肽酶,线粒体加工,β; PMPCB

  • 线粒体加工肽酶-β;MPPB

HGNC 批准的基因符号:PMPCB

细胞遗传学位置:7q22.1 基因组坐标(GRCh38):7:103,297,434-103,329,901(来自 NCBI)

PMPCB 基因编码线粒体加工肽酶(MPP) 的催化(β) 亚基,这是大多数线粒体前体蛋白成熟所必需的(Vogtle 等人的总结,2018)。

▼ 克隆与表达

Mao 等(1998) 克隆并测序了人类线粒体加工肽酶-β(MPPB) cDNA。1,772 bp cDNA 编码 489 个氨基酸的蛋白质。该蛋白质序列与大鼠 Mppb 的序列具有同源性(Paces 等,1993)。

▼ 基因功能

Koutnikova 等人使用酵母 2-杂交检测来检测蛋白质-蛋白质相互作用(Fields 和 Song,1989)(1998) 将 MPPB 鉴定为 共济蛋白伴侣。共济蛋白(FXN; 606829) 是 Friedreich 共济失调(FRDA; 229300) 中缺陷或缺陷的基因产物。在体外测定中,MPPB 结合 共济蛋白,后者被重构的 MPP 异二聚体裂解。共济蛋白 的 MPP 裂解产生包含氨基酸 41 至 210 的中间形式,将其进一步加工成成熟形式。体外和体内实验表明,在 FRDA 患者中发现的 2 个 C 末端错义突变 I151F(229300.0004) 和 G130V(229300.0005) 调节与 MPP-β 的相互作用,导致正常裂解位点的成熟过程减慢。因此,携带这种错义突变的 共济蛋白 加工速度较慢,除了会损害其功能外,还可能导致 共济蛋白 缺乏。Gordon 等人也报道了类似的研究(1999),结果相互矛盾。他们使用 MPP、野生型和 I154F(229300.0004) 人 共济蛋白 或其突变酵母同源物以及纯化的哺乳动物或酵母线粒体进行了体外实验。这些作者得出结论,MPP 能够将 共济蛋白 一步加工成成熟形式,并且 I154F 突变对 共济蛋白 的线粒体输入和/或成熟没有影响。0004)人共济蛋白或其突变酵母同系物,以及纯化的哺乳动物或酵母线粒体。这些作者得出结论,MPP 能够将 共济蛋白 一步加工成成熟形式,并且 I154F 突变对 共济蛋白 的线粒体输入和/或成熟没有影响。0004)人共济蛋白或其突变酵母同系物,以及纯化的哺乳动物或酵母线粒体。这些作者得出结论,MPP 能够将 共济蛋白 一步加工成成熟形式,并且 I154F 突变对 共济蛋白 的线粒体输入和/或成熟没有影响。

▼ Mapping

Gross(2018) 根据 PMPCB 序列(GenBank AF054182) 与基因组序列(GRCh38) 的比对,将 PMPCB 基因对应到染色体 7q22.1。

▼ 分子遗传学

Vogtle 等人在来自 4 个不相关家庭的 5 名患有多种线粒体功能障碍综合征 6(MMDS6; 617954) 的患者中(2018) 鉴定了 PMPCB 基因(603131.0001-603131.0005) 中的复合杂合或纯合错义突变。这些突变是通过全外显子组测序或线粒体疾病基因组测序发现的,并通过桑格测序证实,并与有 DNA 的家庭中的疾病分离。患者来源的多能干细胞或患者成纤维细胞中的一种变体的表达显示线粒体部分中的 PMPCB 蛋白水平降低,并且由于 MPP 活性降低而导致 共济蛋白 中间形式(iFXN; 606829) 的增加。中间体铁硫络合物的形成强烈增加。对 1 名患者的活检材料分析显示,含铁硫簇的呼吸链复合物活性降低,线粒体和胞质铁硫簇依赖性酶功能障碍。对酵母中的几种突变进行建模,导致严重但可变的生长缺陷,并在应激条件下出现 MPP 加工缺陷,这与线粒体基本功能的损害一致。这些异常与线粒体前体蛋白的积累、铁硫簇生物发生的早期损伤以及线粒体膜电位降低有关。研究结果表明,PMPCB 中的双等位基因突变会导致 MPP 蛋白水解活性缺陷,导致铁硫簇生物合成失调和线粒体功能障碍。

▼ 等位基因变异体(5 个选定示例):

.0001 多发性线粒体功能障碍综合征 6
PMPCB,ARG175CYS
在 2 名患有多发性线粒体功能障碍综合征 6(MMDS6;617954) 的无关患者(A 族和 B 族)中,Vogtle 等人(2018) 鉴定了 PMPCB 基因中的复合杂合错义突变:c.523C-T 转换(c.523C-T,NM_004279.2),导致 arg175-to-cys(R175C) 取代,以及 c.601G-C 转换,导致 ala201-to-pro(A201P; 603131.0002) 取代。这两种突变都发生在高度保守的残基处,预计会干扰正确的蛋白质折叠。这些突变是通过全外显子组测序发现的。

.0002 多发性线粒体功能障碍综合征 6
PMPCB, ALA201PRO
用于讨论 PMPCB 基因中的 c.601G-C 颠换(c.601G-C, NM_004279.2),导致 ala201-to-pro(A201P) 替换,该替换在 2 名具有多个线粒体的不相关患者中以复合杂合状态发现Vogtle 等人的功能障碍综合征 6(MMDS6;617954)(2018),参见 603131.0001。

.0003 多种线粒体功能障碍综合征 6
PMPCB,ARG175HIS
在患有致命性多种线粒体功能障碍综合征 6(MMDS6;617954) 的患者(C 家族)中,Vogtle 等人(2018) 鉴定了 PMPCB 基因中的复合杂合错义突变:c.524G-A 转换(c.524G-A,NM_004279.2),导致 arg175 到 his(R175H)取代,以及 c.530T-G 转换,导致 val177 到 gly(V177G;603131.0004)替代。两种突变都发生在高度保守的残基处。这些突变是通过全外显子组测序发现的,并通过桑格测序证实,与家族中的疾病分开。

.0004 多发性线粒体功能障碍综合征 6
PMPCB, VAL177GLY
用于讨论 PMPCB 基因中的 c.530T-G 颠换(c.530T-G, NM_004279.2),导致 val177 到 gly(V177G) 取代,这种情况在患有多发性线粒体功能障碍的患者中以复合杂合状态发现s 综合征 6(MMDS6;617954),作者:Vogtle 等人(2018),参见 603131.0003。

.0005 多种线粒体功能障碍综合征 6
PMPCB,ILE422THR
Vogtle 等人在 2 名同胞中,由近亲父母(D 家庭)所生,患有致命性多重线粒体功能障碍综合征 6(MMDS6;617954)(2018) 在 PMPCB 基因中鉴定出纯合 c.1265T-C 转换(c.1265T-C, NM_004279.2),导致高度保守残基处的 ile422 到 thr(I422T) 取代。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。I422T 变体在患者来源的多能干细胞中的表达以及对患者成纤维细胞的检查显示,线粒体部分中的 PMPCB 蛋白水平降低,并且 MPP 活性降低导致中间形式的 共济蛋白(iFXN; 606829) 增加,表明该突变是致病性的。直系同源突变在酵母中的表达没有产生可行的菌株。