心肌病,扩张型,1HH; BCL2 相关的 Athanogene 3

BAG 家族的成员,包括 BAG3,是结合并调节 Hsp70(参见140550)家族分子伴侣的细胞保护蛋白(Takayama 等人,1999;Homma 等人,2006)。

▼ 克隆与表达

高山等人(1999)鉴定了对应于 BAG3 和 3 个其他 BAG1( 601497 ) 样蛋白的 cDNA。部分 BAG3 cDNA 编码在 N 端区域含有 WW 结构域和在 C 端区域含有 BAG 结构域的蛋白质。塞尔森等人(2009)指出,BAG3 还包含一个富含 C 端脯氨酸的结构域,该结构域与涉及信号转导的 WW 结构域蛋白和 SH3 结构域蛋白相互作用。

通过使用 BAG4( 603884 ) 作为查询的数据库分析, Jiang 等人(1999)鉴定了 BAG3,它与 BAG4 的 C 端区域有 61% 的同一性。

Pagliuca 等人使用蛋白质印迹分析(2003)发现 BAG3 的表观分子量为 84 kD。

▼ 基因结构

塞尔森等人(2009)指出 BAG3 基因包含 4 个外显子。

▼ 测绘

Gross(2015)根据 BAG3 序列(GenBank AF071218 ) 与基因组序列(GRCh38) 的比对,将 BAG3 基因对应到染色体 10q26.11。

▼ 基因功能

高山等人(1999)证明 BAG1、BAG2( 603882 ) 和 BAG3 以高亲和力结合 Hsc70 的 ATP 酶结构域,并以 HIP(ST13; 606796 ) 抑制方式抑制其伴侣活性。这些作者得出结论,与各种 BAG 家族蛋白的相互作用为 Hsp70/Hsc70(HSPA8; 600816) 伴侣功能的规范和多样化提供了机会。

Liao 等人使用原位杂交和免疫组织化学分析(2001)在胰腺肿瘤组织的细胞质中检测到高 BAG3 mRNA 和蛋白表达,而在邻近的正常胰腺组织中表达很少或没有表达。BAG3 在其他胃肠道癌症中没有过表达。廖等人(2001)假设 BAG3 的抗凋亡功能可能有助于胰腺癌的侵袭性。

Pagliuca 等人使用 Northern 和 Western 印迹分析(2003)发现 BAG3 以及 HSP70 和金属硫蛋白(见 MT1A;156350)的表达在暴露于热或重金属锌和镉的 HeLa 细胞中上调。在热和金属应力期间,BAG3 的细胞内定位从均匀的细胞质分布变为网状核周分布,其中 BAG3 与粗面内质网(ER) 标记共定位。帕柳卡等人(2003)注意到 ER 是整合损伤感知和促凋亡刺激的主要细胞器,并假设 BAG3 可能在细胞对环境压力的反应中起作用。

▼ 分子遗传学

肌原纤维性肌病 6

Selcen 等人在 3 名儿童期发病的快速进展性肌原纤维肌病(MFM6; 612954 ) 无关的患者中(2009)在 BAG3 基因(P209L; 603883.0001 ) 中发现了相同的杂合突变。

李等人(2012)在一名患有肌原纤维性肌病的中国女孩中发现了一个新的杂合 P209L 突变。患者和她的父亲在 BAG3 基因中有 R258W 错义突变(603383.0009)。父亲无异常神经肌肉表现,但无症状QT间期延长。尚不清楚 R258W 突变是否对任一个体的表型有影响。

