颅骨硬化症纹状骨病

伴颅骨硬化的纹状体骨病(OSCS) 是由染色体 Xq11 上的 WTX 基因(AMER1; 300647 ) 突变引起的。

▼ 说明

颅骨硬化性纹状骨病是一种 X 连锁显性硬化性骨发育不良,表现为大头畸形、腭裂、轻度学习障碍、长骨和颅骨硬化以及长骨、骨盆和骨盆 X 光片上可见纵向条纹的女性。肩胛骨(詹金斯等人,2009)。在男性中,这种疾病通常与胎儿或新生儿死亡有关。偶尔存活的男性除了骨质增生外,还有心脏、肠道和泌尿生殖系统畸形。由于颅神经受压,颅骨和面部骨骼中的骨硬化会导致毁容和残疾,例如耳聋。纹状骨病是局灶性真皮发育不全的常见特征(FDH; 305600 )。

尽管这种疾病家族性病例的早期报道似乎表明常染色体显性遗传(参见,例如,Horan 和 Beighton,1978和Konig 等,1996),但重新评估了文献(Behninger 和 Rott,2000;Rott 等, 2003 年)和Jenkins 等人发现了该疾病的分子基础(2009)证实遗传模式是X连锁显性的。存活下来的受累男性比受累的女性具有更严重的表型,散发的男性病例可能是由体细胞嵌合体引起的(Behninger 和 Rott,2000 年)。

▼ 临床特征

Fairbank(1951)是最早描述骨病纹和颅硬化临床组合的人之一。Walker(1969)和Jones 和 Mulcahy(1968)报告了受影响的女性。

冬天等人(1980)观察到跨越 3 代家庭的 4 人患有颅骨硬化的纹状体骨病。先证者是一名 29 岁的女性,头大、鼻梁宽、眼睛宽阔、颅骨硬化和隐匿性脊柱裂。从小就存在纹状骨病。她还患有传导性听力损失。她的第一次怀孕以自然流产告终;她的第二次怀孕导致一个严重受影响的儿子在 6 天大时死亡。她的第三次怀孕导致一个受影响的女儿也患有腭裂。先证者60岁的父亲可能受到影响,因为他的头很大,颅顶增厚。McKusick(1986)所见的 3 名无关患者中有 1 名发生了腭裂. 该患者还有一个小的室间隔缺损和右马蹄足。手指异常长而细,远端指骨 3 至 5 前倾。牙齿问题是由下颌骨和上颌骨的硬化引起的。

Whyte 和 Murphy(1980)在一名妇女和她的 2 个女儿中观察到纹状体骨病,这与 X 连锁显性遗传一致。所有 3 人还患有黄斑、色素沉着过度皮肤病,其中包括白色前额。1 个女儿的连续 X 光片显示儿童早期出现骨病变。

Konig 等人(1996)描述了一个 4 代谱系,其中包含 6 名受影响的个体,包括 5 名女性,患有纹状体骨病伴颅硬化。尽管作者提出常染色体显性遗传,但谱系也与 X 连锁显性遗传一致。所有女性都具有特征性的面部外观,大头畸形、前额凸起、扁平脸、远距和宽鼻梁。一名患有房间隔缺损和短暂性面瘫,另一名患有腭裂和混合性听力损失。1名男性受影响最严重,有明显的大头畸形,皮埃尔罗宾序列(261800) 伴有腭裂和气管软化。他有严重的肌张力减退、发育迟缓和精神运动发育迟缓。他的面部特征包括突出的宽前额、远距、宽鼻梁、张开嘴、厚嘴唇、错位牙齿、小颌后缩和低位后角耳朵。其他特征包括食指和几个脚趾的弯曲收缩。在Konig 等人报道的家庭的后续行动中(1996),Perdu 等人(2010)注意到受影响的男性在 20 岁时还活着;此外,他还有一个 2 岁受影响的兄弟。发现受影响的家庭成员携带 WTX 基因突变(Q271X;300647.0008)。

佩莱格​​里诺等人(1997)描述了 4 个具有 OSCS 特征的兄弟,其中 3 个死于严重并发症。这些孩子的母亲,以及她唯一的女儿,具有最温和的表型,在长骨和大头畸形中具有典型的线性条纹。佩莱格​​里诺等人(1997)提出了 X 连锁遗传的可能性,在女性亲属中表达温和。此外,他们认识到腓骨缺失、腹部器官旋转不良和脐膨出是新的表现,以及先天性心脏病。

