肾病综合征,2 型; NPHS2

  • 肾病综合征,类固醇耐药,常染色体隐性遗传;SRN1

2 型类固醇抵抗性肾病综合征是一种常染色体隐性遗传疾病,临床特征为儿童期发病的蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水肿。肾脏活检显示非特异性组织学变化,例如微小变化、局灶节段性肾小球硬化(FSGS) 和弥漫性系膜增殖。该疾病对类固醇治疗有抵抗力,并在第一个或第二个十年内进展为终末期肾衰竭(Fuchshuber 等人的总结,1996)。有些患者的疾病发病较晚(Tsukaguchi et al., 2002)。

有关肾病综合征和 FSGS 的一般表型描述和遗传异质性的讨论,请参阅 NPHS1(256300)。

▼ 临床特征

Naruse 等人(1980) 报道了堂兄弟姐妹的 2 个儿子在 14 岁和 15 岁时患上肾病综合征。这种疾病对皮质类固醇治疗有抵抗力。两人均患有进行性肾衰竭,其中一人的肾活检显示局灶性肾小球硬化。施瓦茨等人(1976) 报告了 3 名同胞患有肾病综合征和局灶性肾小球硬化。

福克斯舒贝尔等人(1995)报道了8个患有儿童期发病的类固醇抵抗性肾病综合征的家庭。发病年龄为3个月至5,10岁前迅速进展至终末期肾衰竭。这些患者移植后未出现疾病复发。肾活检显示局灶节段性肾小球硬化18例,微小病变2例。

福克斯舒贝尔等人(1996)报道了一个患有类固醇抵抗性肾病综合征的利比亚近亲家庭。4 名同胞被诊断出患有该疾病,年龄分别为 15、13、8 和 9 岁;4 例中的 3 例进行的肾活检显示系膜增生,伴有局灶性和节段性肾小球硬化。第 5 名同胞在 18 个月大时表面上健康,但被发现具有与 4 名受影响同胞相同的单倍型;复查显示轻度蛋白尿和轻度系膜细胞增多,肾活检显示 IgM 沉积。

卡里迪等人(2003) 在 120 名类固醇抵抗性肾病综合征患者中,有 14 名(12%) 发现了 NPHS2 基因纯合或复合杂合突变。蛋白尿发病年龄为1至100个月,均表现为进行性肾功能衰竭。大多数患者的组织学结果与局灶节段性肾小球硬化一致,但很少观察到微小病变和伴有 IgM 沉积的系膜增殖。大多数需要肾移植;2例移植后疾病复发。

贝克尔-科恩等人(2007) 报道了一名由远亲父母所生的阿拉伯女孩,经遗传分析证实其携带 NPHS2(R138X; 604766.0002)。产前超声提示肾脏高回声,但羊水正常。她在2个月大时被发现患有肾病综合症。最初的肾活检结果正常,但 1 岁时进行的重复活检显示 7 个肾小球出现弥漫性系膜增生并伴有节段性硬化。电子显微镜显示足细胞足突的弥漫性消失。后来她出现水肿,肾功能逐渐恶化,导致她在2.5岁时接受慢性血液透析。六个月后,她接受了已故供体肾移植,移植后 4 年肾病综合征复发。

临床变异性

冢口等人(2000) 报道了一个 3 代巴西家庭,其中 10 名同胞中有 7 名患有迟发性明显蛋白尿(所有患者)、局灶节段性肾小球硬化(2 名患者)或需要肾移植的终末期肾功能衰竭(2 名患者)。平均发病年龄26,家系模式符合常染色体隐性遗传。连锁分析显示与染色体 1q25-q31 连锁。该表型可以与 Fuchshuber 等人描述的表型区分开来(1995) 发病年龄较晚,而且并非所有患者都出现明显的肾病综合征。冢口等人(2000) 确定了来自另外 5 个具有相似表型的家庭的受影响个体:平均发病年龄为 21 岁(范围为 9 至 31 岁),70% 的受影响个体进展为终末期肾病。

卡里迪等人(2003) 在 8 名患有蛋白尿的儿童中发现了 NPHS2 基因的杂合突变,其中 5 名儿童患有部分类固醇反应性的疾病,且表型稍轻。然而,作者不能排除这些患者中存在第二种致病突变。