Semmler 等人在患有成人型肌原纤维肌病的男性中(2014)在 BAG3 基因(P209Q; 603883.0010 )中发现了一个从头杂合错义突变。

扩张型心肌病 1HH

在一个分离常染色体显性遗传扩张型心肌病(CMD1HH; 613881 ) 的大型 3 代家族中, Norton 等人(2011)对拷贝数变异进行了全外显子组测序和全基因组分析,并确定了 BAG3 基因( 603883.0002 ) 中的 8,733-bp 缺失,该缺失存在于所有 7 名受影响的家庭成员中,但不存在于 355 名对照中。诺顿等人(2011)然后对另外 311 名 CMD 先证者的 BAG3 外显子 2、3 和 4 进行了测序,这些先证者对 15 个已知 CMD 相关基因的突变呈阴性,并在 7 个不相关的先证者中发现了杂合点突变,这些突变在 2,644 条对照染色体中未发现(参见,例如,603883.0003 - 603883.0006)。在斑马鱼模型中敲除 bag3 概括了 CMD 和心力衰竭。

在 72 名患有家族性 CMD 的日本先证者中,Arimura 等人(2011)分析了 BAG3 基因并确定了 2 个先证者中 2 个错义突变的杂合性:R218W( 603883.0007 ) 和 L462P( 603883.0008 )。

▼ 基因型/表型相关性

在转染的新生大鼠心肌细胞(NRC) 中,Arimura 等人(2011)证明 CMD 相关突变 R218W 和 L462P 扰乱了 Z 盘的组装和完整性以及 BAG3 蛋白的核定位,而 P209L 肌原纤维肌病(MFM) 突变未观察到此类异常。此外,对转染的 C2C12 成肌细胞的分析表明,肌管形成受到 MFM 突变的干扰,但不受 CMD 突变的干扰。NRC 中的 TUNEL 测定和 H9c2 细胞的定量细胞凋亡也表明,与野生型相比,CMD 相关突变 R218W 和 L462P 增加了对应激诱导的细胞凋亡的易感性,而 P209L MFM 突变则没有。

▼ 动物模型

在成年小鼠中,Homma 等人(2006)表明 Bag3 在横纹肌和心肌中显着表达,并与 Z 盘共定位,在其他组织中表达较少。Bag3 基因纯合破坏的小鼠发育正常,但在出生后恶化,在 1 至 2 周龄时生长明显受阻,并在 4 周时死亡。Bag3 缺陷小鼠发展为暴发性肌病,其特征是具有凋亡特征的非炎症性肌原纤维变性。心肌也受到影响。在培养的成肌细胞中敲除 Bag3 表达会增加诱导分化时的细胞凋亡,这表明 Bag3 是维持肌管存活和确认 Bag3 在肌肉中的细胞自主作用所必需的。Homma 等人(2006)得出的结论是,尽管 BAG3 不是肌肉发育所必需的,但它似乎对维持成熟的骨骼肌至关重要。

▼ 等位基因变体( 10 个精选示例):

.0001 肌病,肌原纤维,6
BAG3、PRO209LEU
在 3 名儿童晚期发病的常染色体显性肌原纤维肌病 6(MFM6; 612954 )无关的患者中, Selcen 等人(2009)在 BAG3 基因的外显子 3 中发现了一个杂合的 626C-T 转换,导致 pro209 到 leu(P209L) 取代。200 名对照个体中不存在该突变。患者表现出快速进展的肌病,影响骨骼肌和心肌,并伴有严重的呼吸功能不全。体外功能表达研究表明,突变蛋白倾向于聚集成小颗粒,表明折叠发生了改变。

李等人(2012)在一名 6 岁时出现肌原纤维肌病的中国女孩中发现了一个新的杂合 P209L 突变。她有缓慢进展的肌肉无力、笨拙的行走、快速进展的跟腱挛缩、脊柱运动受限、轻度限制性肺病、肥厚型心肌病、QT 间期延长和运动神经传导速度降低,提示神经源性轴索疾病。肌肉活检的电子显微镜显示电子致密粒丝状物质的肌浆积聚和带有小核的肌原纤维变性。患者及其父亲有 R258W 错义突变(603383.0009) 在 BAG3 基因中。她的父亲没有异常的神经肌肉表现,但无症状的 QT 间期延长。尚不清楚 R258W 突变是否对任一个体的表型有影响。

