USHERIN; USH2A

USH2A GENE
USH2; US2

HGNC 批准的基因符号：USH2A

细胞遗传学位置：1q41 基因组坐标（GRCh38）：1:215,622,890-216,423,447（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Eudy 等人通过连锁研究建立了 1 号染色体上的 Usher 综合征 IIa 型（276901）关键区域（1998）鉴定了USH2A基因并从人视网膜cDNA文库中分离出相应的cDNA。USH2A 基因编码一个 1,551 个氨基酸的蛋白质，预计分子量为 171.5 kD。Northern 印迹分析在视网膜中鉴定出 3 个 6.5、5.0 和 1.9 kb 的 mRNA 转录本。逆转录酶 PCR 鉴定了 USH2A 在人类胎儿耳蜗、眼睛、大脑和肾脏中的表达。USH2A 蛋白质序列包含层粘连蛋白表皮生长因子和 III 型纤连蛋白基序，这些基序最常见于包含基底层和细胞外基质成分的蛋白质以及细胞粘附分子中。在眼中，布鲁赫膜（视网膜色素上皮下方的特殊基底膜）和感光间细胞基质都富含细胞外基质蛋白。细胞外基质蛋白在耳蜗中也发挥着重要作用：COL1A2（120160）、COL2A1（120140）和 COL3A1（120180）在耳蜗膜迷路中高度表达。此外，X 连锁和常染色体形式的 Alport 综合征（参见 104200）都是由 IV 型胶原蛋白基因突变引起的。

韦斯顿等人（2000）发现 USH2A 基因中存在序列差异，导致编码蛋白质（他们将其命名为 usherin）的总长度从 1,551 个氨基酸减少到 1,546 个氨基酸。

黄等人（2002）分离并表征了人 USH2A 的小鼠和大鼠直系同源物。与人类 USH2A 一样，小鼠和大鼠基因主要在视网膜和耳蜗中表达。小鼠 Ush2a 编码 161 kD 的蛋白质，与人类 USH2A 蛋白质有 68% 的同一性和 9% 的相似性。小鼠和大鼠蛋白质的预测氨基酸序列与人类对应物一样，包含前导序列、氨基末端球状结构域、10 个层粘连蛋白表皮生长因子结构域和 4 个羧基末端纤连蛋白 III 型基序。通过原位杂交，作者比较了 USH2A 基因在大鼠、小鼠和人类视网膜中的细胞表达。在所有 3 个物种中，Ush2a mRNA 在视网膜外核层细胞中表达，视网膜是该疾病的靶组织之一。在发育中的大鼠视网膜中，

范韦克等人（2004）鉴定了 USH2A 基因中的新外显子并获得了选择性剪接的证据。由最长的开放解读码组编码的假定的 5,202 个残基的蛋白质，除了已知的功能域外，还包含 2 个层粘连蛋白 G 和 28 个纤连蛋白 III 型重复序列，以及一个跨膜区，后面是一个胞内域，其 C 末端有一个 PDZ 结合域。半定量表达谱分析表明长亚型和短亚型的表达水平较低，并且空间和时间表达模式部分重叠。

Liu 等人在小鼠视网膜中使用免疫荧光显微镜（2007）局部引入顶端内节凹部，该凹部包裹着连接纤毛，连接内、外感光器节。在小鼠产后早期发育过程中，Usherin 还与耳蜗毛细胞中的毛束短暂相关。

▼ 基因结构

Weston 等人（2000）确定 usherin 基因包含 21 个外显子。

范韦克等人。Adato 等人（2004）在 USH2A 基因的 3-prime 末端鉴定出了 51 个额外的外显子，使外显子总数达到 72 个（2005）描述了一种新的选择性剪接外显子71。

▼

通过荧光原位杂交作图，Huang 等人（2002）将小鼠 Ush2a 基因定位到 1 号染色体上与人类染色体 1q41 同线的区域。通过辐射杂交分析将大鼠 Ush2a 定位于大鼠 13 号染色体。

