遗传性硬纤维病

遗传性硬纤维病(DESMD) 可能由染色体 5q22 上的 APC 基因( 611731 ) 中的杂合突变引起,因此该条目使用了数字符号(#)。

已在源自散发性疾病患者的硬纤维瘤中观察到β-连环蛋白基因(CTNNB1; 116806 ) 的体细胞突变。

▼ 说明

遗传性硬纤维病通常表现为家族性腺瘤性息肉病(FAP; 175100 ) 的肠外表现,也称为加德纳综合征,这是一种由 APC 基因中的种系突变引起的常染色体显性遗传疾病。硬纤维瘤通常位于腹腔内,虽然是良性的,但可能具有局部侵袭性并导致显着的发病率。硬纤维瘤也可以偶尔出现(Couture et al., 2000)。

▼ 临床特征

马赫等人(1992)描述了一位母亲和儿子患有明显的肠系膜浸润性纤维瘤病,这种病是加德纳综合征的一部分。然而,没有观察到典型的 Gardner 综合征的结肠息肉、骨瘤、皮脂腺囊肿和先天性视网膜色素上皮肥大(CHRPE)。母亲在 30 岁时诊断为肠系膜浸润性纤维瘤病。钡灌肠检查结肠息肉阴性。她死于肠穿孔和顽固性腹部败血症,享年 32 岁;死后未发现结肠息肉。儿子在 14 岁时被发现有腹部肿块。结肠镜检查为阴性,未发现 Gardner 综合征的其他结肠外特征。家族史显示母亲有非息肉病性结肠癌综合征和乳腺肿瘤病史。马赫等人(1992)指出,该家族的受影响成员可能在 APC 基因座上发生突变,使他们易患硬纤维瘤和结肠癌,但不会患多发性息肉病。

埃克尔斯等人(1996)描述了一个家族,其中 3 代的成员表现出遗传性硬纤维病,其特征是椎旁肌肉、乳房、枕骨、手臂、下肋骨、腹壁和肠系膜的多灶性纤维瘤病。作者指出,其中一些位置对于在经典 FAP 中观察到的硬纤维瘤是不寻常的,通常发生在肠或腹壁。还观察到骨瘤和表皮囊肿。一名患者患上胰头癌。所有患者均无典型结肠息肉病,但1例有少量(少于50个)结肠息肉,3例有胃底腺息肉。埃克尔斯等人(1996)提出了“遗传性硬纤维病”的名称。在随附的社论中,林奇(Lynch)(1996)建议Eccles 等人报告的家庭(1996)有一种减毒形式的 FAP,对硬纤维瘤的发展有很高的偏好。

时装等(2000)描述了一个患有遗传性硬纤维病的加拿大法裔大家庭。该表型的特点是在中轴骨骼附近和四肢近端出现多个硬纤维瘤的早期发病。尽管硬纤维瘤的外显率接近 100%,但疾病的表达在不同受影响的亲属中是不同的。受影响最严重的患者因颈椎区域的持续肿瘤生长而死亡,而其他患者的病程缓慢,病变主要位于四肢近端。引起家人注意的先证者在 28 岁时被发现颈部有肿块。随后,她在颈椎区域、枕骨、手臂、乳房和胸椎椎旁区域出现多灶性肿瘤。颈部和四肢的最初病灶被切除,但局部和远处均出现疾病复发。46 岁时,患者功能状态良好,有轻度至中度残疾。她的儿子在 18 岁时右上肢出现 3 处病变。她的女儿在 16 岁时上肢有 1 处损伤。许多基因携带者也有皮肤囊肿。在受影响的个体中很少观察到结肠息肉病,并且没有记录到上消化道息肉。许多基因携带者也有皮肤囊肿。在受影响的个体中很少观察到结肠息肉病,并且没有记录到上消化道息肉。许多基因携带者也有皮肤囊肿。在受影响的个体中很少观察到结肠息肉病,并且没有记录到上消化道息肉。

▼ 遗传

Eccles 等人报道的家族中硬纤维病的遗传模式(1996)与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在Maher 等人报告的受影响的家庭成员中(1992),斯科特等人(1996)鉴定了 APC 基因中的种系缺失( 611731.0026 )。其他 2 个明显不相关的硬纤维瘤家族的受累成员具有相同的突变,单倍型分析表明有共同的起源。斯科特等人(1996 年)得出结论,FAP 和遗传性硬纤维病是等位基因,截断远离 β-连环蛋白结合结构域的 APC 蛋白的 APC 突变与硬纤维瘤、视网膜色素上皮不存在先天性肥大和可变但息肉病表达减弱。

在患有遗传性硬纤维病的家庭中,Eccles 等人(1996)鉴定了 APC 基因( 611731.0025 )外显子 15 的 3 素末端的杂合种系突变。在几个硬纤维瘤中存在野生型 APC 等位基因的体细胞丢失。

哈林等人(1999)在患有常染色体显性硬纤维病的阿米什家族的受影响成员中 发现了 APC 基因( 611731.0040 ) 的截断突变。

在一个患有遗传性硬纤维病的大型法裔加拿大血统中,Couture 等人(2000)鉴定了 APC 基因中的杂合突变( 611731.0045 )。先证者的硬纤维瘤携带体细胞 APC 突变( 611731.0046 )。

体细胞突变

森古普塔等人(1993)鉴定了来自 FAP 患者的硬纤维组织中 APC 基因的体细胞缺失,并在 5q 处缺失。

在患有散发性疾病的患者的硬纤维瘤组织中,Shitoh 等人(1999)鉴定了编码 β-连环蛋白的基因中的体细胞突变( 116806.0003 )。患者没有 FAP 的个人或家族史。

▼ 动物模型

Cyclooxygenase -2(COX2; 600262 ) 是一种参与前列腺素合成的酶,可调节结肠肿瘤的形成,尤其是在突变导致 β-连环蛋白稳定的情况下。潘等人(2001)发现人类侵袭性纤维瘤病和 Apc 基因 1638N 突变杂合子小鼠的病变(Apc 驱动的纤维瘤病的小鼠模型)显示 COX2 水平升高。通过选择性试剂 DFU 或通过非选择性 COX 阻断剂阻断 COX2,导致人类肿瘤细胞培养物中的增殖减少。喂食各种 COX 阻断剂的小鼠显示肿瘤大小减小。潘等人(2001)得出的结论是,虽然单独的 COX 阻断不会导致肿瘤消退,但它可能作为一种辅助治疗来减缓这种病变中的肿瘤生长。