BICD 货物适配蛋白 2; BICD2

• 双尾 D，果蝇，同源物，2
• KIAA0699

HGNC 批准的基因符号：BICD2

细胞遗传学位置：9q22.31 基因组坐标（GRCh38）：9:92,711,362-92,764,840（来自 NCBI）

▼ 描述

BICD2 是一种进化上保守的运动转换因子蛋白，通过将动力蛋白运动复合物与各种货物连接来参与动力蛋白介导的转移（Teuling 等人的总结，2008）。BICD2 还参与高尔基体动力学以及囊泡和 mRNA 转移，并与参与细胞内转移的多种蛋白质相互作用（Neveling 等人总结，2013）。BICD2 等运动蛋白还调节微管聚合动力学和长度（Martinez Carrera 等人总结，2018）。

▼ 克隆和表达

Ishikawa 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（1998） 克隆了 BICD2，他们将其命名为 KIAA0699。推导的 847 个氨基酸蛋白与人类 BICD1（602204） 具有显着相似性。通过 SDS-PAGE 检测，BICD2 的表观分子质量为 88 kD。RT-PCR 在所有检查的组织中检测到 BICD2 的表达相对一致。

Holland 等人通过搜索与兔 Bicd2 相似的序列，然后对皮样癌和 B 细胞系 cDNA 文库进行 PCR，（2002） 克隆人类 BICD2。推导的 824 个氨基酸蛋白质包含 5 个卷曲螺旋结构域。HeLa 细胞和小鼠胚胎成纤维细胞中的内源性 BICD2 定位于细胞骨架结构。

人 BICD2 包含 5 个预测的卷曲螺旋结合域，分为 3 个结合区。第一个 N 端结合区（CC1 和 CC2 结合结构域）直接与细胞质动力蛋白（DYNC1H1；600112）相互作用，第二个（CC3 和 CC4 结合结构域）与驱动蛋白运动复合物相互作用（参见例如 KIF5A，602821），第三个（CC5 结合结构域）与 RAB6A（179513） 相互作用（Oates 等人总结，20 13 和 Neveling 等人，2013）。

皮特斯等人（2013）发现Bicd2基因在小鼠组织中普遍表达，其中在脊髓中高表达。

▼ 基因功能

Holland 等人（2002） 在体外发现兔 Bicd2 是 Nek9（609798） 磷酸化的底物，他们将其称为 Nek8，并且在体内与内源蛋白相关。BICD2 在细胞骨架结构上的定位取决于微管形态。

图林等人（2008） 指出 Bicd2 的分离 N 末端（Bicd2-N） 强烈结合动力蛋白（参见 600112）/dynactin（参见 601143）复合物并损害动力蛋白/dynactin 功能。他们开发了在运动神经元中表达 Bicd2-N 的转基因小鼠，发现它通过导致运动神经元细胞体中复合物的积累而损害动力蛋白/动力蛋白功能。Bicd2-N 还会导致高尔基体断裂、轴突神经丝肿胀和逆行转移减少。尽管有这些变化，转基因小鼠没有表现出运动神经元变性的证据。此外，Bicd2-N 的表达可能通过将突变型 SOD1 与 Bicd2-N 和动力蛋白/动力蛋白隔离在细胞内包涵体中，从而缓解表达突变型人类 SOD1（147450） 的小鼠（肌萎缩侧索硬化症模型（ALS; 105400））的疾病进展并提高存活率。

▼

通过辐射混合分析进行绘图，Ishikawa 等人（1998） 将 BICD2 基因定位到 9 号染色体。

Hartz（2011） 根据 BICD2 序列（GenBank AB014599） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 BICD2 基因对应到染色体 9q22.31。

▼ 分子遗传学

常染色体显性遗传性儿童期发病的下肢为主的脊髓性肌萎缩症 2A

Neveling 等人在患有常染色体显性下肢显性脊髓性肌萎缩症 2A（SMALED2A；615290）的 3 个不相关家族的受影响成员中（2013） 在 BICD2 基因中发现了 3 个不同的杂合错义突变（609797.0001-609797.0003）。第一个家族的突变是通过连锁分析结合外显子组测序发现的，另外两个家族是通过在 23 个常染色体显性 SMA 家族中筛选 BICD2 基因来鉴定的。该表型的特点是儿童早期出现缓慢进行性的近端和远端肌肉无力和萎缩，主要影响腿部并导致行走困难。部分患者出现足部畸形，部分患者出现上肢近端轻度无力。体外细胞表达测定和对患者成纤维细胞的研究表明，BICD2 突变导致高尔基体断裂。此外，与野生型相比，患者细胞中突变型 BICD2 的数量减少，并且突变蛋白被捕获在高尔基体中。在表型更严重的患者的细胞中，细胞缺陷更为明显。

