纤维蛋白原 B β 多肽,先天性无纤维蛋白原血症

纤维蛋白原是纤维蛋白的可溶性前体，是一种在肝脏中合成的血浆糖蛋白。它由 3 个结构不同的亚基组成：α（FGA；134820）、β 和 γ（FGG；134850）。凝血酶（ 176930 ） 引起纤维蛋白原分子的有限蛋白水解，在此期间，纤维蛋白肽 A 和 B 分别从 α 和 β 链的 N 末端区域释放。该酶裂解精氨酸-甘氨酸键，使甘氨酸作为两条链上的 N 端氨基酸。凝血酶还激活纤维蛋白稳定因子（因子 XIII；参见134570和134580），其活化形式是催化纤维蛋白中ε-（γ-谷氨酰）-赖氨酸交联形成的转肽酶。已在许多物种中测序的纤维蛋白肽可能具有作为血管收缩剂的生理作用，并且可能有助于血液凝固过程中的局部止血（Dayhoff总结，1972）。

▼ 测绘

Divelbiss 等人（1989）研究了 2 号和 4 号染色体之间的平衡从头易位，断点位于 4q31.1。使用 GYPA（ 617922 ） 和 GYPB（ 617923 ） 的RFLP ，他们发现来自染色体正常父亲的父亲等位基因没有遗传。该结果被解释为表明 GYPA 和 GYPB 基因位点的遗传物质丢失可能与从头易位有关。没有发现 γ 或 β 纤维蛋白原重排的证据。通过使用针对 GYPA 和 FGB 的探针进行原位杂交，在包含大部分 4q31 的衍生染色体 2 上未发现杂交。这些数据被解释为表明纤维蛋白原基因座靠近 GYPA/GYPB 基因座。

▼ 基因功能

Petzelbauer 等人（2005）证明 FGB（15-42） 肽片段与纤维蛋白片段 N-末端二硫键结-II 竞争结合血管内皮钙粘蛋白（CDH5; 601120 ），从而防止白细胞跨内皮细胞单层迁移。在心肌缺血再灌注损伤的急性和慢性大鼠模型中，FGB（15-42） 大大减少了白细胞浸润、梗死面积和随后的疤痕形成。Petzelbauer 等人（2005）得出结论，纤维蛋白片段、白细胞和 CDH5 的相互作用有助于心肌损伤和再灌注损伤的发病机制。

▼ 分子遗传学

迈耶等人（1988）在对正常血样进行电泳蛋白研究的过程中偶然发现了 β 链的异常。这位 29 岁的献血者没有出血倾向或血栓形成的症状。一位姐妹也受到了同样的影响。可能拥有名为 Erfurt I 的变种的母亲已经去世。

汉弗莱斯等人（1987）使用纤维蛋白原基因的 RFLP 证明了用 β-纤维蛋白原探针检测到的多态性与酶 BclI（ 134830.0008 ）之间的强关联。纤维蛋白原基因座的遗传变异占纤维蛋白原水平总变异的 15%。

在哥本哈根的一项大型研究中，Tybjaerg-Hansen 等人（1997）发现 FGB 启动子（ 134830.0008 ）中的 -455G-A 多态性与两种性别的血浆纤维蛋白原增加有关，但似乎不会引起缺血性心脏病。

福克斯等人（1992）得出结论，外周动脉粥样硬化与 FGB 基因座处等位基因的纯合或杂合状态存在相关，即具有 BclI 消化的 4.2-kb 等位基因。病例的等位基因频率为 0.197，对照组为 0.097（p = 小于 0.005）。

在 3 名患有异常β纤维蛋白原血症并伴有血栓形成的意大利同胞中，Koopman 等人（1992）鉴定了 FGB 基因中的纯合突变（ 134830.0007 ）。

在 2 个患有先天性纤维蛋白原血症的家庭中，1 个意大利人和 1 个伊朗人，Duga 等人（2000）鉴定了 FGB 基因外显子 7 和 8 中的纯合错义突变（ 134830.0009 , 134830.0010 ）。

斯佩纳等人（2002）指出，在无纤维蛋白原血症中发现了 25 种纤维蛋白原突变：FGA 中 17 种，FGG 中 6 种，FGB 中只有 2 种。他们报告了 FGB 基因中的 2 个额外突变是导致无纤维蛋白原血症的原因（ 134830.0012 - 134830.0013 ）。

