外泌体成分 8; EXOSC8

  • OPA 相互作用蛋白 2;OIP2
  • 核糖体 RNA 加工蛋白 43,酿酒酵母,同源物;RRP43

HGNC 批准的基因符号:EXOSC8

细胞遗传学位置:13q13.3 基因组坐标(GRCh38):13:37,000,372-37,009,613(来自 NCBI)

▼ 描述

EXOSC8 基因编码外泌体的一个亚基,外泌体是一种降解或加工信使 RNA 的多蛋白复合物。EXOSC8 是外泌体中央六聚体通道的一部分(Boczonadi 等人,2014 年总结)。

▼ 克隆和表达

淋病奈瑟菌混浊相关(Opa) 蛋白是参与淋球菌粘附和侵入人体细胞的外膜蛋白家族。Opa 表达似乎是淋球菌疾病所必需的。Williams 等人使用酵母 2-杂交系统以淋病奈瑟菌 Opa 蛋白为诱饵筛选 HeLa 细胞 cDNA 文库(1998) 鉴定了编码 Opa 相互作用蛋白 1(OIP1 或 TRIP6;602933)、OIP2、OIP3(PK3;179050)、OIP4(PRAME;606021)和 OIP5(606020)的部分 cDNA。序列分析预测,部分 OIP2 cDNA 编码一个 265 个氨基酸的肽,该肽可能是较长蛋白质的 C 末端。OIP2 包含一组碱性残基,但与 OIP1、OIP4 和 OIP5 不同,它没有半胱氨酸基序。

本质上不稳定的哺乳动物 mRNA 在其 3 素非翻译区内含有富含 AU 的元件(ARE)。在酵母中,3-prime-to-5-prime mRNA 降解是由外泌体(一种多亚基颗粒)介导的。陈等人(2001) 通过质谱纯化和表征了人类外泌体,发现其组成与其酵母对应物相似。他们在人外泌体中鉴定出了以下蛋白质亚基:p7,与酵母 Rrp4 蛋白(602238) 同源;p8,与酵母 Rrp42 蛋白(606488) 同源;p9,与酵母 Rrp43 蛋白(OIP2) 同源;p10,与酵母 Rrp40 蛋白(606489) 同源;p11,与酵母 Mtr3 蛋白(606490) 同源;p12A,与酵母 Rrp41 蛋白(606491) 同源;p12B, 与酵母 Rrp46 蛋白(606492) 同源;和 p13,它与酵母 Csl4 蛋白(606493) 同源。他们还鉴定了 2 个外泌体相关因子 p1(600478) 和 p14(MPP6; 605500),它们与任何酵母外泌体成分均不同源。

▼ Mapping

Gross(2014) 根据 EXOSC8 序列(GenBank BC020773) 与基因组序列(GRCh37) 的比对,将 EXOSC8 基因对应到染色体 13q13.3。

▼ 基因功能

使用无细胞 RNA 衰减系统,Chen 等人(2001) 证明哺乳动物外泌体是含 ARE RNA 的快速降解所必需的,但 Poly(A) 缩短则不需要。他们发现哺乳动物外泌体本身不能识别含有 ARE 的 RNA。ARE 识别需要某些 ARE 结合蛋白,这些蛋白可以与外泌体相互作用并将其招募到不稳定的 RNA 上,从而促进它们的快速降解。

McIver 等人使用原代人成红细胞和小鼠红细胞及其前体(2014) 发现红细胞成熟的主要调节因子 GATA1(305371) 及其下游靶标 FOXO3(FOXO3A; 602681) 抑制 EXOSC8 的表达。小鼠红系前体细胞中 Exosc8 的敲除增强了 Gata1 激活基因子集的表达,并诱导细胞周期过早退出和成熟。Exosc9(606180) 或外泌体催化亚基 Dis3(607533) 的敲除也会诱导红细胞周期过早退出和成熟。麦克莱弗等人(2014) 得出结论,外泌体复合物抑制红细胞成熟。

▼ 分子遗传学

Boczonadi 等人在来自 3 个家庭的受影响成员中,其中 2 名具有匈牙利罗姆人血统,1 名具有巴基斯坦血统,患有 1C 型脑桥小脑发育不全(PCH1C;616081)(2014) 在 EXOSC8 基因中发现了 2 个不同的纯合错义突变(S272T, 606019.0001 和 A2V, 606019.0002)。这些突变是通过纯合性作图和外显子组测序相结合发现的。患者成肌细胞和 EXOSC8 沉默的人少突胶质细胞显示编码髓磷脂蛋白 MBP(159430) 和 MOBP(600948) 的 mRNA 特异性增加,以及 SMN1(600354) 表达增加。患者细胞的 EXOSC3(606489) 水平也降低。博佐纳迪等人(2014) 得出结论,髓磷脂蛋白供应不平衡导致髓磷脂破坏,导致严重的神经退行性表型。

▼ 动物模型

Boczonadi 等人(2014) 发现斑马鱼胚胎中 exosc8 的吗啡啉敲低会导致游泳和运动逃逸反应异常、后脑运动神经元发育异常以及脊髓髓鞘形成受损。Mbp mRNA 最初增加,但后来减少,很可能是由于神经元结构和周围少突胶质细胞的损失。同时敲低斑马鱼mbp和exosc8导致存活率略有增加,这表明mbp表达失调导致在exosc8缺失胚胎中观察到的髓鞘形成受损。

▼ 等位基因变异体(2 个选定示例):.

0001 脑桥小脑发育不全,1C 型
EXOSC8、SER272THR
Boczonadi 等人在来自 2 个无关的近亲匈牙利罗姆人家庭的 10 名患有 1C 型脑桥小脑发育不全的个体中(PCH1C; 616081)(2014) 鉴定了 EXOSC8 基因中的纯合 c.815G-C 颠换,导致高度保守残基处的 ser272 到 thr(S272T) 取代。该突变是通过结合纯合性作图和外显子组测序发现的,与家族中的疾病分开。该突变根据 1000 个基因组计划和外显子组测序计划数据库以及 334 个内部对照外显子组进行筛选。在一般罗姆人群体中发现 c.815G-C 突变的频率为 3%,这与创始人效应一致。患者细胞的 EXOSC8 蛋白水平显着降低。

.0002 脑桥小脑发育不全,1C 型
EXOSC8,ALA2VAL
2 名同胞,由巴基斯坦近亲出生,患有 1C 型脑桥小脑发育不全(PCH1C; 616081),Boczonadi 等人(2014) 鉴定了 EXOSC8 基因中的纯合 c.5C-T 转变,导致高度保守残基处的 ala2 到 val(A2V) 取代。该突变是通过结合纯合性作图和外显子组测序发现的,与该家族中的疾病分离,并且在 dbSNP(版本 138)或外显子组测序项目数据库中不存在。患者成纤维细胞的 EXOSC8 蛋白水平显着降低。