Odgerel 等人在来自 3 个无关家庭的 4 名 MFM6 患者中(2010)确定了一个杂合 P209L 突变。突变发生在 2 名患者中。两兄弟从他们未受影响的父亲那里继承了该突变,该父亲是该突变的体细胞嵌合体,在外周血淋巴细胞中的表达水平为 17%。

在 4 名 MFM6 患者中,Jaffer 等人(2012)确定了一个杂合 P209L 突变。其中一名患者的姐姐也受到了类似影响,但无法获得 DNA。他们的父亲在 30 岁时死于类似但较轻的疾病,这表明他可能是这种突变的体细胞嵌合体。

.0002 心肌病,扩张型,1HH
BAG3、EX4DEL
在分离常染色体显性遗传扩张型心肌病(CMD1HH; 613881 )的大 3 代家族的 7 名受影响成员中, Norton 等人(2011)确定了包含 BAG3 基因外显子 4 的 8,733-bp 缺失的杂合性。该突变也存在于 3 名未受影响的家庭成员中,但在 355 名对照中未发现。两名受影响的人在 38 岁和 44 岁时死于晚期心力衰竭,另一名在 23 岁时接受了心脏移植。

.0003 心肌病,扩张型,1HH
BAG3、ARG71TRP
在分别在 59 岁和 41 岁时被诊断出患有扩张型心肌病(CMD1HH; 613881 ) 的母子中, Norton 等人(2011)确定了 BAG3 基因外显子 2 中 211C-T 转换的杂合性,导致 arg71 到 trp(R71W) 取代。在 2,644 条对照染色体中未发现该突变。母亲在 65 岁时接受了心脏移植手术。

.0004 心肌病,扩张型,1HH
BAG3、ARG123TER
在分别在 25 岁和 34 岁时被诊断出患有扩张型心肌病(CMD1HH; 613881 )的兄弟姐妹中, Norton 等人(2011)确定了 BAG3 基因外显子 2 中 367C-T 过渡的杂合性,导致 arg123 到 ter(R123X) 取代。这种突变存在于他们的父亲身上,他在 40 岁时因一种未知类型的心肌病接受了心脏移植手术,并且也存在于一个无症状的妹妹身上,但在 2,644 条对照染色体中没有发现。哥哥在 26 岁时接受了心脏移植手术,但他受影响的妹妹只有轻微的左心室功能障碍。

.0005 心肌病,扩张型,1HH
BAG3,1-BP DEL,652C
Norton 等人在 47 岁时被诊断患有扩张型心肌病(CMD1HH; 613881 ) 并在 54 岁时死亡的男性中(2011)确定了 BAG3 基因外显子 3 中 1 bp 缺失(652delC) 的杂合性,导致移码预测会导致密码子提前终止。在 2,644 条对照染色体中未发现该突变。

.0006 心肌病,扩张型,1HH
BAG3,ARG477HIS
Norton 等人在 50 岁时被诊断患有扩张型心肌病(CMD1HH; 613881 ) 并在一年内接受心脏移植的男性中(2011)确定了 BAG3 基因外显子 4 中 1430G-A 转换的杂合性,导致 arg477 到他的(R477H) 取代。在 2,644 条对照染色体中未发现该突变。先证者受影响的父亲已经去世,但在他的叔叔身上发现了这种突变,他的叔叔在 47 岁时被诊断出患有 CMD,并在 57 岁时接受了心脏移植手术。

