光敏Trichothiodystrophy 2

纠正啮齿动物修复缺陷的人类基因被称为切除修复交叉互补基因或 ERCC 基因。符号后面的指趾是指由人类基因校正的啮齿动物互补组。人 ERCC3 基因产物特异性纠正互补组 3 的紫外线敏感啮齿动物突变体的 DNA 核苷酸切除修复（NER）途径的早期步骤中的缺陷。另见 ERCC1（ 126380 ）、ERCC2（ 126340 ）、ERCC4（ 133520 ）、ERCC5（ 133530 ）和 ERCC6（ 609413 ），以及 XRCC1（ 194360 ）基因，该基因可纠正中国仓鼠卵巢（CHO）突变细胞系 EM9 的 X 射线敏感性。

▼ 克隆与表达

威达等人（1990）在 DNA 介导的 HeLa 染色体 DNA 基因转移到互补组 3 中的紫外线敏感 CHO 突变体后，克隆了 ERCC3 基因。推断的 782 残基蛋白包含几个保守的 DNA 结合结构域，强烈表明它是一种 DNA修复解旋酶。

蒙克斯等人（1992）证明果蝇的 'haywire' 基因编码的蛋白质与人类 ERCC3 基因的产物具有 66% 的同一性。公园等人（1992）鉴定了人类 ERCC3 的酵母同源物，他们将其命名为 RAD25 或 SSL2。RAD25 基因编码一个 843 个氨基酸的蛋白质，与人类蛋白质共享 55% 相同和 72% 的保守氨基酸残基。这两种蛋白质在包含保守的 DNA 解旋酶序列基序方面彼此相似。

▼ 基因结构

威达等人（1991）确定人类 ERCC3 基因包含 14 个外显子，跨度约为 45 kb。第三个外显子的供体剪接位点包含一个 GC，而不是典型的 GT 二核苷酸。启动子区域、第一个外显子和第一个内含子包含一个带有几个假定 GC 框的 CpG 岛。

▼ 测绘

Siciliano 等人使用细胞杂交（1987）和汤普森等人（1987）将 ERCC3 基因定位到染色体 2q23-qter。

威达等人（1991）通过使用含有易位染色体 2 的体细胞杂交体和与荧光标记的 ERCC3 探针进行原位杂交，将 ERCC3 基因分配给 2q21。

▼ 基因功能

XPB 基因产物是通用转录因子 IIH（TFIIH）的一个亚基。威达等人（1997）提供的证据表明 XPB 和 XPD（ERCC2; 126340 ）在 2 个不同的代谢过程中具有双重作用：DNA 修复和转录。

在人类 ERCC3 的酵母同源物中，Park 等人（1992）发现 RAD25 中密码子 799 处的无义突变删除了 45 个 C 端氨基酸残基，从而赋予了紫外线敏感性。这种突变在切除修复组中显示出与基因相关的上位性，而当它与其他 DNA 修复途径中的基因突变相结合时，紫外线敏感性会协同增加，这表明 RAD25 在切除修复中起作用，但在其他修复中不起作用，途径。帕克等人（1992）还表明 RAD25 是一个必需基因；lys392 残基突变为精氨酸是致命的。古兹德等人（1994）表明从酿酒酵母中纯化的 RAD25 蛋白含有单链 DNA 依赖性 ATP 酶和 DNA 解旋酶活性。条件性致死突变体的提取物表现出不耐热的转录缺陷，可以通过添加 RAD25 来纠正，表明该蛋白质在 RNA 聚合酶 II 转录中的直接和重要作用。Guzder 等人对其他突变体的研究（1994）可以将 RAD25 DNA 修复活性与其转录功能分开表明 RAD25 编码的 DNA 解旋酶在转录起始期间的 DNA 双链体开放中起作用。

谢弗等人（1993 年）将 ERCC3 基因产物鉴定为人类转录因子 BTF2/TFIIH 的组分之一，这是用 II 类启动子启动基因转录的后期步骤所必需的。ERCC3 也是一种 DNA 修复解旋酶。Schaeffer 等人的研究结果（1993）指出转录和核苷酸切除修复具有共同的因素，因此可能被认为是功能相关的。

