ACE 抑制剂引起的血管性水肿,易感性; AEACEI

大约 4000 万人服用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi) 来治疗高血压和心血管疾病。服用 ACEi 的一小部分白人患者(0.1-0.7%) 会出现血管性水肿(AEACEI)(Israili 和 Hall,1992 年;Vleeming 等人,1998 年),这是一种潜在危及生命的副作用,其特征是面部、嘴唇、舌头和气道肿胀,严重时可能导致窒息和死亡。ACEi 相关血管性水肿在非裔美国人中的发病率是其 4 至 5 倍(Brown 等人,1996 年;Coats,2002 年)。其他危险因素包括女性、吸烟、免疫抑制剂治疗和季节性过敏。ACEi 相关血管性水肿的病理生理学被认为与循环缓激肽增加有关,缓激肽通常被 ACE 降解。在药物 ACE 抑制期间,缓激肽主要被氨肽酶 P 降解(Duan 等人,2005 年和 Woodard-Grice 等人,2010 年总结)。氨肽酶 P 由 3 个基因编码:染色体 10q25 上的 XPNPEP1(602443)、染色体 Xq25 上的 XPNPEP2(300145) 和染色体 22q13 上的 XPNPEP3(613553)。

▼ 临床特征

布莱斯等人(1999)和亚当等人(2002) 报道有 AEACEI 病史的患者血浆氨肽酶 P(APP) 活性显着降低。亚当等人(2002) 发现,与 39 名没有 ACEi 相关副作用的高血压患者相比,39 名有 ACEi 诱发血管性水肿病史的高血压患者中氨肽酶 P 的血浆活性显着降低(p = 0.003),表明氨肽酶 P 浓度降低可能是发生该疾病的诱发因素。Duan 等人在 20 名患有 ACEi 相关血管性水肿的无关个体中(2005) 发现氨肽酶 P 的平均血浆活性与对照组相比有所降低,但三分之一的受影响个体的血浆活性正常或较高,

▼ 分子遗传学

Duan 等人通过对 8 个大谱系进行全基因组连锁分析,其中 1 个个体患有 ACEi 相关血管性水肿(2005) 发现与 X 染色体上包含 XPNPEP2 候选基因的基因座存在显着连锁(lod 为 3.75)。患者分析发现在 1 个谱系中存在大的编码缺失,而上游 SNP C-2399A(300145.0001)(rs3788853) 在其余 7 个谱系中也存在分离。测量的基因型分析强烈表明该位点上 APP 活性的连锁信号主要是由 SNP 关联造成的。4 名受影响的男性携带 A 等位基因,1 名受影响的男性携带 C 等位基因,1 名受影响的女性具有 C/C 基因型,1 名受影响的女性具有 C/A 基因型。段等人(2005) 得出的结论是,这代表了该 SNP 与 ACEi 诱导的血管性水肿的显着关联。在 20 名患有 ACEi 相关血管性水肿的无关患者中,氨肽酶 P 血浆活性降低与 A 等位基因之间存在关联。20 个病例中有 8 个携带 A 等位基因,无论是半合子、杂合子还是纯合状态(频率为 27.3%),而 60 个对照中有 11 个(频率为 11.1%;p = 0.0364)。研究结果表明,可变的血浆氨肽酶活性部分受遗传因素调节,约34%的表型变异是由基因型差异引起的,Duan等人(2005) 表明 XPNPEP2 基因的变异可能特别有助于 ACEi 相关血管性水肿的发生。20 个病例中有 8 个携带 A 等位基因,无论是半合子、杂合子还是纯合状态(频率为 27.3%),而 60 个对照中有 11 个(频率为 11.1%;p = 0.0364)。研究结果表明,可变的血浆氨肽酶活性部分受遗传因素调节,约34%的表型变异是由基因型差异引起的,Duan等人(2005) 表明 XPNPEP2 基因的变异可能特别有助于 ACEi 相关血管性水肿的发生。20 个病例中有 8 个携带 A 等位基因,无论是半合子、杂合子还是纯合状态(频率为 27.3%),而 60 个对照中有 11 个(频率为 11.1%;p = 0.0364)。研究结果表明,可变的血浆氨肽酶活性部分受遗传因素调节,约34%的表型变异是由基因型差异引起的,Duan等人(2005) 表明 XPNPEP2 基因的变异可能特别有助于 ACEi 相关血管性水肿的发生。大约 34% 的表型变异是由基因型差异引起的,Duan 等人(2005) 表明 XPNPEP2 基因的变异可能特别有助于 ACEi 相关血管性水肿的发生。大约 34% 的表型变异是由基因型差异引起的,Duan 等人(2005) 表明 XPNPEP2 基因的变异可能特别有助于 ACEi 相关血管性水肿的发生。

伍德德-格赖斯等人(2010) 发现 169 例有 ACE 抑制剂相关血管性水肿病史的病例和 397 例暴露于 ACE 抑制剂的对照组之间,血清 APP 活性没有差异。在男性和女性中,-2399A 等位基因与血清 APP 活性降低之间存在显着相关性,但无论基因型如何,男性的 APP 活性均较低。女性中-2399C-A 基因型与病例对照状态之间没有关联。然而,在男性中,A 等位基因与 ACEi 相关的血管性水肿之间存在关联,这主要归因于非裔美国人。在有血管性水肿病史的非裔美国男性中,A 等位基因的频率为 31.3%,而在暴露于 ACEi 且未患血管性水肿的非裔美国男性中,A 等位基因的频率为 13.3%。多变量分析证实了男性中的这种种族效应。伍德德-格赖斯等人(2010) 的结论是,XPNPEP2 基因的变异不太可能是 ACEi 相关血管性水肿的主要原因。

在一项针对 34 名 ACEi 诱发血管性水肿个体和 127 名对照样本的病例对照研究中,Cilia La Corte 等人(2011) 发现 XPNPEP2 基因 5 素区中的 ATG 单倍型(c.-2399C-A;300145.0001;c.-1612G-T;和 c.-393G-A)与该疾病显着相关(比值比为 4.87,p = 0.002)。与这些 SNP 的其他单倍型相比,该单倍型与血浆 APP 活性降低和荧光素酶基因表达降低相关。西利亚·拉科尔特等人(2011) 得出结论,XPNPEP2 的 ATG 单倍型具有功能性,并通过减少 APP 活性促进 ACEi 血管性水肿的发生。