Peeters 等人在患有 SMALED2A 的保加利亚家庭中受影响的成员中（2013） 在 BICD2 基因中发现了与 Neveling 等人所发现的相同的杂合突变（2013）（S107L；609797.0001）。该突变是通过连锁分析结合外显子组测序发现的。在 199 名 SMA 患者中，有 1 名（1.7%） 发现了不同的杂合错义突变（609797.0004）。细胞研究表明，这两种突变都会影响 BICD2 与相互作用蛋白的结合。研究结果表明 BICD2 对于运动神经元生理学至关重要。

Oates 等人在 6 个患有 SMALED2A 的无关家庭的受影响成员中（2013）报道了BICD2基因中的4种不同的杂合错义突变（参见例如609797.0001、609797.0005-609797.0006）。三个不相关的家族携带 Neveling 等人鉴定的相同突变（S107L; 609797.0001）（2013）和皮特斯等人（2013）。奥茨等人发现的所有突变（2013） 发生在前 2 个卷曲螺旋结合域内。体外功能表达研究表明，其中 2 个突变导致与动力蛋白的结合增加。奥茨等人（2013）表明突变干扰了神经元顺行转移，导致神经突生长受阻并损害运动神经元的胚胎发育。奥茨等人报道的其中一个家庭。

Unger 等人在患有 SMALED2A 的德国家庭中受影响的成员中（2016） 鉴定了 BICD2 基因中的杂合 S107L 突变。该突变是通过基因组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。一名无关的德国 SMALED2A 患者被发现具有 T703M（609797.0002） 突变杂合子，后来发现该突变遗传自他临床上未受影响的母亲（Storbeck et al., 2017）。昂格尔等人（2016） 在 2 位德国先证者的骨骼肌活检中检测到异常的 BICD2 定位，突变蛋白显示部分定位在肌核内，而不是如对照肌肉中所示与微管或囊泡相关。患者肌肉表现出异常的 BICD2 聚集和改变的内膜系统，表明 BICD2 功能存在聚集依赖性丧失。培养肌肉细胞的体外功能表达研究证实，与对照相比，突变导致异常聚集体的形成和胞质定位减少。

马丁内斯·卡雷拉等人（2018） 对与 SMALED2A 相关的几种 BICD2 错义突变进行了体外功能表达研究（参见，例如，S107L；N188T，609797.0003；和 T703M，609797.0002）。与对照相比，无论突变位置如何，转染突变的患者来源的成纤维细胞和小鼠运动神经元细胞的微管稳定性增加，这与微管乙酰化增加相关。转染突变的小鼠运动神经元表现出不同的轴突缺陷，包括异常的侧支长分支和过度生长。

常染色体显性遗传性产前发病下肢为主的脊髓性肌萎缩症 2B

Ravenscroft 等人在 2 名不相关的欧洲血统患者中发现了常染色体显性下肢为主的脊髓性肌萎缩症 2B（SMALED2B；618291）（2016） 鉴定了 BICD2 基因中的从头杂合错义突变（R694C; 609797.0007）。该突变是通过外显子组测序或神经遗传疾病小组发现的，并通过桑格测序得到证实。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。其中一名患者在 7 周大时死亡。

Storbeck 等人在 3 名患有致命 SMALED2B 的无关患者中（2017）鉴定了BICD2基因中的从头杂合错义突变（参见例如609797.0007和609797.0008）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。尽管 1 名患者的骨骼肌活检显示异常的肌膜和可能的高尔基体破坏，但尚未进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Koboldt 等人在 2 名无关的 SMALED2B 患者中（2018） 鉴定了 BICD2 基因的从头杂合突变（609797.0009）。该突变是通过全外显子组或全基因组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但蛋白质模型表明该变体位于与分子驱动蛋白马达相互作用的区域内，并且该突变会改变蛋白质结构。