.0007 心肌病,扩张型,1HH
BAG3、ARG218TRP
在一名 76 岁的日本男性中,他在 73 岁时出现扩张型心肌病(CMD1HH; 613881 ),Arimura 等人(2011)确定了 BAG3 基因外显子 3 中 652C-T 过渡的杂合性,导致高度保守残基处的 arg218 到 trp(R218W) 取代。患者有 3 名受累的姐妹,其中 2 名突然死亡;据了解,他们已故的父母都没有受到影响。没有对这些家庭成员中的任何一个进行 DNA 分析。新生大鼠心肌细胞(NRC) 的转染研究表明,野生型 BAG3 具有条纹组装模式,并与 Z 盘标记物 α-肌节蛋白(见102575)和结蛋白(125660 )共定位),而 R218W 突变体没有显示条纹图案,并且以 α-肌节蛋白和结蛋白的定位为代表的 Z 盘组装受损。NRC 中的 TUNEL 测定和 H9c2 细胞中细胞凋亡的定量均表明,与野生型相比,R218W 突变体增加了对应激诱导的细胞凋亡的易感性。

.0008 心肌病,扩张型,1HH
BAG3、LEU462PRO
在一名 41 岁的日本女性中,她在 34 岁时出现扩张型心肌病(CMD1HH; 613881 ),Arimura 等人(2011)鉴定了 BAG3 基因外显子 4 中 1385T-C 过渡的杂合性,导致高度保守残基处的 leu462 到 pro(L462P)取代。在先证者的 27 岁姐姐中也检测到了这种突变,她没有明显的 CMD,但表现出轻微的收缩功能障碍,并伴有脑室后壁的区域运动功能减退。然而,在他们未受影响的父亲或兄弟或 400 名日本对照中没有发现这种突变。他们受影响的母亲在 52 岁时突然去世。2 名受影响个体的心电图分析显示没有原发性传导缺陷,血清肌酸激酶水平没有升高,也没有显示骨骼肌病或神经病的迹象。102575 ) 和结蛋白( 125660 ),而 L462P 突变体没有显示条纹图案,并且以 α-肌节蛋白和结蛋白的定位为代表的 Z 盘组装受损。NRC 中的 TUNEL 测定和 H9c2 细胞中细胞凋亡的定量均表明,与野生型相比,L462P 突变体增加了对应激诱导的细胞凋亡的易感性。

.0009 意义不明的变体
BAG3、ARG258TRP
该变体被归类为意义未知的变体,因为它对心脏或肌肉疾病的贡献尚未得到证实。

李等人(2012 年)在 BAG3 基因中发现了一个杂合的 772C-T 转换,导致在 QT 间期延长的中国父女的高度保守残基处发生 arg258 到 trp(R258W) 取代。在 286 条对照染色体中的 2 条中发现了该变体(等位基因频率为 0.007)。未进行功能研究。该变异是通过对女儿的研究确定的,该女儿患有肌原纤维肌病( 612954 ),该病由 BAG3 基因(P209L; 603883.0001 )中的从头杂合已知致病突变引起。父亲无神经肌肉异常表现,QT间期延长无症状。尚不清楚 R258W 变体是否对任一个体的表型有贡献。

.0010 肌病,肌原纤维,6
BAG3、PRO209GLN
Semmler 等人在患有成人发病的肌原纤维肌病 6(MFM6; 612954 )的男性中(2014)在 BAG3 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 c.626C-A 颠换,导致 pro209 到 gln(P209Q) 取代。在 1000 Genomes Project 或 Exome Sequencing Project 数据库或未受影响的父母中均未发现该突变。未进行该变体的功能研究,但该密码子有不同的突变(P209L;603883.0001) 已在多名 MFM6 患者中发现。患者在 34 岁时出现下肢远端无力,随后发展为影响上肢和下肢的近端肌肉无力。肌肉活检可见空泡、核样病变,部分纤维坏死;超微结构检查显示管丝状堆积、Z 盘流动和颗粒丝状物质堆积。他还患有轴突感觉运动性多发性神经病,表现为振动觉减退和共济失调步态,但腓肠神经活检未显示巨大轴突。他没有心脏或呼吸肌受累,表明表型相对温和。