▼ 遗传

Tejani 等人(1983) 报道了 3 个不相关的西班牙裔家庭患有肾病综合征。所涉及儿童的组织学病变为局灶节段性肾小球硬化或 IgM 肾病演变成局灶性硬化。组织分型显示 8 名患者中有 6 名存在 HLA DRw8。该研究表明,局灶性节段性肾小球硬化症可能存在遗传倾向。

Fuchshuber 等人报道了 NPHS2 在同胞中的发生以及家庭中近亲繁殖的高发生率(1995)指出常染色体隐性遗传。

▼ 临床管理

Becker-Cohen 等人(2007) 报道了一名 9 岁阿拉伯女孩因 R138X 纯合突变而患有 NPHS2(604766.0002)。她在接受已故捐赠者的肾移植后 4 年出现复发性肾病综合征,接受血浆置换治疗并取得部分缓解。然而,肾脏组织学并未显示肾小球免疫球蛋白沉积,并且基于间接蛋白质印迹对抗podocin抗体的广泛搜索结果为阴性。研究结果证实了 NPHS2 突变患者发生移植后肾病综合征的可能性,但免疫球蛋白沉积和抗 Podocin 抗体的缺乏暗示了疾病复发的另一种致病机制。

通过全基因组连锁分析,对 9 个北欧或北非起源的儿童期肾病综合征多重家族进行作图,Fuchshuber 等人(1995) 将疾病位点(他们用 SRN1 表示)分配给 1q25-q31 上的一个确定的染色体区域。在 1 个家族中排除与该区域的连锁证明了遗传异质性。

福克斯舒贝尔等人(1996) 对一个患有类固醇抵抗性特发性肾病综合征的利比亚二级近亲家庭进行了分离分析,发现与 1 号染色体上的 SRN1 基因座存在连锁,D1S2883 的最大对数评分为 3.51。

通过连锁分析,Boute 等人(2000) 完善了 Fuchshuber 等人确定的基因座的定位(1996) 到 D1S1640 和 D1S3759 之间的 2.5 兆碱基区域。

通过对一个巴西大家庭与青少年/成人 FSGS 和蛋白尿发病的连锁分析,Tsukaguchi 等人(2000) 发现与染色体 1q25-31 上的一个基因座连锁(D1S254 和 D1S222 处的最大 2 点 lod 得分为 3.98)。具有相似表型的另外 5 个家族中有 4 个显示出与同一区域的联系。单倍型分析描绘了 D1S416 和 D1S413 两侧的 19-cM 区域。与 SRN1 存在重叠,表明肾脏疾病的这些临床亚型可能是等位基因的。冢口等人(2000) 指出,由于 FSGS 的表现可能很微妙,因此遗传性 FSGS 可能比通常意识到的要常见得多,并且由于缺乏明确的家族模式而被低估。

▼ 分子遗传学

在 16 个类固醇抵抗性肾病综合征家族中的 14 个家族中,其中 10 个是先前报道过的(Fuchshuber 等,1995;Fuchshuber 等,1996),Boute 等(2000) 鉴定了 10 种不同的 NPHS2 突变(604766.0001-604766.0010),包括无义突变、移码突变和错义突变,与疾病分离。大约三分之一的患者发现一种突变(R138Q;604766.0001)。

卡里迪等人(2001) 在 44 名散发性早发性肾病综合征伴局灶节段性肾小球硬化的意大利患者中,有 9 名患者鉴定出 NPHS2 基因纯合或复合杂合突变(参见例如 604766.0001 和 604766.0004)。所有人都在儿童时期早期出现蛋白尿,并进展为肾衰竭,需要进行肾移植。他们对类固醇治疗没有反应。

对 NPHS2 的敏感性

冢口等人(2002) 鉴定了 NPHS2 基因(R229Q; 604766.0011) 中的多态性,该多态性导致 6 个家族出现以蛋白尿和局灶节段性肾小球硬化为特征的迟发性肾病。体外功能表达测定表明,R229Q 突变蛋白与去氧肾上腺素(NPHS1;602716) 的结合减少(与野生型相比减少 41.5%),表明有轻度功能损伤。冢口等人(2002) 得出结论,R229Q 变异本身可能不会引起疾病,但当与另一种致病性 NPHS2 突变结合时,似乎会增加对肾脏疾病的易感性。