▼ 基因功能

阿达托等人（2005）描述了小鼠内耳中的 ushherin 替代转录物，编码几种预测的跨膜 ushherin 亚型，具有不同长度的模块化胞外域。他们在细胞质区域内鉴定了一种由新外显子编码的 24 个氨基酸肽，并发现它主要在内耳中表达，但不在视网膜中表达。在小鼠和大鼠的内耳中，跨膜引导蛋白存在于分化的静纤毛的基部，该静纤毛构成了接收声音的机械敏感毛束。Usherin 免疫标记在耳蜗毛细胞（HC）的毛束中是短暂的，但在前庭 HC 的成熟毛束中持续存在。免疫共沉淀和体外结合测定表明，usherin 细胞结构域可以与 Whirlin（WHRN; 607928）和 Harmonin（USH1C; 605242）结合，2 含有 PDZ 结构域的蛋白质，分别在孤立性耳聋遗传形式（参见 607084）和 Usher 型 IC（276904）中存在缺陷。这些 PDZ 蛋白适合提供静纤毛间横向连接与静纤毛 F-肌节蛋白核心的锚定。作者认为，I 型和 II 型 Usher 的先天性耳聋（参见 276901）具有相似的致病机制，即毛束连接介导的粘附力的破坏，这对于生长的毛束的正确组织至关重要。

赖纳斯等人（2005）证明了支架蛋白 Harmonin、USH2A 蛋白 usherin、VLGR1（USH2C; 602851）和 NBC3（SLC4A7; 603353）之间的分子相互作用。作者确定了这些与 Harmonin 的 PDZ1 结构域以及 USH2 蛋白和 NBC3 C 末端的 PDZ 结合基序的相互作用。USH2A、VLGR1 和 NBC3 与 USH1 蛋白 Harmonin 共表达于视网膜感光器和内耳毛细胞的突触末端。在毛细胞中，这些 USH 蛋白也定位于接收信号的静纤毛中。作者得出结论，USH2 蛋白和 NBC3 是视网膜和内耳超分子 USH 蛋白网络中的伙伴。

van Wijk 等人通过使用 lebercilin（611408）的缺失构建体和 USH2A 同工型 B 的胞内区域进行酵母 2-杂交分析（2009）表明NLP（isoB）的中间丝区域（NINL；609580）与lebercilin和USH2A（isoB）相互作用，而NLP（isoA）没有检测到相互作用。免疫共沉淀和 GST 下拉测定证实了 NLP（isoB）与 lebercilin 和 USH2A 之间的相互作用。重组 NLP（isoB）、lebercilin 和 USH2A（isoB）均被发现共定位于人视网膜色素上皮（ARPE-19）细胞的中心体。用针对所有 3 种蛋白质的特异性抗体对成年大鼠视网膜切片进行染色，揭示了它们在光感受器连接纤毛的基体上的共定位。截断突变（611408. 0003） lebercilin 减少了与 NLP（isoB）的相互作用和共定位；然而，在纤毛 ARPE-19 细胞中，RNAi 敲除内源性 NLP 和 lebercilin 并不会导致 NLP 或 lebercilin 的蛋白质定位发生改变。

在免疫共沉淀研究中，Ebermann 等人（2010）证明了 USH2A 与 PDZD7（612971）的第一个和第二个 PDZ 结构域的相互作用；没有 C 端 PDZ 结合基序的 USH2A 的截短版本显示出相互作用减少。

▼ 分子遗传学

IIA 型亚瑟综合症

在 96 名 IIa 型 Usher 综合征患者（276901）中，Eudy 等人（1998）在 USH2A 基因中发现了 3 个突变（608400.0001-608400.0003），所有这些突变都会导致移码和过早终止。2299delG 突变（608400.0001），最初报道为 2314delG，是最常见的突变等位基因，发生在 21 例中。

Weston 等人在对 57 名孤立 USH2A 先证者进行的突变搜索中（2000）鉴定了 USH2A 基因中的 15 个突变。在 114 个孤立的 USH2A 等位基因中，58 个具有可能的病理突变。纯合子10例，复合杂合子10例；观察到 18 个杂合子，仅具有 1 个可识别的突变。2299delG 等位基因是最常见的突变等位基因，在 192 个等位基因中的 31 个中观察到（16%）。