▼ 动物模型

Martinez Carrera 等人（2018） 发现，当神经元或肌肉组织中携带与 S107S 和 T703M 人类突变（果蝇中的 S103L 和 T644M）相对应的突变的果蝇，当这些突变在神经元组织中表达时，其运动受损，但在肌肉组织中不表达，这支持了该疾病的主要神经学病因。这种疾病更具运动神经元特异性。然而，与对照组相比，突变果蝇的神经肌肉接头尺寸减小。

▼ 等位基因变异体（9 个选定示例）：

.0001 脊髓性肌萎缩症，下肢为主，2A，儿童期发病，常染色体显性
BICD2，SER107LEU
在患有常染色体显性下肢为主的脊髓性肌萎缩症 2A（SMA） 的第 3 代荷兰家庭的受影响成员中LED2A；615290），最初由 Frijns 等人报道（1994），内维林等人（2013） 鉴定了 BICD2 基因中 CpG 二核苷酸处的杂合 c.320C-T 转换，导致 5 个卷曲螺旋结构域中第二个高度保守的残基处发生 ser107 到 leu（S107L） 的取代。该突变是通过连锁分析结合外显子组测序发现的，并经桑格测序证实，与疾病分离，在几个大型对照外显子组数据库中未发现。

皮特斯等人（2013） 在土耳其裔保加利亚家庭的受影响成员中发现了 SMALED2A 的杂合 S107L 替换。该突变是通过连锁分析结合外显子组测序发现的。S107L 取代发生在 N 端动力蛋白结合域中。体外功能表达研究表明，突变蛋白增强了动力蛋白结合，并导致 BICD2 在微管组织复合体和高尔基体断裂处积累。此外，改变的蛋白质与 RAB6A（179513） 的共定位减少，RAB6A 是高尔基体和内质网之间囊泡转移的调节因子。

奥茨等人（2013） 在来自 3 个不相关的 SMALED2A 家族的受影响成员中发现了杂合 S107L 突变，其中包括 Oates 等人报道的一个澳大利亚大家族（2012）。通过连锁分析结合外显子组测序发现了这个澳大利亚大家族的突变。对两个带有突变的家族的单倍型分析表明存在创始人效应。体外功能表达研究表明，S107L 突变导致与动力蛋白的结合增加。奥茨等人（2013）表明该突变干扰神经元顺行转移，导致神经突生长受阻并损害运动神经元的胚胎发育。

Unger 等人在患有 SMALED2A 的德国家庭中受影响的成员中（2016） 鉴定了 BICD2 基因中的杂合 S107L 突变。该突变是通过基因组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。昂格尔等人（2016） 指出 S107L 突变发生在 CpG 二核苷酸处，这与它是热点突变一致。ExAC 数据库中未找到 S102L。

.0002 脊髓性肌萎缩，下肢为主，2A，儿童期发病，常染色体显性
BICD2，THR703MET 加拿大
血统的父子患有常染色体显性下肢为主的脊髓性肌萎缩 - 2A（SMALED2A；615290），最初由 Adams 等人报道（1998），内维林等人（2013） 鉴定了 BICD2 基因外显子 6 的 CpG 二核苷酸中的杂合 c.2108C-T 转变，导致第五卷曲螺旋结构域中高度保守的残基处发生 thr703 至met（T703M） 取代。在几个大型对照外显子组数据库中未发现该突变。

Unger 等人在一名德国 SMALED2A 患者中进行了研究（2016） 鉴定了一个杂合 T703M 突变，后来发现该突变是从他临床上未受影响的母亲遗传的（Storbeck et al., 2017）。该突变在 gnomAD 数据库中发现频率较低（7.1 x 10（-6））。

.0003脊柱肌肉萎缩，下肢促进型，2A，儿童发作，常染色体显性
BICD2，ASN188THR，
在3代荷兰家族的受影响的成员具有常染色体上下肢脊髓性脊髓性脊柱肌肉肌肉肌肉肌a（Smaled2a; 615290），Neveling an（2013） 鉴定了 BICD2 基因中的杂合 c.563A-C 颠换，导致第二卷曲螺旋结构域中高度保守的残基处出现 asn188 至 thr（N188T） 取代。在几个大型对照外显子组数据库中未发现该突变。