金等人（2000）证明 TFIIH ERCC3 亚基，即在转录起始期间负责 ATP 依赖性启动子熔化的 DNA 解旋酶，不与经历熔化的启动子区域相互作用，而是与该区域下游的 DNA 相互作用。金等人（2000）还证明，启动子熔解不会改变熔解区域上游的蛋白质-DNA 相互作用，但会改变该区域内部和下游的相互作用。金等人（2000）得出结论，他们的结果排除了 TFIIH 通过常规 DNA 解旋酶机制在启动子熔解中起作用的提议；他们提出了一种新模型，其中 TFIIH 充当分子扳手，相对于固定的上游蛋白质-DNA 相互作用旋转下游 DNA，从而在中间 DNA 上产生扭矩并熔化。

TFIIH 解旋酶亚基 XPB 或 XPD 的遗传突变产生重叠的 DNA 修复和转录综合征，癌症风险增加（分别参见610651和278730）。然而，归因于转录缺陷的临床特征是微妙且难以评估的。刘等人（2001）表明 XPB 和 XPD 突变阻断 FUSE 结合蛋白（FBP; 603444 ）的转录激活，MYC（ 190080 ）表达的调节剂，并阻断 FBP 相互作用阻遏物（FIR; 604819）的抑制）。通过 TFIIH，FBP 促进转录，直到启动子逃逸，而在启动后，FIR 使用 TFIIH 延迟启动子逃逸。损害 FBP 和 FIR 调节的 TFIIH 突变会影响 MYC 表达的适当调节，并在恶性肿瘤的发展中产生影响。

裂谷热病毒（RVFV）是人类致命出血热和反刍动物急性肝炎的病原体。勒梅等人（2004）发现 RVFV 感染导致宿主细胞 RNA 合成的快速而剧烈的抑制，这与 TFIIH 转录因子细胞浓度的降低平行。非结构性病毒 NSs 蛋白与 TFIIH 的 p44 成分相互作用（GTF2H2；601748）形成核丝状结构，该结构也包含 TFIIH 的 XPB 亚基。通过与 TFIIH 中 p44 的天然伙伴 XPD 竞争，并隔离 p44 和 XPB 亚基，NSs 阻止了 TFIIH 亚基的组装，从而破坏了正常的宿主细胞生命。这些观察结果揭示了 RVFV 用来逃避宿主反应的机制。

约德等人（2006）表明，人类免疫缺陷病毒（HIV）或莫洛尼鼠白血病病毒在 XPB 或 XPD 突变细胞中的转导显着高于在等基因互补细胞或 XPA 突变细胞中的转导。转导效率的差异不是由于细胞凋亡。约德等人（2006）得出结论，XPB 和 XPD 通过增强逆转录病毒 cDNA 的降解来降低逆转录病毒整合效率，从而减少可用于整合的 cDNA 分子库。

硬币等（2007）发现 XPB 与 TFIIH p52 亚基（GTF2H4; 601760 ）相互作用，并且该相互作用刺激 XPB 的 ATP 酶活性。体外研究表明，来自具有 F99S 突变（ 133510.0002 ）的 XPB 患者的 TFIIH无法诱导病变周围 DNA 的开放，这是由于 XPB/p52 相互作用不正确和缺乏 ATPase 刺激。对重组突变 XPB 蛋白的进一步研究表明，XPB 的解旋酶活性对于核苷酸切除修复是可有可无的，但需要其 ATPase 活性与 XPD 的解旋酶活性相结合。

▼ 分子遗传学

Xeroderma Pigmentosum Complementation Group B/Cockayne 综合征

在一名患有 B 型色素性干皮病/Cockayne 综合征（ 610651 ）的女性中，最初由Robbins 等人报道（1974），Weeda 等人（1990）鉴定了 ERCC3 基因中的杂合突变（ 133510.0001 ）。哦等（2006）在该患者中发现了第二个突变等位基因（ 133510.0005 ）。

在患有 XPB/Cockayne 综合征的 2 个兄弟中（Scott 等人，1993 年），Vermeulen 等人（1994）鉴定了 ERCC3 基因中的杂合突变（F99S; 133510.0002 ）。哦等（2006）在这些患者中发现了第二种致病突变（ 133510.0008 ）。

