支气管肾综合征 1

分支肾综合征-1 (BOR1) 是由染色体 8q13 上EYA1 基因 ( 601653 )的杂合突变引起的。

▼ 说明
鳃肾综合征是一种常染色体显性遗传疾病,其特征是感觉神经性、传导性或混合性听力损失,外耳、中耳和内耳的结构缺陷,鳃瘘或囊肿,以及从轻度发育不全到完全缺失的肾脏异常。已经观察到降低的外显率和可变的表现力(Fraser 等,1978)。

鳃肾综合征的遗传异质性

另见 BOR2 ( 610896 ),由染色体 19q13 上的 SIX5 基因 ( 600963 )突变引起。Sanchez-Valle 等人。(2010)指出,大约 40% 的 BOR 患者有 EYA1 基因突变,5% 有 SIX5 基因突变。

另见鳃 (BO) 综合征-1 (BOS1;602588 ) 和耳鼻颈综合征 (OFC;166780 ),等位基因疾病显示重叠表型但没有肾脏异常。另见600257对 BOR- Duane-脑积水连续基因综合征的讨论,如Vincent 等人所述。(1994)。

尽管梅尔尼克等人。(1978)坚持认为 BOR 综合征与 BO 综合征不同,因为在后者情况下不存在肾异常并且耳聋不是一个恒定的特征,Cremers 和 Fikkers-van Noord (1980)得出结论,这两种综合征实际上是单一的实体。

▼ 临床特点
梅尔尼克等人。(1975 年,1976 年)描述了一个家庭,其中父亲和 6 个活着的孩子中的 3 个(一个儿子和两个女儿)患有混合性听力损失,与 Mondini 型耳蜗畸形(断层扫描显示耳蜗尖发育不全)和镫骨固定有关,杯状、前倾的耳廓、双侧前螺旋凹坑、双侧鳃裂瘘和双侧肾发育不良伴集合系统异常。父亲和受影响的儿子也有泪管发育不良。第四个孩子在 5 个月大时死亡,据说患有鳃裂瘘和双侧多囊肾。讨论了同一 nosoembryologic 社区的条件。惠誉和斯罗洛维茨 (1976) 报道了一名患有耳前凹坑、颈瘘和部分耳聋的妇女,她生了 2 个患有耳前凹坑和严重肾发育不全的孩子。

弗雷泽等人。(1978)报道了 BOR 综合征的亲属。临床特征包括耳前凹坑、鳃瘘、感音神经性、传导性或混合性听力损失、泪道狭窄和外耳畸形。放射学研究显示外耳道、听小骨和耳蜗发育不良和畸形。泌尿道的放射学研究显示轻微异常,包括部分扭曲的骨盆系统、狭窄的肾盂输尿管连接处和肾发育不良。并非所有特征都在受影响的人身上表现出来。弗雷泽等人。(1978)还提供了对以前报告的案例的审查。

卡米等人。(1983)观察到一名患有 BOR 综合征和交叉肾异位的男性,他的 3 个孩子出生时患有双侧肾发育不全和波特综合征。普雷施等人。(1985)报道了受影响的父亲、儿子和女儿。父女俩进食时出现单侧流泪,即味觉性流泪。据报道,另一个家庭也出现了同样的现象。Gorlin (1976)指出,味觉流泪有时被描述为“鳄鱼眼泪” ,在 100 多个病例中观察到,但从未在多个家庭成员中观察到。大多数病例是单侧的,通常发生在面部创伤或手术之后,但也可能是先天性神经支配缺陷。

弗雷泽等人。(1983)报道了 2 个家庭,其中 propositi 有双侧感音神经性听力损失、耳前凹坑或耳垂,以及输尿管或肾盂分叉的重复。其他亲属有 1 个或多个这些异常,其模式表明常染色体显性遗传具有降低的外显率和可变的表达能力。弗雷泽等人。(1983)提出了“branchiootoureteral 综合征”这一术语。

Heimler 和 Lieber (1986)描述了一个大的 4 代家族,其中包含 16 名已证实有该疾病表现的个体。其中,只有 4 个在所有 3 个系统中都有异常,而 7 个有鳃弓和/或听力缺陷,但没有报告肾脏异常。然而,由于这些人中只有 1 人接受了详细的肾脏评估,因此该家族的肾脏缺陷发生率可能高于报告的数量。