.0004 脊髓性肌萎缩，下肢为主，2A，儿童期发病，常染色体显性
BICD2，GLU774GLY
在一名患有常染色体显性下肢为主的脊髓性肌萎缩 2A（SMALED2A；615290）的保加利亚妇女中，Peeters 等人（2013） 鉴定了 BICD2 基因中的杂合 c.2321A-G 转换，导致 C 端货物装载结构域中高度保守的残基处的 glu774 到甘氨酸（E774G） 取代，已知该残基与高尔基体 - 内质网转移的调节因子 RAB6A（179513） 相互作用。免疫共沉淀研究表明，突变蛋白与 RAB6A 的相互作用受损，共定位减少。高尔基体没有显示出破碎增加。在 304 名对照个体中未发现该突变。

.0005 脊髓性肌肉萎缩，下肢为主，2A，儿童期发病，常染色体显性
BICD2，ARG501PRO
Oates 等人在患有常染色体显性下肢为主的脊髓性肌萎缩症 2A（SMALED2A; 615290） 和上运动神经元特征的家庭受影响成员中（2013） 鉴定了 BICD2 基因中的杂合 c.1502G-C 颠换，导致 arg501-to-pro（R501P） 取代。该突变是通过全外显子组测序鉴定的。体外功能表达研究表明，R501P 突变导致与动力蛋白的结合增加；改变的蛋白质在核周区域异常积累，形成与 RAB6A（179513） 共定位的环状结构。奥茨等人（2013）表明该突变干扰神经元顺行转移，导致神经突生长受阻并损害运动神经元的胚胎发育。

.0006 脊髓性肌萎缩，下肢为主，2A，儿童期发病，常染色体显性
BICD2，LYS508THR
在患有常染色体显性下肢为主的脊髓性肌萎缩 - 2A（SMALED2A；615290）和上运动神经元特征的德国家庭的受影响成员中，Oates等人（2013） 鉴定了 BICD2 基因中的杂合 c.1523A-C 颠换，导致 lys508 至 thr（K508T） 取代。该家族的患者直到成年（范围为20-70岁）才出现特征，并表现出更符合遗传性痉挛性截瘫的特征，包括下肢痉挛和反射亢进。然而，一些患者出现轻度肌肉无力、萎缩和挛缩，如 SMALED2A 中所示。

.0007 脊髓性肌肉萎缩，下肢为主，2B，产前发病，常染色体显性
BICD2，ARG694CYS
Ravenscroft 等人在 2 名不相关的欧洲血统患者中发现了常染色体显性下肢为主的脊髓性肌萎缩症 2B（SMALED2B；618291）（2016） 在 BICD2 基因的外显子 5 中鉴定出一个从头杂合的 c.2080C-T 转换（c.2080C-T，NM_001003800），导致微管相关结构域中高度保守的残基处的 arg694 到 cys（R694C） 取代。该突变是通过外显子组测序或神经遗传疾病小组发现的，并通过桑格测序得到证实。在 1000 个基因组计划或 ExAC 数据库中没有发现它。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。其中一名患者在 7 周大时死亡。

斯托贝克等人（2017） 在一名患有致命 SMALED2B 的德国男孩（C 族）的 BICD2 基因中发现了杂合 R694C 突变。该突变是通过对 8 名具有相似表型的患者的 BICD2 基因直接测序发现的，在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。虽然无法获得亲本 DNA，但亲本并未受到影响，这表明突变是从头发生的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0008 脊髓性肌萎缩，下肢为主，2B，产前发病，常染色体显性
BICD2，GLN194ARG
在一名患有致死性常染色体显性下肢为主的脊髓性肌萎缩 2B（SMALED2B；618291） 的挪威女孩（A 族）中（SMALED2B；618291），Storbeck 等人（2017） 鉴定了 BICD2 基因中的从头杂合 c.581A-G 转变（c.581A-G, NM_015250.3），导致保守残基处发生 gln194 至 arg（Q194R） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现。尽管骨骼肌活检显示异常的肌膜和可能的高尔基体破坏，但尚未进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

.0009 脊髓性肌肉萎缩，下肢为主，2B，产前发病，常染色体显性
BICD2，3-BP DEL，1636AAT
Koboldt 等人在 2 名无关的常染色体显性下肢显性脊髓性肌萎缩症 2B（SMALED2B; 618291） 患者中（2018） 在 BICD2 基因中发现了一个从头杂合的框内 3-bp 缺失（c.1636_1638delAAT, NM_001003800），导致保守残基 asn546 丢失。该突变是通过全外显子组或全基因组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但蛋白质模型表明该变体位于与分子驱动蛋白马达相互作用的区域内，并且该突变会改变蛋白质结构。