切肉刀等人（1999）回顾了与 XPB 相关的 3 个 ERCC3 突变。

Oh 等人分别在来自斯洛文尼亚和德国的 2 名不相关的患者中，患有严重的 XPB/Cockayne 综合征并伴有皮肤和神经系统表现（2006）确定了 ERCC3 基因中 2 个突变的复合杂合性（133510.0001和133510.0006或133510.0007）。

Trichothiodystrophy 2, 光敏

威达等人（1997）描述了 2 名患有轻度毛发硫虫营养不良（TTD2; 616390 ）的患者的核苷酸切除修复缺陷，并确认这些病例属于 XP 的互补组 B。发现致病突变是在酵母、果蝇和人类中完全保守的 XPB 蛋白区域中导致错义突变（T119P; 133510.0003 ）的单个碱基取代。

▼ 动物模型

Ercc3 缺陷型啮齿动物突变体在表型上类似于人类色素性干皮病（Weeda 等，1990）。

▼ 等位基因变体（ 8 精选示例）：

.0001 干皮病 B/COCKAYNE 综合征
ERCC3，IVS14AS，CA，-6
在Robbins 等人报告的患有B 型色素性干皮病/Cockayne 综合征（ 610651 ）的女性中（1974），Weeda 等人（1990）在唯一可检测表达的 ERCC3 等位基因的内含子 14 的剪接受体序列中鉴定了杂合 C 到 A 颠换。患者的 RNA 仅与突变体特异性探针显示出明显的杂交，而她母亲的 RNA 与突变体和野生型探针均显示出明显的杂交。该患者是第一个发现互补型 B 组色素性干皮病的患者。

黄等人（1996）对Weeda 等人鉴定的突变 XPB 蛋白进行了详细的体外研究（1990）。由于 XPB 蛋白是广义转录因子 IIH 的一个亚基，因此从患者身上分离出的突变型 GTF2H1（ 189972 ）显示出 3 素至 5 素 XPB 解旋酶活性降低和 DNA 依赖性 ATP 酶活性降低，导致严重的 DNA 核苷酸切除修复（NER）缺陷（野生型的 5-10%）。还有证据表明基础转录活性降低。该患者有 XP 和 Cockayne 综合征的临床症状，Hwang 等人（1996）得出的结论与 DNA 修复和转录的综合缺陷一致。典型的 XP 特征，如阳光敏感性、色素沉着异常和癌症易感性，与 NER 缺陷一致，而侏儒症、神经髓鞘形成缺陷、耳聋和性发育受损可能是由于转录减少所致。

哦等（2006 年）分别在来自斯洛文尼亚和德国的 2 名无关患者中发现了 IVS14AS-6C-A 颠换的杂合性，这些患者患有严重的 XPB/Cockayne 综合征，伴有皮肤和神经系统表现。他们还证实了Robbins 等人报道的原始患者突变的杂合性（1974）和Weeda 等人（1990）。额外的遗传分析发现，所有 3 名患者都是复合杂合的剪接位点突变和另一种导致蛋白质截短的致病性 ERCC3 突变（见133510.0005；133510.0006；133510.0007）。

.0002 干皮病 B/COCKAYNE 综合征
ERCC3、PHE99SER
在Scott 等人报告的2 名患有 B 型色素性干皮病/Cockayne 综合征（ 610651 ）的兄弟中（1993），Vermeulen 等人（1994）鉴定了 ERCC3 基因中的杂合突变，导致 ERCC3 蛋白的高度保守区域发生 phe99 到 ser（F99S）取代。在人、小鼠、果蝇和酵母中，苯丙氨酸在 99 位与 98 位天冬氨酸和 100 位亮氨酸一致。尽管在成纤维细胞中测量的核苷酸切除修复缺陷同样严重，但患者受到的影响比Robbins 等人的原始患者要轻得多（1974）（见133510.0001 ）。哦等（2006）在这些兄弟中发现了第二个致病性 ERCC3 突变（133510.0008）。