布埃诺等人(1998 年)同样报道了一个家庭,其中一名受影响的男性死产,患有多种先天性异常,而一名姐妹以及母亲和外祖父的特征轻微。他们再次提出这是 X染色体连锁 OSCS 的一个例子。他们审查了 11 个先前报道的家谱,并指出父子之间没有得到充分证实的 OSCS 实例。

Keymolen 等人(1997)描述了一个至少有 3 名受影响成员的家庭。首次出现多发性硬化症时,建议人 50 岁(126200)。她切除了多余的手指,表现出大头畸形、大额头、眼距过远和左侧上睑下垂。X 光片显示颅底基底硬化、颅盖骨增厚和长骨中有细线状条纹。证实了右耳的耳硬化症。OSCS 和多发性硬化在提案中的同时被认为是巧合。她的女儿患有耳硬化症,在 21 岁时进行了双侧镫骨切除术。她有永久性的双侧听力障碍、不规则的、错位的上切牙、大头畸形、扁平鼻梁、前额凸出和眼距过远。一位母亲的男性堂兄早产,患有腭裂、大头畸形、牙齿异常、听力受损和言语迟缓。他表现出额叶隆起、眼距过远和双侧内眦赘皮。X 线片显示颅骨增厚,颅底密度增加,下颌体有波形条纹,但股骨干骺端无线性条纹。该家族模式与X连锁显性遗传一致。在对家庭的后续报道中Keymolen 等人(1997),Perdu 等人(2010)指出,受影响的男性在 41 岁时还活着。发现受影响的家庭成员携带 WTX 基因突变( 300647.0007 )。

萨瓦拉扬等人(1997)报道了一个 4 代家庭,有 5 个受影响的个体,都是女性,这扩展了表型并进一步支持 X 连锁显性遗传。先证者有多种先天性异常,包括腭裂、肛门前部异位、右中指和无名指皮肤并指、先天性心脏缺陷、左肾积水伴右肾小。颅底硬化在出生时就存在,而干骺端条纹仅在 2 岁时进行的骨骼检查中才明显。此时还注意到腓骨近端骨质溶解。孩子的母亲、外祖母和外曾祖母也受到影响,但严重程度要低得多。母亲随后怀孕;胎儿被发现有前脑前叶叶脑畸形、唇裂和腭裂,和部分没有鼻子。妊娠终止,X 光片显示上颌骨、下颌骨和眶顶异常硬化。作者认为这个胎儿也受到影响,前脑全畸形是 OSCS 的一种表现。在被报告的受影响的家庭成员中萨瓦拉扬等人(1997),Perdu 等人(2010)发现 WTX 基因缺失( 300647.0003 )。

中村等人(1998)描述了一名 33 岁的日本男性,他在 18 至 33 岁之间发生轻微的外伤事件,导致 5 处肱骨、胫骨和股骨骨折,并且肋骨骨折残留无明显外伤,可在 X 光片上显示。他身材矮小(-2.2 SD),影像学评估显示颅骨硬化,股骨和胫骨干骺端纵向条纹,回肠扇状条纹,股骨和胫骨干骺端增宽,肋骨硬化。血液化学检查结果,包括血清钙、磷和碱性磷酸酶,均正常。回肠活检显示由编织骨组成的粗小梁。作者指出,纹状体骨病、颅骨硬化、干骺端模型不足、以前未发现骨脆性,但这种疾病可能与颅骨硬化的纹状体骨病或纹状体的全身性骨质增生相同。没有类似疾病的家族史。

拉扎尔等人(1999)描述了一名患有 OSCS 的 27 岁男子。他有多种先天性异常,包括腭裂、唇裂、眼距过宽、扁平鼻梁和马蹄足。他也有轻度智力障碍。头部增大,枕骨突出。由于颞下颌关节强直,他患有小颌畸形,无法完全张开嘴。双侧听力下降。

Viot 等人提供了 X 连锁显性遗传的特别令人信服的证据(2002)报告了 10 例新的 OSCS 病例,包括 2 例散发病例和 3 个家庭,受累女性过多(9F/1M)。观察到表型变异性,以及一些不寻常的发现。Hirschsprung 病、Pierre Robin 序列、冠状颅骨狭窄和喉气管软化与预后不良有关。一位轻度受影响的母亲和她的严重受影响的儿子的外周血淋巴细胞的 X 失活模式表明该母亲的 X 失活是非随机的。这一发现与有利于女性的性别比例以及男性发病率和死亡率的增加相结合,高度暗示了 X 连锁显性遗传。

