反复生化妊娠易感性 3

PP4 是一种抗凝血蛋白,可作为凝血活酶特异性复合物的间接抑制剂,该复合物参与凝血级联反应。它的相对分子量约为 35,000,在胎盘组织中的含量约为每个胎盘 50 mg,很少分泌到母体血液中。PP4 cDNA编码320个氨基酸残基的蛋白质。除了 PP4 cDNA,Grundmann 等人(1988)鉴定了编码与 PP4 具有 74% 同一性的蛋白质的 cDNA,他们将其命名为 PP4-X。PP4 和 PP4-X 属于 lipocortin 家族,根据它们与 lipocortin I( 151690 ) 和 calpactin I( 114085 )的同源性判断。称为 PAP 的胎盘抗凝蛋白,由Funakoshi 等人分离(1987), 可能是同一种蛋白质。PP4 也称为内毒素 II。

Endonexin II 是 Ca(2+) 依赖性磷脂结合蛋白家族的成员,称为膜联蛋白,它与优先位于质膜细胞溶质面上的磷脂结合。卡普兰等人(1988)克隆了 endonexin II cDNA 并在大肠杆菌中表达。发现在人类细胞系和胎盘中表达了大约 1.6 kb 长的单个 mRNA。cDNA克隆的长度为1.59 kb。cDNA 预测了一个 320 个氨基酸的蛋白质,其序列与先前确定的从胎盘分离的内毒素 II 的部分氨基酸序列一致。

▼ 测绘

Modi 等人使用内毒素 II 的 cDNA 克隆(1989)通过人-啮齿动物细胞杂交 DNA 的原位杂交和 Southern 分析将 ANXA5 基因分配给 4q28-q31。泰特等人(1991)发现了一个与Modi 等人的任务重叠的位置有所不同(1989 年)。通过与 cDNA 探针的原位杂交和人/仓鼠杂交细胞组的聚合酶链反应(PCR) 分析,他们将 ANXA5 基因分配给 4q26-q28。区域定位得到了 4q23-q27 缺失的人类细胞系的 Southern 印迹分析的支持。折衷分配可能是 4q26-q28。罗德里格斯-加西亚等人(1996)将同源基因对应到小鼠 3 号染色体。

▼ 基因功能

膜联蛋白 V 在磷脂双层中形成电压依赖性 Ca(2+) 通道,是第一个在结构和功能上进行表征的离子通道。德曼格等人(1994) outlined data indicating that key amino acid residues act as selectivity filters and voltage sensors, thereby regulating the permeability of the channel pore to ions.

齐玛等人(2000)表明,在活化的人血小板中,膜联蛋白 V 与 F-肌节蛋白和 γ-肌节蛋白(ACTG1; 102560 ) 结合,但不与β-肌节蛋白(ACTB; 102630 ) 结合。

▼ 分子遗传学

Bogdanova 等人在 70 名复发性流产(RPRGL3; 614391 ) 的德国患者中发现,这些患者既没有携带因子 V Leiden( 612309.0001 ) 也没有凝血酶原( 176930 ) 突变(2007)分析了 ANXA5 基因并确定了启动子区域中的 4 个连续核苷酸替换,这些替换作为称为“M2”的联合单倍型传递( 131230.0001 )。M2 单倍型携带者患 RPRGL 的风险比非携带者高 2 至 4 倍。

▼ 动物模型

Brachvogel 等人(2003 年)发现杂合子和纯合子 Anxa5 缺陷小鼠以预期的孟德尔比率出生,具有活力和生育能力,并且没有表现出明显的表型或行为异常。

▼ 等位基因变体( 1 示例):

.0001 流产、复发、易感性、3
ANXA5、M2 单倍型
在 70 名复发性流产(RPRGL3; 614391 ) 的德国患者中,这些患者对因子 V Leiden( 612309.0001 ) 和已知的 RPRGL 相关凝血酶原突变( 176930.0009 )呈阴性,Bogdanova 等人(2007)分析了 ANXA5 基因并确定了启动子区域 -19G-A、1A-C、27T-C 和 76G-A 中的 4 个连续核苷酸取代,它们作为联合单倍型传递,他们将其命名为“M2”。所有替换都改变了转录因子共有位点或影响了与其相邻的核苷酸。报告基因分析显示,当所有 4 个核苷酸替换都存在时,ANXA5 启动子活性降低到野生型活性的不到一半(37% 至 42%)。当使用未选择的对照时,M2 单倍型携带者的 RPRGL 风险比非携带者高 2 倍以上(优势比,2.42);与成功怀孕且既往无流产史的女性相比,携带者患 RPRGL 的风险几乎高出 4 倍(优势比,3.88)。