在 2 位姐妹中，XP 形式相对温和，没有 Cockayne 综合征的主要特征，Oh 等人（2006）确定了 ERCC3 基因中 2 个突变的复合杂合性：ERCC3 基因外显子 3 中的 296T-C 转换，导致 F99S 取代，以及 R425X（ 133510.0004 ）。两名患者都有太阳敏感性和雀斑样色素沉着、多发性基底细胞癌和眼部恶性黑色素瘤的 XP 特征。唯一的神经系统体征是儿童发病的进行性感觉神经性耳聋和轻度小脑共济失调 1。每个父母都是杂合的突变之一。两姐妹都生下了健康的孩子。对患者来源细胞的研究显示 DNA 修复率降低，XPB 蛋白水平降低。哦等（2006）注意到与这种突变相关的相对温和的表型。

.0003 TRICHOTHIODYSTROPHY 2，光敏性
ERCC3、THR119PRO
Weeda等人的 2 名近亲出生的同胞患有光敏性毛发硫营养不良2（TTD2; 616390 ）（1997）鉴定了 ERCC3 基因中的纯合 thr119-to-pro（T119P）替换。先证者为男性，患有先天性鱼鳞病（火棉胶婴儿）。皮肤状况在 3 周内得到改善，躯干出现轻度鱼鳞病。3 岁时怀疑 TTD，基于躯干轻度鱼鳞病，累及头皮、手掌和足底；轻度光敏性；缺少第二上门牙；头发生长正常，但粗糙，偏光下呈虎尾状。TTD的诊断通过分析头发的氨基酸含量得到证实，显示半胱氨酸残基减少。一位受影响的姐姐的表现与火棉胶婴儿相似，结果良好。毛发显微镜检查和生化分析显示低半胱氨酸含量证实了 TTD 的诊断。

.0004 干皮病 B/COCKAYNE 综合征
ERCC3、ARG425TER
在 2 名患有相对温和的 B 型色素性干皮病的姐妹中，没有科凯恩综合征的主要表现（ 610651 ），Oh 等人（2006）确定了 ERCC3 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 8 中的 1273C-T 转换，导致 arg425 到 ter（R425X）取代，以及 F99S（ 133510.0002 ）。每个亲本对于 1 个突变是杂合的。

.0005 干皮病 B/COCKAYNE 综合征
ERCC3、2-BP DEL、807TT
在Robbins 等人首次报道的患有严重 B 型色素性干皮病/Cockayne 综合征（ 610651 ）的患者中（1974），哦等人（2006）确定了 ERCC3 基因中 2 个突变的复合杂合性：剪接位点突变（ 133510.0001 ）和 2-bp 缺失（807delTT）。2 bp 缺失遗传自患者父亲。

.0006 干皮病 B/COCKAYNE 综合征
ERCC3、1-BP INS、1421A
在患有严重 B 型色素性干皮病/Cockayne 综合征（ 610651 ）的患者中，Oh 等人（2006）确定了 ERCC3 基因中 2 个突变的复合杂合性：剪接位点突变（ 133510.0001 ）和外显子 9 中的 1-bp 插入（1421insA），导致蛋白质在密码子 475 处发生移码和提前终止。

.0007 干皮病 B/COCKAYNE 综合征
ERCC3、GLN545TER
在患有严重 B 型色素性干皮病/Cockayne 综合征（ 610651 ）的患者中，Oh 等人（2006）确定了 ERCC3 基因中 2 个突变的复合杂合性：剪接位点突变（ 133510.0001 ）和外显子 10 中的 1633C-T 转换，导致 gln545-to-ter（Q545X）取代。

.0008 干皮病 B/COCKAYNE 综合征
ERCC3，IVS3DS，GA，+1
在 2 名患有 B 型色素性干皮病/Cockayne 综合征（ 610651 ）的成年兄弟中，Oh 等人（2006）在 ERCC3 基因的内含子 3（IVS3DS+1G-A）的 +1 位置发现了一个杂合的 G 到 A 转换，导致该蛋白质在密码子 162 处过早终止。母亲也携带该突变。Vermeulen 等人展示了这些兄弟（1994）在 ERCC3 基因中也有杂合突变（F99S; 133510.0002）。两人都早发严重晒伤和雀斑样皮肤色素沉着。其他特征包括身材矮小、早发性感觉神经性听力损失、性发育不成熟和迟发性神经功能障碍伴反射亢进、脱髓鞘性神经病变、脑室扩大和视网膜病变。两名患者都没有皮肤癌。