雷吉乌斯等人。(1990)描述了患有鳃裂综合征的父子混合了 BOR 综合征和鳃面综合征的特征 (BOFS; 113620)。2名受试者表现出两种综合征共有的几种异常,即耳聋、颈瘘、耳前耳坑和泪管狭窄的异常形状的耳朵。儿子的单侧肾发育不全和发育不良是典型的 BOR 综合征。另一方面,父亲的腭裂和轻微的“精神问题”,以及儿子的双侧小眼和高腭弓是 BOFS 的更多特征。父亲和儿子都没有表现出 BOFS 的常见表现,例如嘴唇“假性左撇子”、鼻子异常、过早变灰或皮肤异常。父亲因动脉 lusoria(左锁骨下动脉穿过食道)而接受手术,导致吞咽困难。他还患有不明原因的心房颤动。林等人。雷吉乌斯等人。(1990)确实有 BOF 综合征,并且该实体与 BOR 综合征不同。Legius 和 Fryns (1992)仍然怀疑是否有区别。

奇塔亚特等人。(1992)对一名因肾发育不全和发育不全导致羊水过少并发 2 次妊娠的妇女诊断为 BOR 综合征。两个婴儿均因肺发育不全而在新生儿中死亡。第二个孩子颞骨的组织病理学显示中耳裂、听小骨、面神经和耳道以及耳蜗神经明显不成熟。尽管静脉肾盂造影显示肾发育不全,但母亲的肾脏超声检查结果正常。母亲在 5 岁时首次发现听力问题,当时发现右侧听骨肿块和窦区异常。图中显示了母亲右侧的耳前凹坑。

陈等人。(1995)描述了 45 名患有 BOR 综合征的人,强调了与其他人报告的发现的差异和相似之处。典型的颞骨发现包括耳蜗发育不全,只有正常大小的五分之四,只有 2 圈,前庭导水管扩张,球状内耳道,深后颅窝和锐角海角。他们描绘了一个有着各种表现的三代家庭。

Graham 和 Allanson (1999)描述了一名 14 个月大的女孩,患有单侧先天性胆脂瘤 ( 604183 ) 和面神经异常,以及构成 BOR 综合征的鳃弓、耳和肾畸形。母亲也有 BOR 综合征和单侧面神经重复。据说这是第一项针对先天性胆脂瘤 BOR 患者的研究,也是第二个在 BO/BOR 综合征患者中描述胆脂瘤和面神经异常的研究。

在鳃肾综合征中,估计只有 6% 的患者严重的肾脏缺陷可能包括集合系统重复、发育不全、囊性发育不良、肾积水和发育不全(Izzedine 等,2004)。

奥拉瓦列塔等人。(2008)报道了一个不寻常的西班牙家族,其中男性先证者患有 BOR1 综合征,与 EYA1 基因 ( 601653.0015 )中的杂合子从头突变相关,以及Stickler综合征 I 型 (STL1; 108300 ),与杂合子突变相关COL2A1 基因 ( 120140)。该患者的母亲和兄弟均患有 Stickler 综合征和 COL2A1 突变,但均未携带 EYA1 突变。3例患者均有近视、玻璃体异常、扁平脸,为Stickler综合征特征;兄弟俩有腭裂。先证者也有鳃瘘、耳前凹坑、肾发育不全和与 BOR1 综合征一致的混合性听力损失。患有斯蒂克勒综合征的兄弟因感染和手术而导致传导性听力损失。奥拉瓦列塔等人。(2008)强调这两种疾病都表现出表型变异性和重叠特征,这会使精确诊断变得复杂。有必要进行彻底的临床评估,以确定同一患者的共存遗传综合征。

▼ 诊断
张等人。(2004)试图通过分析来自分离 EYA1 致病突变的家族的表型数据来完善 BOR 综合征的临床诊断。他们以主要和次要标准列表的形式提出诊断标准,并建议受影响的个体必须至少具有 3 个主要标准、2 个主要标准和至少 2 个次要标准,或 1 个主要标准和一个受影响的一级亲属符合 BOR 综合征的标准。主要标准包括鳃异常、耳聋、耳前凹坑和肾异常。

▼ 映射
库马尔等人。(1992)在具有 BOR 综合征的 4 代家族中发现与染色体 8q 上的遗传标记的连锁(使用标记 D8S165 在 theta 处的最大 lod 得分为 4.0 = 0.05)。通过对 2 个受影响的 BOR 家族的多点分析,Smith 等人。(1992)发现与 8q12-q13 的标记端粒的连锁(theta = 0.084 时的最大 lod 得分为 3.79)。BOR 综合征的诊断基于以下特征中至少 2 项的存在:耳前凹坑、垂耳畸形、鳃瘘、听力损失和肾异常。

