硫酸乙酰肝素2-O-磺基转移酶1; HS2ST1

HGNC 批准的基因符号：HS2ST1

细胞遗传学定位：1p22.3 基因组坐标（GRCh38）：1:86,914,634-87,109,981（来自 NCBI）

▼ 描述

HS2ST1 是一种磺基转移酶，参与硫酸乙酰肝素（HS）的聚合物修饰，硫酸乙酰肝素是多种生长因子、形态发生素和粘附蛋白的共受体（Merry et al., 2001）。

▼ 克隆和表达

Seki 等人（1997）指出，HS2ST1 cDNA（他们称之为 KIAA0448）是从人脑 cDNA 文库中随机选择的。关等人（1997）发现推导的HS2ST1蛋白有356个氨基酸。通过 SDS-PAGE 检测，体外转录/翻译的 HS2ST1 蛋白的表观分子量约为 40 kD。

▼ 测绘

Seki 等人（1997）指出 HS2ST1 基因已通过辐射杂交作图定位到 1 号染色体。

Stumpf（2021）根据 HS2ST1 序列（GenBank BC108735）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 HS2ST1 基因对应到染色体 1p22.3。

▼ 分子遗传学

Schneeberger 等人在来自 3 个不相关家族的 4 名患有神经面骨骼综合征（伴或不伴肾发育不全）的个体中进行了研究（NFSRA；619194）（2020）鉴定了 HS2ST1 基因突变的复合杂合性或纯合性（604844.0001-604844.0005）。功能分析显示，患者细胞中的 2-O-磺基转移酶活性显着降低或几乎缺失，并且 FGF2（134920）依赖性 MAPK（参见 176948）信号显着降低，而外源性肝素可以恢复这一信号。

▼ 动物模型

Merry 等人（2001）检查了 Hs2st -/- 小鼠胚胎成纤维细胞产生的 HS 的整体硫酸化模式和结构域结构的变化。在没有 Hs2st 的情况下，细胞产生了一种结构上不寻常的 HS，它保留了一些被认为需要 2-O-硫酸化的结合和激活特性，使其能够在小鼠发育过程中实现一些但不是全部的 HS 依赖性功能。Hs2st -/- 小鼠胚胎保留了对一系列生长因子做出反应的正常能力，并显示出多种组织的正常发育，直到妊娠晚期。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：.

0001 不伴肾发育的神经面骨骼综合征
HS2ST1、1-BP DEL、342A
Schneeberger 等人在一名 5 岁女孩（患者 1）中进行了研究，该女孩患有神经面骨骼综合征，但不伴有肾发育不全（NFSRA；619194）（2020）鉴定了 HS2ST1 基因外显子 2 中 1-bp 缺失（c.342delA, NM_012262.4）的复合杂合性，导致移码导致提前终止密码子（val115 到 ter, V115X），以及外显子 4 中的 c.527T-C 转变，导致 phe176 到 Ser（F176S）替换α螺旋5区域。她未受影响的父母均具有一种突变杂合子，而这两种突变均未在 gnomAD 数据库中发现。对患者成纤维细胞的 mRNA 分析显示，HS2ST1 转录本具有 c.527T-C 变体，表明存在 1-bp 缺失的 mRNA 的无义介导的衰变，RT-qPCR 证实患者细胞中的 HS2ST1 mRNA 减少至对照细胞中测量值的大约一半。从患者成纤维细胞中分离出的硫酸乙酰肝素的二糖成分分析显示，与对照相比，2-O-硫酸化显着降低，这与患者细胞中2-O-磺基转移酶活性大幅降低或几乎缺失相一致。患者成纤维细胞显示 FGF2（134920）诱导的 ERK1（MAPK3; 601795）/2（MAPK1; 176948）激活显着减少，通过添加肝素（一种与硫酸乙酰肝素结构相似的糖胺聚糖）可以恢复这种激活。此外，与对照细胞相比，患者成纤维细胞的粘着斑（FA）集中在细胞外围，基底表面的结构较少，并且内外FA比率约为对照细胞的一半。

