肠道脂肪酸结合蛋白 2

肠脂肪酸结合蛋白是小肠上皮细胞中丰富的胞质蛋白。它可能参与长链脂肪酸的摄取、细胞内代谢和/或转移（Sweetser 等人总结，1987 年）。另见 FABP1（ 134650 ）、FABP3（ 134651 ）和 FABP4（ 600434 ）。

▼ 克隆与表达

Sweetser 等人（1987）克隆了人类肠道脂肪酸结合基因，该基因编码一个 132 个氨基酸的蛋白质，与同源大鼠蛋白质具有 82% 的序列同一性。

▼ 基因结构

Sweetser 等人（1987）确定 FABP2 基因包含 4 个外显子。

▼ 测绘

斯帕克斯等人（1987）使用人类 cDNA 探针将 FABP2 基因分配给体细胞杂交体中的 4 号染色体。使用相同的探针进行原位杂交研究，他们将分配区域化为 4q28-q31。FABP 的肠道形式定位于淀粉酶和乙醇脱氢酶 3 位点之间的小鼠 3 号染色体（Sweetser 等，1987）。

▼ 分子遗传学

Polymeropoulos 等人（1991）提供了 FABP2 基因中多态性（TTA）n 重复的数据；如Weber 和 May（1989）和Weber 等人所述，可以使用 PCR 对多态性进行分型（1990）。

亚利桑那州的皮马印第安人报告的非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM；125853）患病率是世界上最高的；超过一半的 35 岁以上人口患有这种疾病。普罗查兹卡等人（1993）发现 Pimas 中胰岛素作用的测量值（空腹胰岛素浓度和最大胰岛素刺激的葡萄糖摄取）与 FABP2 基因座附近的染色体 4q 上的区域之间存在联系。由于脂肪酸代谢长期以来一直与胰岛素抵抗有关，Baier 等人（1995）分析了 FABP2 作为确定胰岛素作用的候选基因。他们在密码子 54 处发现了多态性（见134640.0001）确定了一个丙氨酸编码等位基因（频率 0.71）和一个苏氨酸编码等位基因（频率 0.29）。发现编码苏氨酸等位基因纯合或杂合的 Pimas 具有较高的平均空腹血浆胰岛素浓度、较低的平均胰岛素刺激葡萄糖摄取率、较高的混合膳食对口服葡萄糖的平均胰岛素反应，以及较高的平均空腹血浆胰岛素浓度。与丙氨酸编码等位基因纯合的 Pimas 相比，平均脂肪氧化率。用纯化的重组 FABP2 蛋白进行滴定微量热法研究表明，含苏氨酸的蛋白对长链脂肪酸的亲和力比含丙氨酸的蛋白高 2 倍。拜尔等人（1995）得出的结论是，含苏氨酸的蛋白质可能会增加肠道对膳食脂肪酸的吸收和/或加工，因此会增加脂肪氧化，这已被证明会降低胰岛素作用。

黑格尔等人（1996）假设 FABP2 氨基酸序列的等位基因变异可能与加拿大原住民的体重指数（BMI）和相关临床表型的变异有关。他们研究了来自安大略省北部一个孤立社区的 507 名成年加拿大本地人，发现该样本中 FABP2 基因的苏氨酸 54 变体的频率为 0.14。这种变异的存在与 BMI、体脂百分比和空腹血浆甘油三酯浓度的显着增加相关（分别为 P = 0.012、0.019 和 0.012）。然而，thr54 变体与糖尿病的存在无关。这些发现表明 FABP2 thr54 变体与该原住民群体的脂肪代谢差异有关。

西皮莱宁等人（1997）从 40 名肥胖的非糖尿病芬兰受试者的样本中筛选了 FABP2 基因的整个编码区。他们还研究了 ala54-to-thr 多态性（A54T; 134640.0001）该基因对 170 名肥胖受试者的胰岛素水平和基础代谢率的影响。在外显子 4（GTA-to-GTG）和 3-prime 非编码区（GCGCA-to-GCACA）中发现的变异的频率，以及内含子 2 中 ATT 重复序列可变长度的等位基因频率，肥胖受试者和非肥胖对照之间没有差异。ala54-to-thr 多态性的频率在肥胖和对照组之间没有差异（分别为 28% 和 29%）。作者发现肥胖与 FABP2 基因的特定变异无关，而且 ala54-to-thr 多态性不影响肥胖芬兰人的胰岛素水平或基础代谢率。

为了检验 A54T FABP2 多态性与脂质代谢受损和心血管疾病相关的假设，Carlsson 等人（2000）比较了多态性不一致的 213 对同胞对的临床特征和父母心血管疾病史。具有过量 thr54 等位基因的同胞比具有 ala54 等位基因的同胞具有更高的甘油三酯和胆固醇浓度。与具有 ala/ala 基因型的后代的父母相比，具有 thr/thr 和 thr/ala 基因型的后代的父母报告中风患病率增加。作者证实了 FABP2 thr54 等位基因与基因型不一致同胞对中胆固醇和甘油三酯浓度增加的关联。他们还提出了新的证据表明 FABP2 基因的遗传变异可能会增加对中风的易感性。