奥唐奈等人（2001）研究了弗雷明汉心脏研究中 2,413 名参与者的血小板聚集反应的遗传力。确定了产生双相血小板聚集和胶原滞后时间所需的肾上腺素和 ADP 的阈值浓度。在考虑环境协变量后，肾上腺素、ADP 和胶原滞后时间的调整后同胞相关性分别为 0.24、0.22 和 0.31（每个 p 为 0.0001）。相比之下，配偶对的调整后相关性分别为 -0.01、0.05 和 -0.02（每个 P 均大于 0.30）。估计的遗传力分别为 0.48、0.44 和 0.62。测量的协变量仅占血小板聚集总体方差的 4% 至 7%，遗传因素占 20% 至 30%。血小板糖蛋白 IIIa 的 Pl（A2） 变体（173470.0006 ） 和纤维蛋白原 HindIII β-148 多态性（ 134830.0014 ） 对总方差的贡献不到 1%。

武等人（2005）表明，B-β 链的 7 个最 C 末端残基（arg455 到 gln461）的截断特异性抑制了纤维蛋白原的分泌。其他突变体的表达和结构建模表明，最后 6 个残基和 arg455 本身对分泌都不是至关重要的，而是通过保护 B-β C 末端核心中的疏水残基来防止蛋白质错误折叠。免疫荧光和免疫电子显微镜研究表明分泌受损的突变体被保留在前高尔基体隔间中。此外，FGB、FGG 和血管生成素-2（ANGPT2; 601922 ） 嵌合分子的表达表明，B-β C 末端结构域阻止了单链和复合物的分泌，而 γ C 末端结构域允许它们的分泌。

瓦塞尔等人（2011 年）在 23,634 名欧洲裔美国人和 6,657 名非洲裔美国人的参与者中使用了血管基因中心阵列，这些参与者来自 6 项研究，包括候选基因关联资源项目，以检查 47,539 种常见和低频变异与纤维蛋白原浓度的关联。瓦塞尔等人（2011）在 FGB（ rs6054 ） 中发现了一种罕见的 pro265-to-leu 变体，与较低的纤维蛋白原相关。常见的纤维蛋白原基因 SNPs FGB rs1800787（ 134830.0014 ） 和 FGG rs2066861，在欧洲美国人中与纤维蛋白原显着相关，在非洲裔美国人中普遍存在并显示出一致的关联。有几个纤维蛋白原基因座 SNP 与非洲裔美国人独有的较低纤维蛋白原相关。

▼ 历史

在挪威人群中，Berg 和 Kierulf（1989）无法证实 α-纤维蛋白原或 β-纤维蛋白原位点的 RFLP 标记与血浆纤维蛋白原浓度之间的关联，这一发现已由Humphries 等人报道（1987）。他们还从一项关于纤维蛋白原水平遗传力的双胞胎研究中发现了很少的证据。

Ebert（1990）对变异的人类纤维蛋白原进行了分类。除 New York-1（ 134830.0001 ） 有大量缺失外，β-异常纤维蛋白原血症显示纤维蛋白原具有氨基酸取代。

▼ 等位基因变体（ 16 个示例）：

.0001 纤维蛋白原纽约 1
FGB、EX2DEL
在功能失调的纤维蛋白原纽约 I 中，Liu 等人（1985）证明了氨基酸 9 到 72 的缺失，恰好对应于 FGB 基因的外显子 2。

.0002 纤维蛋白原 基督城 2
FGB、ARG14CYS
参见考德维茨等人（1986 年）和Pirkle 等人（1987 年）。通过对 PCR 扩增的基因组 DNA 进行序列分析，Koopman 等人（1992）证明纤维蛋白原 IJmuiden 的缺陷也是 β 多肽中的 arg14-to-cys（R14C） 取代。他们证明，在杂合个体中，一些异常分子通过二硫键与白蛋白相连。在患者的血浆中检测到纤维蛋白原-白蛋白和异常高分子量的纤维蛋白原复合物。在 IJmuiden 患者的总血浆纤维蛋白原中，20% 与白蛋白相关，10% 以高分子量复合物形式存在（根据洛德（1992）, IJmuiden 是异常纤维蛋白原患者居住的荷兰小镇。双大写字母是单个荷兰字母的英语化版本，类似于大写字母“Y”，每条手臂上都有一个点。这封信的发音就像生活中的“i”。）