罗特等人(2003 年)报道了一个受影响的家庭,母亲、姨妈和祖母有典型的 OSCS,儿子有多个严重畸形。他受到颅骨硬化的影响,伴有额叶隆起、传导性听力障碍、腭裂、胸廓发育不良、肠系膜不旋转、肛门闭锁、双侧无名指和无名指皮肤并指、第二和第三远端指骨重复右侧手指、双侧腓骨发育不全伴马蹄足、发育迟缓、癫痫发作、甲状腺功能减退和肥厚性幽门狭窄。在一名信息丰富的携带者女性中,外周白细胞中的 X 失活模式是随机的。

沃德等人(2004)对一名患有中度至重度散发性 OSCS 的法裔加拿大女孩的骨骼表型进行了全面描述。多种医疗问题,包括肛门狭窄和 Pierre-Robin 序列,在生命的最初几年很明显。14岁时,她完全可以行动,智力和身材正常。她在没有骨折的情况下患有慢性下肢疼痛,以及严重的头痛、单侧面瘫和双侧混合性听力损失。描述了放射学和骨组织学发现。

珀杜等人(2011)报告了一个男孩和他的母亲患有纹状体骨病并通过基因分析证实了颅硬化(C143X; 300647.0006)。这位母亲是突变的杂合子,有大头畸形、长脸、长人中、薄嘴唇、狭窄的上颚、轻度脊柱侧弯和轻度不对称的双腿。射线照相研究显示颅骨硬化和管状骨的条纹。她 17 岁的儿子有严重的表型,但幸免于难。他有严重的智力低下、癫痫发作、混合性听力损失、严重颅硬化伴长头畸形、房间隔缺损、动脉导管未闭和肠道旋转不良。畸形的面部特征包括高额头、眼距过远、下斜的睑裂、宽鼻尖、唇裂和腭裂、发育不良的低位耳朵、发育不良的牙齿和短脖子。脑成像显示脑室扩张和胼胝体发育不全。X线片显示锁骨短而宽,腓骨近端发育不全,珀杜等人(2011)还报道了一个无关的家庭,其中一个 21 周大的男性胎儿有严重的左心发育不全和双侧腓骨发育不全。尸检显示鼻尖上翘、人中长、下颌畸形和后缩、耳朵低位和肠道旋转不良。他的母亲前额大、眼距过远、面部扁平、上颚高拱、鼻梁宽、听力障碍、学习障碍、颅骨硬化和长骨干骺端横纹。在文献回顾中,Perdu 等人(2011)注意到男性在这种疾病中存活的不可预测性,并得出结论认为受影响的男性很少有长骨条纹。

霍尔曼等人(2011)回顾了 6 名患有严重 OSCS 的男性的特征,其中 4 名以前曾报告过,4 名患有轻度 OSCS 的男性,其中 2 名以前曾报道过。轻度形式的患者在 17 至 26 岁时还活着。所有患者都具有特征性的面部外观,大头畸形,前额宽阔,前额凸起,鼻梁凹陷宽阔,眼距过远,耳朵低位。腭异常的发生率很高。外周骨骼的硬化比女性更明显,但受影响的男性没有干骺端条纹,除了那些具有镶嵌突变的患者,其中条纹可能是差异性lyonization的结果。重度 OSCS 患者往往有双侧腓骨缺失、重复指骨、脐膨出、肾脏畸形和心脏缺陷。两名患者有肾源性休息,这可能是肾母细胞瘤的前兆。轻度 OSCS 患者身材矮小、腰椎前凸和挛缩;1 患有进行性近端肌病,让人联想到线虫肌病。

▼ 其他特点

Kornreich 等人(1988)报道了一名 21 个月大的女性,因为持续 2 天的右侧面神经麻痹而首次接受评估。在 12 个月大时,她遭受了类似的面瘫,在接下来的 5 个月内逐渐消退。该患者是家庭中的一个孤立病例,但父母是“三年级”表亲。

克莱门蒂等人(1993 年)观察到与颅骨硬化完全表达的骨病纹状体的女孩的视孔缩小明显相关的视野减少。

▼ 遗传

Behninger 和 Rott(2000)在评估颅骨硬化纹状骨病文献时得出结论,遗传模式最符合 X 连锁显性遗传,而不是常染色体显性遗传。作者指出,据报道,受累的女性更多,受累的男性具有更严重的表型和相关死亡率,尚未证实父子之间的遗传,并且纹状体骨病是局灶性真皮发育不全(FDH; 305600 ),这是一种 X 连锁疾病。