德雷尔等人（2000）对来自丹麦和挪威的 31 名无关的 II 型 Usher 综合征患者进行了 USH2A 基因突变筛查。2299delG突变占疾病等位基因的44%。他们发现了 16 个新的假定致病突变，其中 12 个是私人突变，4 个是无关患者共有的。

van Wijk 等人在 12 名无关的 Usher 综合征患者中，每名患者的 USH2A 基因外显子 1 至 21 都有 1 个突变（2004）在他们确定的另外 51 个 USH2A 外显子中发现了第二个致病性 USH2A 突变。新突变包括3种不同的截短突变和2种错义突变（参见例如608400.0007-608400.0009）。新外显子中致病性突变的存在表明，USH2A 蛋白的至少一种推定的长亚型在听力和视觉中发挥作用。

阿勒等人（2006）在 32 名患有 Usher 综合征、非综合征性视网膜变性或非综合征性耳聋的西班牙患者中，发现了 14 名无血缘关系的 USH2A 基因突变，在筛选 USH2A 基因的前 21 个外显子后，未发现其中 2 种致病突变。van Wijk 等人鉴定的 51 个新外显子的分析（2004）和 Adato 等人鉴定的 1 个新外显子（2005）产生了 14 个新突变，包括 7 个错义、5 个移码、1 个重复和 1 个推定的剪接位点突变。大多数患者此前已被 Aller 等人报道过（2004）。所有具有 2 个突变的个体均被临床诊断为 IIa 型 Usher 综合征。

鲍克斯等人（2007）在来自 25 个患有 Usher 综合征的家庭中受影响的个体中发现了 34 种不同的 USH2A 基因突变。其中两个等位基因是复杂的，分别具有 3 个和 2 个顺式突变。只有 5 个家族在前 21 个外显子中同时携带两种突变，这表明需要对整个基因进行筛选才能进行准确、完整的突变分析。

为了探索斯堪的纳维亚 USH2 病例中 USH2A 致病突变的范围，Dreyer 等人（2008）对来自 118 个无关家庭的患者的全长 USH2A 基因进行了广泛的 DNA 序列分析，其中 27 个先前已发现携带外显子 1 至 21 突变。总共鉴定了 122 个 USH2A DNA 序列改变，其中 57 个被预测为致病性，7 个被认为具有不确定的致病性，58 个被预测为良性变异。在 36 个新的致病性 USH2A 突变中，31 个位于外显子 22 至 73，特异于长亚型（参见例如 608400.0013）。在 118 个家庭中的 89 个（75.4%）中发现了 USH2A 突变。在这 89 个家族中，有 79 个家族（88.8%）发现了 2 个致病突变，而 10 个家族（11.2%）的第二个突变仍未发现。在 5（4.

严等人（2009）在 20 名欧洲血统的 IIa 型 Usher 综合征美国患者中，有 12 名（60%）发现了突变 USH2A 等位基因。7 名（35%）患者仅有 1 个致病性突变，8 名患者没有 USH2A 突变。有 5 个新突变和 5 个先前报道的突变，包括 3 个错义突变、3 个移码突变和 4 个无义突变。2299delG突变最为常见，占突变等位基因的38.9%。

麦吉等人（2010）在 108 名诊断为 IIa 型 Usher 综合征的患者中筛查了 USH2A 的长亚型，并在至少 57% 的病例中发现了至少 1 个有害突变。

色素性视网膜炎 39

里沃尔塔等人（2002）鉴定出常染色体隐性遗传色素性视网膜炎（RP39; 613809），但由于单亲父系二体性（C759F; 608400.0006）遗传的 USH2A 基因突变而没有听力损失。Zlotogora（2004）回顾了单亲二体性被确定为常染色体隐性遗传病病因的例子。1 号染色体列出的 6 种此类疾病之一是常染色体隐性遗传色素性视网膜炎，但由于 USH2A 基因突变而没有听力损失。

