环氧化物水解酶 2,胞质

贝瑟姆等人(1993)从人肝中克隆了对应于可溶性环氧化物水解酶的 cDNA。Sandberg 和 Meijer(1996)从从胎盘 DNA 制备的人类基因组 DNA 文库中分离出 EPHX2 克隆。编码序列对应于 555 个氨基酸,作者指出,与报道的 cDNA 序列相比,其中包括 1 个额外的残基。检测到磷酸化、肉豆蔻酰化、酰胺化和过氧化物酶体靶向以及亮氨酸拉链的假定位点。

▼ 基因功能

在来自缺血性心力衰竭受试者和对照组的心脏活检中,Monti 等人(2008)表明,与对照组相比,心力衰竭受试者的 EPHX2 表达降低了 61.5%(p = 0.025)。他们得出的结论是,这一发现支持 EPHX2 的转录下调作为人类心力衰竭的潜在有益适应性机制。

胡等人(2017)确定可溶性环氧化物水解酶(EPHX2) 是一种关键酶,它通过生成源自二十二碳六烯酸的二醇 19,20-二羟基二十二碳五烯酸来引发周细胞损失和内皮屏障功能的破坏。EPHX2 的表达和 19,20-二羟基二十二碳五烯酸的积累在糖尿病小鼠视网膜和糖尿病患者的视网膜和玻璃体液中增加。从机制上讲,二醇靶向细胞膜以改变胆固醇结合蛋白的定位,并阻止早老素-1( 104311 ) 与 N-钙粘蛋白(CDH2; 114020 ) 和 VE-钙粘蛋白(CDH5; 601120) 的结合),从而损害周细胞-内皮细胞相互作用和内皮细胞间连接。用特定的 EPHX2 抑制剂治疗糖尿病小鼠可防止作为非增殖性糖尿病视网膜病变特征的周细胞损失和血管通透性。相反,非糖尿病小鼠视网膜穆勒神经胶质细胞中 EPHX2 的过度表达导致与患有视网膜病变的糖尿病小鼠相似的血管异常。胡等人(2017)得出结论,EPHX2 表达增加是糖尿病视网膜病变发病机制的关键决定因素,抑制这种酶可以防止疾病进展。

▼ 基因结构

Sandberg 和 Meijer(1996)确定 EPHX2 基因由 19 个外显子组成,大小约为 45 kb。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交,Larsson 等人(1995)将 EPHX2 基因对应到人类 8p21-p12。

格兰特等人(1994 年)通过使用原位杂交确定鼠可溶性环氧化物水解酶基因的染色体位置,将其定位到染色体 14 的带 D,并通过 RFLP 分析亚种间测试杂交,也将其分配到小鼠染色体 14。简单序列然后使用长度多态性标记来确认基因定位到核苷磷酸化酶基因远端14 cM和D14Mit7近端19.2 cM的位点。他们使用符号 Ephs 来表示基因。

▼ 生化特征

胞质环氧化物水解酶与微粒体形式( 132810 ) 的区别在于底物特异性、分子量和免疫反应性。诺里斯等人(1989)从双胞胎研究中发现,单卵双胞胎的变异性明显低于异卵双胞胎。在 100 名不相关的男性受试者中,个体间变异的程度是 11 倍。99 名受试者的单峰值分布包括 6 倍范围。对具有非常高活性的异常值家族的 3 代研究表明常染色体显性遗传。对其他 5 个家族和 12 对双胞胎进行分析,均来自大型单峰分布,得出的结果与变异的单基因或多基因控制一致。另见韦塞尔(1991)。

▼ 分子遗传学

佐藤等人(2004)证明EPHX2基因( 132811.0001 ) 中的 arg287 变异导致 LDLR 基因座( 606945.0063 ) 的等位基因缺陷导致家族性高胆固醇血症表型的显着改变(见143890)。