这种变体也被称为纤维蛋白原西雅图 I。

.0003 纤维蛋白原 PONTOISE 2
FGB、ALA335THR
参见考德维茨等人（1986 年）。

.0004 纤维蛋白原巴尔的摩 2
FGB、ARG448LYS
这种取代是一种多态性，即纤维蛋白原没有功能失调（Schmelzer 等，1988）。

.0005 纤维蛋白原 ISE
FGB、GLY15CYS
在准备胆囊切除术的常规血液学研究中，通过凝血酶时间法发现一名 50 岁男性患有低纤维蛋白原血症，但通过比浊法发现血浆纤维蛋白原浓度正常。先证者的2个姐妹和一个女儿通过凝血酶时间法也发现有低纤维蛋白原血症，但4人均无血栓或出血病史。被称为纤维蛋白原 Ise，这种纤维蛋白原被证明可以用半胱氨酸（G15C） 取代甘氨酸 15，即纤维蛋白 β 链的 N 末端（ Yoshida et al., 1991 ）。

.0006 纤维蛋白原奈梅亨
FGB、ARG44CYS
通过 PCR 扩增的基因组 DNA 的序列分析，Koopman 等人（1992）证明纤维蛋白原 Nijmegen 的缺陷是 β 多肽中的 arg44-to-cys（R44C） 取代。他们证明，患者（突变杂合子）中的一些异常纤维蛋白原通过二硫键与白蛋白相连。此外，Nijmegen 患者的血浆中存在异常高分子量的纤维蛋白原复合物；13% 的纤维蛋白原与白蛋白相连，15% 以高分子量复合物的形式存在。

.0007 纤维蛋白原那不勒斯
FGB, ALA68THR
这种变体也被称为纤维蛋白原Milano-2。

Koopman 等人，在一个意大利家庭的 3 个同胞中，是表亲婚姻的后代，患有先天性纤维蛋白原异常（ 616004 ）（1992）在纤维蛋白原 B-β 链中发现了一个单一碱基取代（G-to-A） 的纯合突变，导致 68 位（A68T） 处的丙氨酸被苏氨酸取代。杂合子个体没有临床症状。提出者在 33 岁时发生术后深静脉血栓形成。他的姐姐在 25 岁时因颈内动脉血栓性闭塞而中风，他的兄弟在 21 岁时因中风和腹主动脉血栓形成。

.0008 纤维蛋白原-β多态性
FGB，启动子突变，-455G-A
一种常见的突变，即 FGB 基因启动子内核苷酸位置 -455 处的 G 到 A 转变，与血浆纤维蛋白原水平升高有关。在哥本哈根的一般人口样本（N = 9,127）中，Tybjaerg-Hansen 等人（1997）发现 A 等位基因（相对​​频率，0.20）与两种性别的纤维蛋白原水平升高有关（P 小于 0.001）。虽然 A 等位基因对纤维蛋白原水平的影响在男性中是累加的，但这种影响在绝经后女性中占主导地位。A等位基因的频率在患有和不患有缺血性心脏病的人中相似，并且基因型不是疾病的预测因子。

.0009 先天性无纤维蛋白原血症
FGB、LEU353ARG
在一名患有先天性纤维蛋白原血症的 17 岁意大利男孩（ 202400 ） 中，Duga 等人（2000）发现 FGB 基因外显子 7 中的 T 到 G 颠换导致 leu353 到 arg（L353R） 氨基酸取代。患者是纯合子；他的堂兄父母和兄弟姐妹都是杂合子，还有第二个未受影响的孩子。由于脐带出血危及生命，因此需要输注全血和纤维蛋白原浓缩物，因此在出生时就已做出无纤维蛋白原血症的诊断。之后，患者出现鼻衄、外伤后肌肉血肿等症状相对较轻。通过用表达野生型和突变型纤维蛋白原的质粒进行瞬时转染实验，Duga 等人（2000） 证明该突变足以消除纤维蛋白原的分泌。

.0010 先天性非纤维蛋白原血症
FGB、GLY400ASP
在一名 24 岁伊朗先天性纤维蛋白原血症患者（ 202400 ） 中，Duga 等人出生于近亲婚姻（2000）发现 FGB 基因外显子 8 中的纯合 G 到 A 转换导致 gly400 到 asp（G400D） 取代。他在出生时脐带出血，后来在割礼时出血，两次都用全血和新鲜冷冻血浆治疗。随后，他反复遭受自发或轻微创伤后发生的肌肉血肿和关节积血。与 L353R 突变（ 134830.0009 ） 的情况一样，可以在体外证明纤维蛋白原分泌受损。