王等人。(1994)将这种疾病称为“Melnick-Fraser 综合征”,使用基于微卫星标记的多点连锁分析 ( Weissenbach et al., 1992 ) 将 BOR 基因座映射到 8q 的 6-cM 区域,两侧是D8S543 和 D8S84。倪等人。(1994)得出结论,BOR 的两侧是 D8S530 和 D8S279。Kumar 等人基于使用来自 BOR 区域的 2 个大的、临床上充分表征的家族中的一组 13 个多态性标记进行多点分析。(1996)得出结论,BOR 基因座位于标记 D8S543 和 D8S530 之间的 2-cM 区域内。他们确定了位于关键区域的 YAC,并通过荧光原位杂交和脉冲场凝胶电泳对其进行了表征。

▼ 分子遗传学
在 BOR 综合征患者中,Abdelhak 等人。(1997)在 EYA1 基因中发现了一个大的缺失和 7 个不同的突变(参见,例如,601653.0001;601653.0002)。

里卡德等人。(2000)研究了 32 名 BOR 综合征或重叠表型的个体。其中 18 个病例具有作者归类为经典 BOR 综合征的症状,表现出至少 3 个主要特征:听力损失、鳃缺陷、耳窝和肾异常。12 个病例具有 1 或 2 个主要临床特征,并被指定为具有非典型形式的病症。2 例患有耳面部颈椎综合征 ( 166780 )。在 18 例经典 BOR 综合征病例中的 11 例中发现了 EYA1 基因的突变(参见,例如,601653.0011)。有和没有 EYA1 突变的患者之间没有明显的临床差异。在任何患有非典型 BOR 综合征或 OFC 综合征的受试者中均未检测到突变。

Vervoort 等人。(2002)指出,在多达一半的 BOR 综合征报告病例中,EYA1 筛查呈阴性,表明存在遗传异质性。使用 SSCP 和直接测序,他们在与 8 号染色体相关的一组 BOR 家族中筛选了 EYA1 基因的编码区。仅检测到 5 个先证者中有 1 个点突变。然而,使用 Southern 印迹分析,在其他 4 名患者中发现了复杂的重排,如倒位和大缺失。Vervoort 等人。(2002)得出的结论是,在早期的研究中可能遗漏了更复杂的重排,这些研究通常只使用 SSCP 和测序进行突变检测。

张等人。(2004)指出 EYA1 基因中的 51 种不同突变与 BOR 综合征有关。没有单一的共同突变;大多数突变是个体家族独有的。大约 20% 的病例具有复杂的 EYA1 重排。

奥尔滕等人。(2008)在 435 个具有 BOR 或相关表型的家族中的 89 个中鉴定了 70 个不同的 EYA1 突变。在符合 BOR 既定临床标准的 248 个家庭中的 76 个 (31%) 和具有可疑 BOR 表型的 187 个家庭中的 13 个 (7%) 中发现了 EYA1 突变。大多数突变是私人的,没有明显的基因型/表型相关性。

斯托克利等人。(2009)在患有 BOR 综合征的 17 名无关先证者中的 14 名 (82%) 中鉴定了 EYA1 突变(参见,例如,601653.0016)。在 45% 的患者中证实了从头突变。

▼ 细胞遗传学
Sanchez-Valle 等人。(2010)报道了 3 名不相关的患者,其 BOR 综合征的不同表现与染色体 8q13 杂合非复发性基因组缺失相关,包括 EYA1 基因和其他基因。两个缺失被证明是从头发生的。所有患者都有 BOR 的临床诊断,包括耳部和面部异常、听力损失和肾异常或功能障碍。2 例有轻度发育迟缓,1 例有严重发育迟缓。缺失大小从 2.7 到 8.7 Mb 不等,除 EYA1 外还涉及至少 6 个基因;表型最严重的患者具有最大的缺失。尽管所有人都身材矮小,但没有人具有耳面部颈椎综合征的典型面部特征或肌肉骨骼特征。

▼ 群体遗传学
弗雷泽等人。(1980)建议 BOR 综合征的频率可能高于普遍意识到的。在蒙特利尔聋哑学校的 421 名白人儿童中,421 名聋人儿童中有 19 名(4.5%)有耳前凹坑,而新生白人婴儿的这一比例为 0.7%。在同意进行家庭调查(包括听力图和静脉肾盂造影)的 9 个家庭中,有 4 个家庭发现了 BOR 综合征。作者估计,6% 的杂合子患有严重的肾发育不良,出生时的耳前凹表明孩子至少有 200 分之一的机会严重听力损失。弗雷泽等人。(1980)估计 BOR 综合征的频率为 40,000 分之一。

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