Fornage 等人(2005)对来自 ARIC 研究的 315 名中风患者和 1,021 名对照者的 EPHX2 基因中的 12 个 SNP 进行基因分型,并确定了 2 种常见的 EPHX2 单倍型,这些单倍型与非洲裔美国人缺血性中风( 601367 )风险的增加和降低有关(调整后的 p 小于 0.04 )。在白人中,两种不同的常见单倍型显示出与缺血性卒中风险相关的暗示性证据,但与非洲裔美国人一样,这些关系方向相反。Fornage 等人(2005)表明 EPHX2 基因内部或附近可能存在多种变体,与缺血性卒中发病率的关系截然不同。

▼ 动物模型

蒙蒂等人(2008)在自发性高血压心力衰竭(SHHF) 大鼠和参考菌株之间的 F2 交叉中进行了侵入性心脏血流动力学测量。作者将连锁分析与全基因组表达谱相结合,并将 Ephx2 鉴定为 SHHF 大鼠的心力衰竭易感基因。具体来说,蒙蒂等人(2008)发现 Ephx2 的顺式变异与心力衰竭分离,并增加了转录物表达、蛋白质表达和酶活性,导致心脏保护性环氧二十碳三烯酸的水解更快。为了证实他们的结果,Monti 等人(2008)使用基因敲除小鼠测试了 Ephx2 在心力衰竭中的作用。Ephx2 基因消融可防止压力过载引起的心力衰竭和心律失常。

▼ 等位基因变体( 1 示例):

.0001 高胆固醇血症,家族性,由于 LDLR 缺陷,修饰剂
EPHX2、ARG287GLN
在一项对 25 个人类肝脏样本中 EPHX2 多态性的研究中,Sandberg 等人(2000)观察到 EPHX2 基因外显子 8 中的 860G-A 取代导致 50 个等位基因中有 4 个(8%) 发生 arg287 到 gln(R287Q) 取代。Przybyla-Zawislak 等人对代表黑人、亚洲人和白人群体的 72 名健康个体的基因组 DNA 进行了分析(2003)在 7% 的等位基因中发现了 gln287 变体。然而,在犹他州的患者和对照人群中,Sato 等人(2004 年)发现 gln287 等位基因更常见,报告称其在 160 个对照等位基因中的频率为 84%,在来自确定为家族性高胆固醇血症的 160 个大型犹他州谱系的 320 个等位基因中的频率为 92%(见下文)。

佐藤等人(2004)描述了 EPHX2 R287Q 变体对由Takada 等人研究的一个非常大的患有冠状动脉疾病的犹他州家族的血浆总胆固醇和甘油三酯表型的研究(2002)。在研究家族性高胆固醇血症的 8 代大家族的 160 名成员(见143890)时,他们发现 69 名成员患有 IIa 型高脂蛋白血症(即高血浆胆固醇),10 名成员患有 IIb 型高脂蛋白血症(即高血浆甘油三酯以及高血浆胆固醇)。在 79 例 LDLR 突变 IVS14+1G-A( 606945.0063) 和 81 个非运营商。半数出现 IIb 型高脂蛋白血症的患者遗传了有缺陷的 LDLR 等位基因和 EPHX2-arg287 等位基因,而大多数出现 IIa 型高脂蛋白血症的患者有缺陷的 LDLR 等位基因,但没有 EPHX2-arg287 等位基因。这些结果表明 arg287 变异显着改变了具有缺陷 LDLR 等位基因的家族性高胆固醇血症的表型(arg287-to-gln 多态性在Sato 等人,2004 中被错误地发布为 GLU287ARG )。

Fornage 等人对 1,201 名非裔美国人和 1,506 名白人进行了冠状动脉钙化研究(2004)发现,与不携带等位基因的人相比,具有至少 1 个 gln287 等位基因拷贝的非裔美国人患冠状动脉钙化的风险大约高出 2 倍,并且钙化的数量明显更大。在白人参与者中,R287Q 多态性与冠状动脉钙化的概率之间没有关系。

Ohtoshi 等人(2005)评估了 86 名日本 II 型糖尿病患者( 125853 ) 和 205 名对照者的胰岛素抵抗和 arg287gln 状态,发现具有 287gln 等位基因的 II 型糖尿病患者的胰岛素抵抗显着增加。arg287gln 多态性与非糖尿病个体的胰岛素敏感性之间没有关联。