为了评估增加的肠道甘油三酯输入是否会导致 II 型糖尿病（NIDDM）中的空腹和餐后甘油三酯升高，Georgopoulos 等人（2000）研究了 FABP2 的 A54T 多态性，这与肠道输入的甘油三酯增加有关。在筛选的 287 名糖尿病患者中，108 名（37.6%）为杂合子，31 名（10.8%）为 thr54 等位基因纯合子。80 名野生型患者、57 名 thr54 等位基因杂合子和 18 名纯合子患者的平均空腹血浆甘油三酯水平分别为 2.0 +/- 0.09、2.7 +/- 0.20 和 3.8 +/- 0.43 mmol/L。发现3组平均空腹血浆甘油三酯水平呈线性关系。摄入脂肪后，6 名 thr54 等位基因纯合子患者的餐后血浆甘油三酯和乳糜微粒曲线下面积高于 9 名野生型患者。作者得出结论，他们的结果支持这样的假设，即在 II 型糖尿病中，

与 II 型糖尿病患者相比，I 型糖尿病患者（IDDM; 222100 ）通常通过空腹血脂来判断血脂正常。为了评估 A54T 多态性是否与 I 型糖尿病的空腹和餐后甘油三酯升高或血脂异常有关，Georgopoulos 等人（2002）筛选了 181 名血糖控制与 II 型患者相似的患者。30% 是杂合子，9% 是多态性纯合子，但 ala54/ala54、ala54/thr54 和 thr54/thr54 受试者的空腹血浆甘油三酯水平没有差异。作者得出结论，与 II 型相比，I 型糖尿病不会与 FABP2 基因的密码子 54 多态性相互作用而导致高甘油三酯血症/血脂异常。

达姆科特等人（2003）提供了来自生活在科罗拉多州圣路易斯谷的西班牙裔和非西班牙裔白人的关联研究证据，表明 FABP2 的 5 素数区域的遗传变异影响转录活性，可能导致身体成分和脂质的改变加工。

克拉珀等人（2008）对定义所谓的 A 和 B 单倍型的 FABP2 启动子区域中的 6 个 SNP 进行了功能研究。使用电泳迁移率变化和转染分析，他们证明了单倍型 B 的转录活性比单倍型 A 低 2 到 3 倍，这是由 -80insT SNP（ rs5861422 ）通过转录因子 GATA5（ 611496 ）和 GATA6（ 601656 ）确定的，与缺乏 -80insT 等位基因的 FABP 相比，其对具有 -80insT 等位基因的 FABP 的结合亲和力较低。

▼ 等位基因变体（ 1 示例）：

.0001 脂肪酸结合蛋白，肠道多态性
FABP2、ALA54THR
拜尔等人（1995）在亚利桑那州的皮马印第安人中发现胰岛素抵抗与苏氨酸编码等位基因的纯合性或杂合性之间存在关联。

西皮莱宁等人（1997）发现这种多态性不影响肥胖芬兰人的胰岛素水平或基础代谢率。

卡尔森等人（2000）证实了 FABP2 thr54 等位基因与基因型不一致同胞对中胆固醇和甘油三酯浓度增加的关联，并提供了新的证据表明 FABP2 基因的遗传变异可能增加对中风的易感性。

Georgopoulos 等人（2000）研究了 FABP2 的 ala54-to-thr（A54T）多态性，这与肠道输入的甘油三酯增加有关，并得出结论认为，他们的结果支持这样的假设，即在 II 型糖尿病（ 125853 ）中，肠道输入甘油三酯增加可导致空腹和餐后血浆甘油三酯升高。

Georgopoulos 等人（2002）得出结论，与 II 型相比，I 型糖尿病（IDDM; 222100 ）不会与 FABP2 基因的密码子 54 多态性相互作用导致高甘油三酯血症/血脂异常。

拉拉-卡斯特罗等人（2005）检查了 FABP2 基因中的 A54T 变异与 223 名绝经前妇女的内脏和皮下腹部脂肪水平之间的关联，其中 103 名是非裔美国人和 120 名高加索人。54T等位基因的频率在不同种族之间没有显着差异。调整全身脂肪后，携带 1 或 2 份突变 thr 等位基因的携带者的总腹部脂肪组织和腹部皮下脂肪显着降低（P 小于 0.01）。总脂肪量或腹部内脏脂肪与 FABP2 多态性之间没有关联。按种族进行的单独分析表明，在白种人中观察到多态性与总腹部脂肪和皮下腹部脂肪之间的关联（P < 0.01），但在非洲裔美国女性中则没有。

Formanack 和 Baier（2004）分析了 FABP2 基因的启动子区域并确定了 7 个变异，它们彼此完全一致，并且与皮马印第安人的 A54T 变异完全一致，但在高加索受试者中则不然。作者认为，先前归因于 A54T 取代（改变蛋白质的结合特性）的表型关联可能是由于启动子变异，这改变了表达水平。