麦吉等人（2010）在 80 名非综合征型常染色体隐性 RP 患者中筛查了 USH2A 的长亚型，并在 19% 的病例中发现了至少 1 个有害突变。作者表示，他们的研究结果支持 USH2A 是美国最常见的已知 RP 病因。

Usher 综合征和色素性视网膜炎的共分离

Kaiserman 等人在一个伊拉克犹太人血统的近亲家庭中，其中一些成员患有 USH2，其他成员患有非综合征性视网膜色素变性（2007）在 USH2A 基因中发现了 3 个致病性突变。USH2A 患者是 2 个无效突变（608400.0010-608400.0011）的复合杂合子，而非综合征 RP 患者是 1 个无效突变和新错义突变（608400.0012）的复合杂合子。

▼ 基因型/表型相关性

为了研究基因型/表型相关性，Aller 等人（2004）对 191 名患有综合征性或非综合征性视网膜疾病或非综合征性听力障碍的无关西班牙患者进行了 USH2A 基因 2299delG（608400.0001）和 C759F（608400.0006）突变的筛查。他们发现，2299delG 突变存在于具有 II 型 Usher 综合征或非典型 Usher 综合征临床症状的患者中，而 C759F 突变，无论是否与 2299delG 突变相关，都在非综合征性视网膜色素变性（RP）病例中被发现。阿勒等人（2004）得出结论，RP 患者的感音神经性听力损失可能取决于存在的 USH2A 等位基因变异的性质和关联。

伯纳尔等人（2005）研究了 28 名西班牙 II 型 Usher 综合征患者，鉴定出 USH2A 基因中 10 种不同的致病性突变和 17 种多态性。他们观察到来自 2 个不相关家庭的同胞对存在不一致的表型，并指出 Liu 等人（1999）报道了 II 型 Usher 综合征同卵双胞胎的临床差异，并表明 USH2A 基因表达的变异不仅仅由遗传因素决定。

▼ 动物模型

刘等人（2007）发现小鼠中的 Ush2a 敲除导致进行性光感受器变性和中度但非进行性听力损伤，类似于 USH2A 患者的视觉和听力缺陷。

▼ 等位基因变异体（15 个选定示例）：.

0001 USHER 综合征，IIA 型
USH2A，1-BP DEL，2299G
通过异源双链分析，Eudy 等人（1998）在 96 名 IIa 型 Usher 综合征先证者中，有 21 名先证者的 USH2A 基因中发现了 2299delG 突变（最初报道为 2314delG）（USH2A；276901）；其中8人为纯合子，13人为杂合子。除两人外，其余所有人都有北欧血统（瑞典人、荷兰人、德国人或英国人）。2 名非北欧患者均为 2299G 缺失纯合子；一名来自西班牙，另一名来自美国内布拉斯加州的非裔美国人。对各种单倍型的检查未能发现与 2299delG 突变有任何实质性的不平衡，这表明该突变并非出现在共同祖先中。2299delG突变导致密码子772处发生移码，此后开放解读码组持续20个密码子并以TAG结束。

刘等人（1999）对来自英国和中国的 23 个患有 Usher 综合征的家庭进行了 USH2A 基因突变分析，其中 10 个家庭被诊断为非典型 Usher 综合征。他们发现大多数携带USH2的家族都携带2299delG突变。12个携带2299delG突变的家系中，8个家系具有典型的USH2表型（先天性中重度听力障碍、前庭功能正常、青春期后发病的视网膜色素变性）。然而，来自其余 4 个携带 2299delG 突变的家庭的 5 名受影响个体表现出非典型的 Usher 综合征特征，包括进行性听力障碍、可变的前庭功能和 RP。一名孤立的携带该突变的患者在各个方面都具有典型的 USH2 特征，包括非进行性听力损失，但前庭功能缺失，

韦斯顿等人（2000）考虑到显着的序列差异，修改了 USH2A 基因序列的编号。Eudy 等人报道的 2299delG 突变（1998）正确地称为 2299delG。序列差异使 usherin 蛋白的长度从 1551 个氨基酸减少到 1546 个氨基酸。