▼ 基因型/表型相关性

Kerti 等人在 38 名患有儿童期肾病范围蛋白尿的匈牙利患者中发现了 7 名(18%)(2013) 鉴定了 NPHS2 基因中的双等位基因突变(604766)。3 名患者在 1 个等位基因上有 R138Q 突变,在第二个等位基因上有截短突变,1 名患者的 R138Q 突变纯合,1 名患者有 2 个截短突变。所有 5 名患者均具有典型表型,在儿童早期发病,其中 4 名患者在 10 岁时进展为终末期肾病。两个分别在 18 岁和 31 岁时仅有蛋白尿且肾功能正常的个体携带 V290M 替代(604766.0012)。第一个是 V290M 纯合子,第二个是 V290M 和 R138Q 复合杂合子。第三名患者患有更典型的严重 NPHS2,在 8 岁时导致终末期肾病,携带杂合状态的 V290M 变异;可能存在第二个突变,但未被检测到。在 83 名法国迟发性肾病综合征患者中未发现 V290M 变异。然而,95 名欧洲迟发性肾病综合征患者中有 2 名(1.1%)携带 V290M:一名德国患者携带 V290M 复合杂合性和剪接位点突变,一名土耳其患者携带 V290M 杂合性。单倍型分析表明 V290M 存在创始人效应。没有对该变体进行功能研究。克蒂等人(2013) 建议对晚发肾病综合征患者进行 V290M 突变筛查。95 名欧洲晚发型肾病综合征患者中,1%)携带 V290M:一名德国患者携带带有剪接位点突变的复合杂合性 V290M,一名土耳其患者携带 V290M 杂合性。单倍型分析表明 V290M 存在创始人效应。没有对该变体进行功能研究。克蒂等人(2013) 建议对晚发肾病综合征患者进行 V290M 突变筛查。95 名欧洲晚发型肾病综合征患者中,1%)携带 V290M:一名德国患者携带带有剪接位点突变的复合杂合性 V290M,一名土耳其患者携带 V290M 杂合性。单倍型分析表明 V290M 存在创始人效应。没有对该变体进行功能研究。克蒂等人(2013) 建议对晚发肾病综合征患者进行 V290M 突变筛查。

托里等人(2014) 提供的证据表明,R229Q 变体(604766.0011) 仅在与另一个等位基因上的特定类型 NPHS2 突变结合时才具​​有致病性。在 129 名肾病综合征 2 患者的未患病父母中,6 名(4.7%) 被发现为 1 个等位基因上的 R229Q 和另一个等位基因上的 R138Q(604766.0001)、R138X(604776.0002)、R168H、c.534+1G-T 或 R238S 的复合杂合子。这些发现清楚地表明,当第二个突变发生在 NPHS2 基因的外显子 1 至 6 时,具有某种 R229Q/mut 基因型的个体的肾病综合征的不完全外显率。在对 318 个 NPHS2 家族的回顾性分析中,R229Q 复合杂合子和影响 NPHS2 基因外显子 7 和 8 的突变的患者明显更多(参见例如 R291W;604766. 0010)与 R229Q 复合杂合且 NPHS2 基因外显子 1 至 6 突变的患者进行比较(p = 1.2 x 10(-35))。在具有 R229Q 突变的病例中,影响残基 ala284、ala288、arg291、ala297、glu310、leu327 或 gln328 的错义突变较多。外显子 7 和 8 中的所有这些相关突变都是 3-prime 末端突变。人足细胞细胞系的转染研究表明,当与野生型或影响外显子 1 至 6 的变体(R238S 或 V290M)共表达时,R229Q 变体蛋白正确定位于质膜。然而,当与影响外显子 7 和 8 的突变共表达时,R229Q 蛋白保留在细胞质中。这些相互作用模拟了这些突变对 R229Q 变体蛋白的显性失活效应。结构模型表明,R229Q 和致病性变异的组合导致二聚化模式的改变,这可能有助于 R229Q podocin 在细胞质区室中的保留。托里等人(2014) 指出,这些发现对遗传咨询具有影响,因为该疾病的遗传模式可能依赖于突变。

▼ 群体遗传学

NPHS2 是遗传性类固醇抵抗性肾病综合征最常见的形式,占家族性肾病综合征的 45% 至 55%,占散发性疾病的 8% 至 20%(Caridi 等,2010)。

▼ 命名法

在文献中,临床术语“肾病综合征”(NPHS) 和病理学术语“局灶节段性肾小球硬化症”(FSGS) 通常用来指同一疾病实体。在 OMIM 中,这些疾病根据文献中首次指定的方式被分类为 NPHS 或 FSGS。