.0011 纤维蛋白原朗蒙
FGB、ARG166CYS
Lounes 等人在一名年轻女性中出现了严重的分娩出血和随后的轻度出血性疾病（2001）发现了一种新的纤维蛋白原 B-β 链变体。该变体称为纤维蛋白原 Longmont，在 FGB 基因的外显子 4 中包含 C 到 T 核苷酸取代，导致 arg166 到 cys（R166C） 氨基酸变化。纤维蛋白原 Longmont 正常释放纤维蛋白肽 A 和 B，但原纤维不能以正常的横向聚集方式结合，导致异常凝块形成。

.0012 先天性无纤维蛋白原血症
FGB、IVS6、CT、+13
斯佩纳等人（2002）描述了 2 名先天性纤维蛋白原血症（ 202400 ） 的先证者，显示无法检测到的功能性纤维蛋白原水平，每个人都在 FGB 基因的内含子 6 或 7 中具有新的纯合突变：IVS6+13C-T 和 IVS7+1G-T（ 134830.0013 ） ， 分别。据说这些代表了这种疾病中的第一个 FGB 基因剪接突变。IVS6+13C-T 突变预测在内含子 6 中产生供体剪接位点，生理性位点下游 11 个核苷酸。预计该突变会导致蛋白质截断，从而支持 B-β 链的 C 末端结构域对纤维蛋白原组装和分泌的重要性。

.0013 先天性无纤维蛋白原血症
FGB，IVS7，GT，+1
在先天性纤维蛋白原血症（ 202400 ）的先证者中，Spena 等人（2002）鉴定了 FGB 基因的 IVS7+1G-T 剪接突变，导致内含子 7 供体剪接位点的不变 GT 二核苷酸消失。通过 RT-PCR 产物的半定量分析评估，IVS7+1G-T 突变导致多个异常剪接。预计会导致蛋白质截断。

.0014 纤维蛋白原，β-148 多态性
FGB，-148T-C
奥唐纳等人（2001）使用改良的基于 PCR 的 RFLP 分析来检测 FGB 基因的所谓 HindIII β-148 多态性，以研究遗传和环境对血小板聚集的贡献。该多态性涉及FGB基因启动子区域-148位的C到T替换。在代表最常见变体（H1） 的 HindIII 限制性内切酶识别位点存在的情况下，400 bp 的扩增产物被切割成 114 bp 和 286 bp 的片段。H2 等位基因没有被 HindIII 切割。奥唐纳等人（2001）发现血小板糖蛋白 IIIa（ 173470.0006 ） 的 Pl（A2） 多态性） 和 FGB HindIII β-148 多态性对血小板聚集性的总体变化贡献不到 1%。

.0015 低纤维蛋白原血症，先天性，严重
FGB、LEU172GLN
阿塞尔塔等人（2004）研究了一名患有严重低纤维蛋白原血症的 57 岁意大利女性（ 202400 ）。她是一种新的错义突变 leu172 到 gln（L172Q） 的复合杂合子，该突变是由 FGB 基因外显子 4 中核苷酸 5157 处的 T 到 A 颠换产生的，以及先前描述的无义突变 arg17 到 ter（R17X; 134830.0016）。COS-1 细胞中 L172Q 突变的研究表明，这种突变的纤维蛋白原正常组装和分泌。检查突变周围的核苷酸序列表明可能对前 mRNA 剪接产生影响。HeLa 细胞中突变转录物的产生证实该突变激活了外显子 4 中的一个隐蔽受体剪接位点，导致截短的纤维蛋白原 B-β 链缺少大约 70% 的 C 末端区域。据说这代表了在纤维蛋白原基因中鉴定的第一个外显子剪接突变。该报告证明了在蛋白质和 mRNA 水平上分析潜在致病性核苷酸变异的重要性。

.0016 低纤维蛋白原血症，先天性，严重
包括先天性非纤维蛋白原血症
FGB、ARG17TER
阿塞尔塔等人（2004）描述了由 FGB 基因突变的复合杂合性引起的严重低纤维蛋白原血症（ 202400 ）患者：错义突变（L172Q; 134830.0015 ） 和无义突变 arg17 到 ter（R17X） Asselta 等人的伊朗非纤维蛋白原血症患者（2002）。R17X 突变源于外显子 2 中的 3282C-T 转换。