韦斯顿等人（2000）发现 2299delG 突变是最常见的，在他们的系列中 192 个等位基因（16%）中出现频率为 31。

德雷尔等人（2001）提供的数据表明，2299delG 突变的广泛地理分布是祖先突变的结果，该突变由于移民而遗传到整个欧洲并进入新世界。各种研究报告了 Usher 综合征患者的一系列频率（从 0.16 到 0.44），具体取决于患者的地理来源。德雷尔等人（2001）对 116 名无关的 Usher 综合征 IIa 型患者的 DNA 样本进行了单倍型分析；这些患者来自 14 个国家，代表 148 2299delG 等位基因。根据 USH2A 基因内的 6 个单核苷酸多态性（SNP），在一组正常染色体中观察到 12 个核心单倍型。然而，在他们的患者分析中，只有 1 个核心单倍型与 2299delG 突变相关。

欧阳等人（2004）证实2299delG是USH2A中最常见的突变，占病理等位基因的77.5%。在 24 名患者中，有 5 名患者的 2299delG 突变以纯合状态存在；3.它以与其他突变的复合杂合状态存在；16 中它以杂合状态存在。

鲍克斯等人（2007）在他们对 25 个受影响家族的研究中，发现了 2299delG 突变，该突变导致 22% 的突变等位基因在密码子 767 处发生移码。

严等人（2009）在 12 名具有 IIa 型亚瑟综合征的欧洲血统的美国先证者中，发现 38.9% 的突变等位基因存在 2299delG 突变。

.0002 亚瑟综合征，IIA 型
USH2A，1-BP DEL，2898G
对于 IIa 型亚瑟综合征（USH2A；276901）患者，Eudy 等人（1998）在 USH2A 基因中发现了 1 bp 缺失，他们报道为 2913delG。该突变被正确地称为 2898delG（T967FS）（Weston et al., 2000）。

.0003 亚瑟综合症，IIA 型
USH2A，2-BP DEL，4338CT
在患有 IIa 型亚瑟综合症（USH2A；276901）的路易斯安那州阿卡迪亚人群中，Eudy 等人（1998）发现了二核苷酸缺失的杂合性，他们将其报告为 4353-4delCT。该突变正确地称为 4338-9delCT（C1447FS）（Weston 等人，2000）。

埃伯曼等人（2009）在来自魁北克省和新不伦瑞克省（前阿卡迪亚）的 9 个法裔加拿大人 IIa 型亚瑟综合征家庭中，有 4 个家庭发现了纯合 4338delCT 突变。来自另外 2 个家族的受影响个体携带杂合性突变。总共，4338delCT 突变占 18 个疾病等位基因中的 10 个（55.6%）。单倍型分析表明存在创始人效应。研究结果表明，阿卡迪亚人和魁北克人有着共同的祖先。

埃伯曼等人（2010）研究了 2 名患有 USH2A 的法裔加拿大姐妹，她们的 USH2A 基因中的 4338delCT 突变是纯合的，并在其中 1 名姐妹的 PDZD7 基因（612971.0001）中发现了一个额外的从头杂合移码突变，她们患有较早发病且更严重的视网膜疾病。另一个妹妹不存在 PDZD7 突变，她的视网膜表型要温和得多。埃伯曼等人（2010）得出结论，PDZD7 是 USH2A 患者的视网膜疾病调节剂。

.0004 USHER 综合征，IIA 型
USH2A、LEU260TER
对于患有 IIa 型 Usher 综合征（USH2A；276901）的瑞典家庭成员，Weston 等人（2000）鉴定了 USH2A 基因中的 779T-G 颠换，导致 leu260 到 ter（L260X）的变化。该突变以复合杂合状态存在，具有 2299delG 突变（608400.0001）。

.0005 USHER 综合征，IIA 型
USH2A，CYS319TYR
Weston 等人（2000）在来自西班牙裔美国家庭的 IIa 型 Usher 综合征先证者（USH2A; 276901）中发现 USH2A 基因中 cys319 到 tyr（C319Y）突变的纯合性。

