存在的其他特征包括张口能力降低、远视、第一掌指关节活动过度以及膝盖和脚踝的腱反射弱或消失。科斯特等人（2013 年）指出，Kwan 和 Ross（2009 年）之前曾在患有关节挛缩症的父子中报告过没有 ACL; 然而，父亲或儿子没有报告眼睛受累或限制性肺部疾病。

▼ 遗传
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McMillin 等人研究的几个家庭中 DA5 的遗传模式（2014）与常染色体显性遗传一致；在其他家族中，证明了杂合突变的从头发生。

▼ 分子遗传学
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在一名患有全身性关节弯曲的女性中，伴有上睑下垂和眼肌麻痹以及限制性肺部疾病和前交叉韧带缺失，Coste 等人（2013）进行了全外显子组测序并确​​定了 PIEZO2 基因（I802F; 613629.0001 ） 中从头错义突变的杂合性。该突变通过 Sanger 测序在患者和她同样受影响的儿子中得到证实。孤立地，科斯特等人（2013）对一名患有与上睑下垂、眼肌麻痹和限制性肺病相关的全身性关节弯曲的无关女性进行了全基因组测序，并确定了 PIEZO2 中框内 3-bp 缺失的杂合性（ 613629.0002）。功能分析表明，这两种突变都会引起动力学变化，从而导致响应给定机械刺激的通道活性增加，这表明 DA5 是由 PIEZO2 功能获得突变引起的。

麦克米林等（2014）使用分子倒置探针和 Sanger 测序在 29 个诊断为 DA5 的家庭中筛选 PIEZO2 基因，并在来自 24 个（83%） 家庭的受影响个体中鉴定出杂合突变（参见，例如，613629.0006 - 613629.0009），包括最初由Altman 和 Davidson（1939）、Lai 等人报道的家庭（1991）和Sahni 等人（2004）。24 个突变阳性家族中有 10 个（42%） 携带相同的重复性 3-bp 缺失（Glu2727del; 613629.0002 ），包括Pallotta 等人最初报道的家族（2000）和威廉姆斯等人（2007）. 在Schrander-Stumpel 等人描述的荷兰患者中（1993）和另一名被诊断为 DA5 的患者，McMillin 等人（2014）确定了 PIEZO2 基因 R2686H（ 613629.0003 ） 中复发性 DA3 相关突变的杂合性，并建议这些患者的正确诊断是 DA3（戈登综合征）。注意到具有重叠特征的 3 种综合征，DA3、DA5 和 MWKS，都是由 PIEZO2 基因杂合突变引起的，McMillin等人（2014）提出它们具有共同的发育机制，并且可能代表相同条件的可变表达性。

▼ 命名法
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在远端关节姿势的修订分类方案中，Bamshad 等人（1996）将这种疾病更名为Hall 等人称为 DAIIB 的疾病（1982）作为 DA5。此病症是从DA2B（不同601680）。

巴姆沙德等人（2009）指出，已发现 2 个 DA5 家族在 MYH2（ 160740 ） 和 MYH13（ 603487 ） 基因中具有突变。麦克米林等（2011）指出，基于连锁结果和候选基因的筛选，他们“暂时”将 DA5 分为各种亚型，其中 MYH2 相关的 DA5 被指定为“DA5A”，MYH13 相关的 DA5 被指定为“DA5B”，以及 DA5 映射将 11 号染色体标记为“DA5C”；因此，他们将 DA5 的一种新的常染色体隐性形式命名为“DA5D”（615065）。然而，Bamshad 等人没有提供关于 MYH2、MYH13 或染色体 11 相关 DA5 亚型的支持证据（2009）或McMillin 等人（2011）。