皮质发育不良,伴有其他脑畸形 9

细胞-细胞和细胞-基质粘附涉及跨膜糖蛋白,例如细胞粘附分子和整联蛋白,它们被认为通过其细胞质结构域与与细胞骨架相关的蛋白质的相互作用起作用。Vinculin ( 193065 ) 和 talin ( 186745 ) 就是例子。钙粘蛋白(例如,114020)的活性取决于它们通过称为连环蛋白的蛋白质与细胞骨架的锚定(Herrenknecht 等,1991)。

▼ 克隆与表达
克拉维里等人。(1993)表征了编码与 CAP102 具有 80% 同一性的蛋白质的人类 cDNA(参见116805)并称为 CAPR。尽管具有同源性,但该蛋白质可能不是 α-连环蛋白的实际人类同源物,因为根据 2 个序列计算出的非典型小鼠/人类突变率,并且因为在人类表达的序列中发现了与 CAP102 89% 相同的部分 cDNA 序列标签 (EST) 库。CAPR 与 CAP102 的不同之处还在于存在 48 个残基插入物,这表明了先前描述的元病毒素/长春花蛋白系统的情况(Gimona 等人,1988 年)。

谢弗等人。(2018)发现 CTNNA2 基因在人类神经组织和 20 周龄人类胎儿大脑发育中的皮质板和边缘区中表达。在胚胎第 13.5 天,在发育中的小鼠大脑的心室区的顶端局部祖细胞中也发现了 Ctnna2 表达。

▼ 映射
使用原位杂交,Claverie 等人。(1993)将 CAPR 基因定位到人类染色体 2p12-p11.1 和小鼠 6 号染色体的同源 B3-D 区域。

▼ 基因功能
安倍等人。(2004)发现,与来自杂合子或野生型 Catna2 小鼠的细胞相比,来自纯合 Catna2 缺失小鼠的培养海马细胞具有异常活动的树突棘头,其突触接触部位主动突出和缩回丝状伪足。在纯合突变神经元中,α-N-catenin 的过度表达导致正常脊柱形态的恢复,而在野生型细胞中,α-N-catenin 的过度表达导致突触密度和树突棘密度显着增加,表明丝状伪足已转化为成熟的刺。α-E-catenin (CTNNA1; 116805 ) 和 alpha-T-catenin (CTNNA3; 607667 ) 的过度表达导致了相同的变化;β-连环蛋白 (CTNNB1; 116806) 的过度表达) 没有。延时成像显示α-N-连环蛋白的过度表达抑制树突棘周转。安倍等人。(2004)得出结论,α-N-连环蛋白作为调节突触接触稳定性的关键剂起作用。

▼ 分子遗传学
在 3 个具有复杂皮质发育不良和其他脑畸形的不相关近亲中东家庭的受影响成员中 - 9 (CDCBM9; 618174 ),Schaffer 等人。(2018)鉴定了 CTNNA2 基因中的纯合无义突变 ( 114025.0001 - 114025.0003)。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病隔离。与对照组相比,患者来源的神经细胞在体外研究中显示出神经突长度缩短和神经元迁移受损。突变细胞显示前突缩短和紊乱,生长锥增大,近端异位丝状伪足和片状伪足,双极形态失败;这些缺陷被野生型 CTNNA2 的表达所挽救。重组 CTNNA2 蛋白缺乏残基 671-905,对应于肌动蛋白结合域 (ABD),无法挽救 CTNNA2 空神经元中的迁移缺陷,表明 ABD 域是肌动蛋白结合和神经元迁移所必需的。604221 ),这可能干扰了正确的神经突分支。进一步的体外研究表明,抑制 ARP2/3 能够在很大程度上挽救与细胞中 CTNNA2 缺失相关的轴突长度缺陷。研究结果表明,由 CTNNA2 缺失引起的肌动蛋白失调导致 ARP2/3 过度活跃,导致神经突过度分支和神经突生长受损。

▼ 动物模型
对于“小脑缺陷叶”(cdf) 突变纯合子的小鼠是共济失调的,并且具有小脑发育不全和小脑异常分叶(Cook 等,1997)。在 cdf/cdf 纯合小鼠的小脑中,大约 40% 的浦肯野细胞异位位于白质和内部颗粒细胞层。许多海马锥体细胞散布在丛状层中,那些正确定位的细胞比野生型小鼠的细胞密度低。帕克等人。(2002)表明恐惧条件反射和惊吓反应的前脉冲抑制在 cdf/cdf 小鼠中也被破坏。他们在小鼠 6 号染色体上发现了一个缺失,该缺失移除了大约 150 kb 的 cdf 区域。缺失包括 Catna2 的一部分,编码 alpha-N-catenin,这是一种将经典钙粘蛋白与神经元细胞骨架联系起来的蛋白质。Catna2 转基因在 cdf/cdf 小鼠中的表达恢复了正常的小脑和海马形态、前脉冲抑制和恐惧条件反射。研究结果表明,连环蛋白-钙粘蛋白细胞-粘附复合物在小脑和海马分层以及控制惊恐调制中很重要。

▼ 等位基因变体( 3 精选示例):

.0001 复杂的皮质发育不良,伴有其他脑部畸形 9
CTNNA2, ARG882TER
Schaffer 等人在患有复杂皮质发育不良和其他脑畸形 9 (CDCBM9; 618174 )的近亲沙特亲属(1101 家族)的 5 名成员中。(2018)在 CTNNA2 基因中发现了一个纯合的 c.2664C-T 转换(c.2664C-T,NM_004389),导致 arg882-to-ter (R882X) 取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。它曾在 ExAC 和 gnomAD 数据库中以杂合状态被发现。

.0002 复杂的皮质发育不良,伴有其他脑部畸形 9
CTNNA2, ARG781TER
在 2 个同胞中,出生于土耳其近亲父母(1263 家庭),患有复杂的皮质发育不良和其他脑畸形 - 9 (CDCBM9; 618174 ),Schaffer 等人。(2018)在 CTNNA2 基因中发现了一个纯合的 c.2341C-T 转换(c.2341C-T,NM_004389),导致 arg781-to-ter (R781X) 取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。它曾在 ExAC 和 gnomAD 数据库中以杂合状态被发现。患者来源的神经元细胞显示没有 CTNNA2 蛋白。另有 2 名已故家庭成员患有类似疾病;无法从这些患者身上获得 DNA。

.0003 复杂的皮质发育不良,伴有其他脑部畸形 9
CTNNA2, ARG494TER
在一个来自沙特近亲家族(家族 4727)的男孩中,患有复杂的皮质发育不良和其他脑畸形 - 9(CDCBM9; 618174),Schaffer 等人。(2018)在 CTNNA2 基因中发现了一个纯合的 c.1480C-T 转换(c.1480C-T,NM_004389),导致 arg494-to-ter (R494X) 取代。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。它曾在 ExAC 和 gnomAD 数据库中以杂合状态被发现。其他 3 名已故家庭成员也有类似疾病;无法从这些患者身上获得 DNA。

标签: 发育不良, 脑畸形

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