.0002 无肾发育的神经面骨综合征
HS2ST1, PHE176SER
用于讨论 HS2ST1 基因外显子 4 中的 c.527T-C 转变（c.527T-C, NM_012262.4），导致 phe176 到 Ser（F176S）取代，这种取代在复合杂合子中发现Schneeberger 等人对一名 5 岁女孩（患者 1）进行了研究，她患有神经面骨骼综合征，但没有肾发育不全（NFSRA；619194）（2020），参见 604844.0001。

.0003 神经面骨骼综合征伴肾发育不全
HS2ST1，4-BP DEL/3-BP INS，59GAA
Schneeberger 等人在一名患有神经面骨骼综合征伴肾发育不全（NFSRA; 619194）的 14 岁男孩（患者 2）中进行了研究（2020）鉴定了 HS2ST1 基因外显子 1 中 4 bp 删除/3 bp 插入（c.59_62delinsGAA，NM_012262.4）的复合杂合性，导致提前终止密码子（phe20 变为 ter，F20X），以及外显子 4 中的 c.493G-T 颠换，导致 asp165 变为 tyr（D165Y））替代。他未受影响的父母和一个健康的兄弟均具有其中一种突变的杂合子；在公共变异数据库中未发现删除/插入，而 D165Y 突变在 gnomAD 数据库中以非常低的频率出现，在杂合状态下出现两次。患者成纤维细胞中的 RT-qPCR 显示，患者细胞中的 HS2ST1 mRNA 减少至对照细胞中测量值的约三分之二。对原代成纤维细胞培养物的全细胞裂解物进行免疫印迹分析表明，患者成纤维细胞中的 HS2ST1 蛋白仅为对照细胞中测量值的 7%。患者成纤维细胞显示 FGF2（134920）诱导的 ERK1（MAPK3; 601795）/2（MAPK1; 176948）激活显着减少，通过添加肝素（一种与硫酸乙酰肝素结构相似的糖胺聚糖）可以恢复这种激活。此外，与对照细胞相比，患者成纤维细胞的粘着斑（FA）集中在细胞外围，基底表面的结构较少，并且内外FA比率约为对照细胞的一半。患者成纤维细胞显示 FGF2（134920）诱导的 ERK1（MAPK3; 601795）/2（MAPK1; 176948）激活显着减少，通过添加肝素（一种与硫酸乙酰肝素结构相似的糖胺聚糖）可以恢复这种激活。此外，与对照细胞相比，患者成纤维细胞的粘着斑（FA）集中在细胞外围，基底表面的结构较少，并且内外FA比率约为对照细胞的一半。患者成纤维细胞显示 FGF2（134920）诱导的 ERK1（MAPK3; 601795）/2（MAPK1; 176948）激活显着减少，通过添加肝素（一种与硫酸乙酰肝素结构相似的糖胺聚糖）可以恢复这种激活。此外，与对照细胞相比，患者成纤维细胞的粘着斑（FA）集中在细胞外围，基底表面的结构较少，并且内外FA比率约为对照细胞的一半。

.0004 肾发育不全的神经面骨综合征
HS2ST1, ASP165TYR
用于讨论 HS2ST1 基因外显子 4 中的 c.493G-T 颠换（c.493G-T, NM_012262.4），导致 asp165 到 tyr（D165Y）取代，这种取代在复合杂合子中发现Schneeberger 等人对一名患有神经面骨骼综合征伴肾发育不全（NFSRA; 619194）的 14 岁男孩（患者 2）进行了研究（2020），参见 604844.0003。

.0005 伴有肾发育不全的神经面骨综合征
HS2ST1、ARG189SER
Schneeberger 等人在 2 名同胞中，一名女性胎儿（患者 3）和一名 5 天大的男性婴儿（患者 4）患有伴有肾发育不全的神经面骨骼综合征（NFSRA；619194）（2020）鉴定了 HS2ST1 基因外显子 4 中 c.567A-C 颠换（c.567A-C, NM_012262.4）的纯合性，导致 arg189 到 Ser（R189S）取代。他们未受影响的父母的突变是杂合的，在gnomAD数据库中没有发现这种突变。患者成纤维细胞显示 FGF2（134920）诱导的 ERK1（MAPK3; 601795）/2（MAPK1; 176948）激活显着减少，通过添加肝素（一种与硫酸乙酰肝素结构相似的糖胺聚糖）可以恢复这种激活。此外，与对照组相比，患者成纤维细胞中的粘着斑（FA）集中在细胞外围，基底表面的结构较少。