溶酶体相关细胞器复合体 1、亚基 6 的生物发生; BLOC1S6

BLOC1, 子单元 6; BLOS6
PALLIDIN; PLDN
PA
PALLID, 小鼠, HOMOLOG OF
HPS9 GENE; HPS9

HGNC 批准的基因符号：BLOC1S6

细胞遗传学位置：15q21.1 基因组坐标（GRCh38）：15:45,587,122-45,609,715（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

“苍白”小鼠突变体代表血小板储存池缺陷（SPD），表现为出血时间延长、色素稀释和其他特征。黄等人（1999）描述了苍白小鼠中缺陷基因的物理作图、定位克隆以及突变和功能分析。该基因编码一种普遍表达的、高电荷的 172 个氨基酸蛋白质，他们将其称为 pallidin，与已知蛋白质没有同源性。黄等人（1999）分离出编码人pallidin的直系同源基因，发现预测蛋白与小鼠蛋白有86%的氨基酸同一性。前 60 个氨基酸产生非结构化蛋白质，随后是 2 个高度 α 螺旋卷曲螺旋区域，对于 pallidin 自结合和与突触融合蛋白-13 结合至关重要（参见 STX12, 606892）。

库里南等人（2011）指出，PLDN 转录本 1（他们称为 PLDN1）包含 172 个氨基酸，由外显子 1 至 5 编码。转录本 2（他们称为 PLDN2）包含 101 个氨基酸，由外显子 A、外显子 2 和外显子 B 编码。对成人和胎儿人体组织的 PCR 分析显示，转录本 1 普遍表达，但成人和胎儿大脑中不表达。Transcript-2 在成人脑、睾丸和白细胞以及胎儿肺、脑和胸腺中表达有限。

▼ 基因结构

滞蛋白ane 等人（2011）确定 PLDN 基因包含 7 个外显子，外显子 A 和 B 具有可变剪接。

▼ Mapping

Huang（2000）指出，人类PLDN基因的EST已通过辐射杂交作图被定位到染色体15q15。

通过祖先染色体作图，Huang 等人（1999）将小鼠 pallidin 基因定位于 2E 号染色体。pallidin 基因与小鼠 Epb42（177070）和 B2m（109700）紧密相连，距离着丝粒 68 cM。

▼ 基因功能

使用酵母 2 杂交筛选，Huang 等人（1999）发现 pallidin 与突触融合蛋白-13 相互作用（参见 STX12, 606892），这是一种介导囊泡对接和融合的 t-SNARE 蛋白。黄等人（1999）通过免疫共沉淀测定证实了这种相互作用。免疫荧光研究证实 pallidin 的细胞分布与突触融合蛋白-13 的细胞分布重叠。

Falcon-Perez 等人通过小鼠皮肤成纤维细胞的免疫共沉淀和免疫耗竭实验（2002）鉴定出 pallidin 是 BLOC1（溶酶体相关细胞器复合体的生物发生；参见 601444）的一个组成部分，BLOC1 还包含“静音”（607289）。酵母 2-杂交筛选发现 muted 和 pallidin 之间没有直接相互作用，但发现 pallidin 与其自身相互作用。包含 2 个假定的人类 pallidin 卷曲螺旋结构域的残基对于自组装来说是必要且充分的。猎鹰-佩雷斯等人（2002）还确定 pallidin/BLOC1 可以在体外和转染细胞中与肌节蛋白丝相互作用。

▼ 分子遗传学

在一名患有眼皮肤白化病、眼球震颤、血小板减少症和原发性免疫缺陷（Hermansky-Pudlak 综合征-9，HPS9；614171）的 17 岁意大利女孩中，Badolato 等人（2012）进行了全外显子组测序，并鉴定了 PLDN 基因中 gln78-to-ter 突变（Q78X; 604310.0001）的纯合性；在其他免疫缺陷相关基因中没有发现突变。

▼ 动物模型

“Pallid”是 13 种血小板 SPD 小鼠突变体之一。苍白（pa）动物患有出血时间延长、色素稀释、肾溶酶体酶升高、血清 α-1-抗胰蛋白酶活性缺乏（613490）和异常耳石形成。与此类其他小鼠突变体一样，苍白小鼠的特征表明细胞器生物合成存在缺陷。黄等人（1999）在苍白突变体中该基因的密码子 69 处检测到无义突变。虽然“mocha”（607246）和“pearl”（603401）SPD突变体在Ap3中存在缺陷，但Huang等人的发现（1999）表明苍白的 SPD 突变体在囊泡转移的下游事件（即囊泡对接和融合）中存在缺陷。黄等人（1999）指出 pallid 是第五个在分子水平上描述的 SPD 突变体。

▼ 历史

滞蛋白ane 等人（2011）报道了一名患有 HPS 样综合征的儿童，其 PLDN 基因存在纯合 Q78X 突变；然而，由于美国研究诚信办公室发现 Andrew R. Culliane 博士“通过使用相同的凝胶图像来代表成纤维细胞和黑素细胞中 PLDN 的表达，伪造和/或捏造了图 3C 中的结果”，因此本文被撤回。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 赫曼斯基-普德拉克综合征 9（1 名患者）
BLOC1S6、GLN78TER
在一名患有赫曼斯基-普德拉克综合征（HPS9; 614171）的 17 岁意大利女孩中，Badolato 等人（2012）进行了全外显子组测序，并鉴定了 PLDN 基因外显子 3 中 c.232C-T 转变（chr15.45,895,305CT, GRCh37）的纯合性，导致 gln78 到 ter（Q78X）的取代。桑格测序证实了这种突变，该突变以杂合性形式存在于她未受影响的父母中，但在 50 个地理匹配的对照个体、大约 250 个对照外显子组或 NHLBI 外显子组集合中未发现该突变。