着丝粒蛋白S; CENPS

  • 细胞凋亡诱导、TAF9 样结构域 1;APITD1
  • FANCM 相互作用组蛋白折叠蛋白 1;MHF1

HGNC 批准的基因符号:CENPS

细胞遗传学定位:1p36.22 基因组坐标(GRCh38):1:10,430,432-10,442,807(来自 NCBI)

▼ 描述

范可尼贫血(FA) 核核心复合物(参见 607139)是 DNA 损伤反应和修复所必需的。STRA13(CENPX; 615128) 和 APITD1 形成异二聚体 DNA 重塑复合物,与 FA 复合物成分 FANCM(609644) 相互作用,促进分支 DNA 的修复(Yan et al., 2010; Singh et al., 2010)。

▼ 克隆与表达

Krona 等人使用计算机绘图方法(2004) 在染色体 1p36.22 上的 500 kb 神经母细胞瘤肿瘤抑制候选区域内鉴定了一个新基因的 2 个选择性剪​​接转录本,命名为 APITD1。转录本 A 编码推导的 138 个氨基酸的蛋白质,计算的分子量为 16 kD,转录本 B 编码推导的 99 个氨基酸的蛋白质,计算的分子量为 11 kD。两种蛋白均含有 TAF9(313650) 样结构域。神经母细胞瘤细胞系的 Northern 印迹分析检测到主要(约 1.5 kb)转录物和次要(小于 1 kb)转录物的普遍表达。转录本 A 的表达通常在胎儿组织中较高,而转录本 B 在成人组织中表达较高。

▼ 基因结构

Krona 等(2004) 确定 APITD1 基因包含 6 个外显子,包括替代外显子 1A 和 1B,跨度约为 13 kb。外显子 1A 和 1B 前面都有一个 CpG 岛。

通过分析人类/啮齿类体细胞杂交体,Krona 等人进行了绘图(2004) 将 APITD1 基因对应到 1 号染色体。通过基因组序列分析,他们将该基因的位置精炼到 1p36.22,处于 PGD(172200) 和 CORT(602784) 基因之间头尾相连的方向。

▼ 基因功能

Foltz 等人通过免疫沉淀 HeLa 细胞中含有 CENPA(117139) 的复合物,然后进行多重串联亲和纯化(2006) 鉴定出 CENPS 与 CENPM(610152) 和 CENPU(MLF1IP; 611511) 相关,但与 CENPA 核小体相关复合物不直接相关。

Amano 等人通过对鸡 DT40 细胞进行免疫共沉淀分析(2009) 发现在着丝粒蛋白亚复合体中,Cenps 与 Cenpx(STRA13) 相互作用,但不与其他着丝粒蛋白相互作用。Cenps -/- 和 Cenpx -/- DT40 细胞显示有丝分裂进展缓慢,凋亡细胞数量增加。通过小干扰 RNA 敲除 HeLa 细胞中的 CENPS 和 CENPX 会导致更严重的有丝分裂缺陷,包括染色体错位。DT40 和 HeLa 细胞中 CENPX 的敲低消除了 CENPS 的动粒定位。Cenps 和 Cenpx 的敲除减少了外动粒蛋白 Ndc80(607272) 和 Knl1(CASC5; 609173) 的定位,并在无张力的情况下增加了动粒内距离。天野等人(2009) 提出 CENPS-CENPX 子复合体对于外着丝粒蛋白的稳定组装至关重要。

严等人(2010)和辛格等人(2010) 孤立发现 APITD1 和 STRA13(他们称之为 MHF1 和 MHF2)与含有 FA 复合物成分和 Bloom 综合征复合物成分的高分子质量复合物相关(例如 RECQL3;604610)。MHF1 和 MHF2 还与一个与 FA 核心复合体不同的小得多的复合体相关联。免疫共沉淀和酵母 2 杂交分析证实了 MHF1 和 MHF2 之间的直接相互作用。MHF1 和 MHF2 似乎主要与 FANCM 和 FAAP24(C19ORF40; 610884) 相关,但与其他 FA 复合物成分不相关。MHF1 介导 MHF1-MHF2 异二聚体与 FANCM 的相互作用。MHF1-MHF2 异二聚体(但不是单独的任一组分)也结合几种类型的分支 DNA,并增强 FANCM 与分支 DNA 的结合。耗尽任一 MHF 蛋白的 HeLa 细胞显示 FANCD2(613984) 响应 DNA 损伤的单泛素化和病灶形成减少。MHF 蛋白的消耗也会导致细胞对 DNA 损伤剂过敏。严等人(2010) 发现 FANCM 和 MHF 蛋白在 S 期被招募到 DNA 链间交联中,显然是受到 DNA 复制的刺激。Singh 等人使用 DNA 分支迁移测定(2010) 发现 MHF1-MHF2 二聚体本身缺乏活性,但它增强了 FANCM 依赖性 DNA 分支迁移。严等人(2010)和辛格等人(2010) 得出结论,MHF1-MHF2 异二聚体是 FA 途径响应 DNA 损伤正常激活所必需的。MHF 蛋白的消耗也会导致细胞对 DNA 损伤剂过敏。严等人(2010) 发现 FANCM 和 MHF 蛋白在 S 期被招募到 DNA 链间交联中,显然是受到 DNA 复制的刺激。Singh 等人使用 DNA 分支迁移测定(2010) 发现 MHF1-MHF2 二聚体本身缺乏活性,但它增强了 FANCM 依赖性 DNA 分支迁移。严等人(2010)和辛格等人(2010) 得出结论,MHF1-MHF2 异二聚体是 FA 途径响应 DNA 损伤正常激活所必需的。MHF 蛋白的消耗也会导致细胞对 DNA 损伤剂过敏。严等人(2010) 发现 FANCM 和 MHF 蛋白在 S 期被招募到 DNA 链间交联中,显然是受到 DNA 复制的刺激。Singh 等人使用 DNA 分支迁移测定(2010) 发现 MHF1-MHF2 二聚体本身缺乏活性,但它增强了 FANCM 依赖性 DNA 分支迁移。严等人(2010)和辛格等人(2010) 得出结论,MHF1-MHF2 异二聚体是 FA 途径响应 DNA 损伤正常激活所必需的。辛格等人(2010) 发现 MHF1-MHF2 二聚体本身缺乏活性,但它增强了 FANCM 依赖性 DNA 分支迁移。严等人(2010)和辛格等人(2010) 得出结论,MHF1-MHF2 异二聚体是 FA 途径响应 DNA 损伤正常激活所必需的。辛格等人(2010) 发现 MHF1-MHF2 二聚体本身缺乏活性,但它增强了 FANCM 依赖性 DNA 分支迁移。严等人(2010)和辛格等人(2010) 得出结论,MHF1-MHF2 异二聚体是 FA 途径响应 DNA 损伤正常激活所必需的。

▼ 分子遗传学

Krona 等人(2004) 对 44 个神经母细胞瘤中的 APITD1 基因进行了基因组序列分析,没有发现功能丧失突变,表明该基因不是此类肿瘤的常见异常。