罗特等人(2003 年)回顾了半合子男性中发生的多种畸形,这些男性是患有纹状体骨病的母亲(13 名母亲的 19 名儿子)的后代。他们得出的结论是,没有理由假设存在这种疾病的常染色体显性变体,在大多数情况下,这种变体显然是 X 连锁的。Horan 和 Beighton(1978)假设 1 个家庭发生父子遗传,但 X 光检查没有记录。

▼ 测绘

罗特等人(2003)指出,初步连锁研究表明 OSCS 基因座对应到 Xp11.4-p11.22。

▼ 分子遗传学

詹金斯等人(2009)发现一名女性先证者患有严重的颅骨和附肢骨骼骨质增生、明显的发育迟缓和癫痫发作。骨骼表型与 OSCS 一致。DNA 分析揭示了染色体 Xq11.1 上大于 2.1 Mb 的从头缺失。在删除区域内的 4 个注释基因中,Jenkins 等人(2009)认为 WTX 是骨骼表型的潜在单基因贡献者,因为它作为典型 WNT 信号传导的阻遏物。詹金斯等人(2009)研究了 19 名 OSCS 先证者及其受影响的亲属。在 5 名男性中,3 名是妊娠中期胎儿,有多种畸形(脐膨出、肢体模式缺陷、心脏和泌尿生殖系统异常),与新生儿期后的生存不相符。两名幸存的男性(年龄分别为 17 岁和 23 岁)除了患有硬化性骨骼发育不良、学习障碍、心肌病、骨骼肌病和中枢神经系统畸形外。WTX 的测序揭示了 19 个不相关家族中的 18 个发生突变。所有突变要么删除了整个基因,要么是无意义或移码突变。在所有家族病例中,突变与表型分离。至少有 10 个突变是从头产生的。三个复发突变(R353X、300647.0004;R358X、300647.0005; 和全基因缺失)已被鉴定,并且这些已被观察为肾母细胞瘤中的体细胞突变(见194070)。所有鉴定的点突变都聚集在 WTX 的 5 素数区域;导致男性致死的突变比与生存相关的突变位于更多的 5 素数上。

在Savarirayan 等人报告的受影响的家庭成员中(1997),Keymolen 等人(1997)和Konig 等人(1996),Perdu 等人(2010)分别鉴定了 WTX 基因的缺失和 WTX 基因中的 2 个突变(300647.0003;300647.0007;300647.0008)。此外,发现 4 名患有该疾病的无关女性携带复发性 R358X 突变(300647.0005)。

Perdu 等人17 岁男孩患有纹状体骨病伴颅硬化(2011)在基因的 5 素末端发现了一个半合子截断突变(C143X; 300647.0006 )。预计该突变会导致 WTXS1 异构体的截短形式非常短,并且很可能完全没有功能蛋白。珀杜等人(2011)指出,虽然这种突变发生在基因的 5 素数区域,但Jenkins 等人(2009)假设与生存率降低相关,患者的生存期异常长。该报告表明,这种基因型/表型相关性不是绝对的。

▼ 基因型/表型相关性

詹金斯等人(2009)提出了 OSCS 的假定基因型/表型相关性:产生具有完整磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸结合域和 APC 结合域-1 的 WTXS1 同种型的突变导致雄性存活,而导致 WTXS1 截断的突变这些域的 5 素数导致男性死亡。完整的 WTXS2 的存在对疾病没有保护作用,很可能是因为 WTXS2 同种型不定位于质膜。然而,Perdu 等人(2010)和Perdu 等人(2011)报道了至少 2 名存活的男性在基因的 5 素数区域发生突变,表明Jenkins 等人提出的假设(2009)不是绝对的。

霍尔曼等人(2011)发现 5 名患有严重 OSCS 的男性患者具有截断 WTX 突变 5 素到 β-连环蛋白结合域;第六名患者有一个完整的基因缺失。相比之下,4 名患有轻度 OSCS 且存活到第二个或第三个十年的男性患者的 β-连环蛋白结合域发生了 3 素突变。

▼ 历史

Horan 和 Beighton(1978)得出结论,该疾病是常染色体显性遗传的。然而,一些研究为 X 连锁显性遗传提供了令人信服的证据。

Rucker 和 Alfidi(1964)描述了一个患有硬化性骨病的人,该病具有额外的条纹特征。据说他的父亲和祖父患有同样的疾病。父亲死于严重的主动脉瓣狭窄。