.0006 色素性视网膜炎 39
USH2A，CYS759PHE（rs80338902）
Rivolta 等人（2000）描述了由 USH2A 基因 GT 变化引起的 cys759-to-phe（C759F）错义突变，该突变与常染色体隐性遗传色素性视网膜炎相关，但不伴有听力损失（RP39; 613809）。该位置的氨基酸位于第五层粘连蛋白-表皮生长因子样结构域内，并参与推测的二硫键。224 名隐性 RP 患者中，4.5% 发现了该突变。

里沃尔塔等人（2002）报道了一名 RP 患者，但没有因 USH2A 基因中的纯合 C759F 突变引起听力损失。她的父亲对于这种变化是杂合子，而她的母亲是非携带者。微卫星标记的进一步评估显示，该患者从父亲那里遗传了 2 份 1 号染色体拷贝，而没有从母亲那里继承。1 号染色体的 2 个父系衍生拷贝从着丝粒到近端短臂和长臂都是异等位基因。1 号染色体短臂和长臂的远端区域是同等位基因，包括具有突变 USH2A 等位基因的 1q 区域。这种遗传模式与单亲原发性异二体性相一致，其中纯合性区域是通过父本减数分裂 I 期间的不分离事件以及随后的三体性拯救或配子互补而产生的。该患者的一位远房表兄弟也患有 RP，并且在相同密码子的 USH2A 基因中具有相同的杂合突变。然而，对患者和家庭成员中 20 bp 外的同源编码多态性和紧密连锁的微卫星标记的分析表明，这 2 个突变等位基因在血统上不太可能相同，并且这 2 个亲属偶然在 USH2A 基因的相同密码子中具有 RP 和突变。

波佐等人（2015）指出，据报道 15 个 RP 家族的 USH2A 基因中存在纯合 C759F 变异（rs80338902）。在所有审查的案例中，孤立数据要么没有显示，要么没有结论。波佐等人（2015）重新研究了一个西班牙家庭（S23），其中 Bernal 等人（2003）在 2 名受影响的同胞和 2 名未受影响的同胞中鉴定出 C759F 的纯合性。通过下一代测序，他们确定了 PDE6B 基因（180072.0008）中 R560C 突变的纯合性，该突变与该家族中的疾病分离，并且在 200 名对照个体中不存在。波佐等人（2015）表明 C759F 变体可能不具有致病性，并建议对其他报道的具有 C759F 变体的家族进行遗传重新评估。

在一个由 186 名不相关的先证者组成的发现队列中，他们患有常染色体隐性遗传性视网膜变性，但没有儿童听力损失，Lenassi 等人（2015）在 USH2A 基因中发现 c.2276G-T 颠换，导致 11 个等位基因发生 C759F 取代（一次为纯合性）。在 84 名患有常染色体隐性遗传性视网膜变性的无关先证者的复制队列中，该等位基因被发现 5 次，其中一次为纯合性；在由 187 名成年非综合征型常染色体隐性遗传色素性视网膜炎患者组成的第三组中，发现了 5 次，其中一次是纯合性的。莱纳西等人（2015）指出，C759F 突变通常被认为是非综合征性色素性视网膜炎患者最常见的致病变异。

为了评估 C759F 突变在常染色体隐性遗传色素性视网膜炎和 2 型 Usher 综合征中的作用，Perez-Carro 等人（2018）对 57 个家庭进行了一项全面的遗传和临床研究，其中受影响的成员至少有 1 个等位基因携带 C759F 突变。在57名先证者中，11名是突变纯合子，42名是USH2A基因中另一个突变的复合杂合子，其余4名还携带RP1（603937）、PROM1（604365）或CNGB1（600724）突变。2 名 PROM1 和 CNGB1 突变患者以及 1 名 RP1 突变患者，除 USH2A 中的 C759F 突变外，这些突变均为纯合子；第二位 RP1 突变的患者是该突变的杂合子。作者指出，尽管 C759F 变体在西班牙人群中丰富，即使在西班牙人口数据库中，在对照人群中也没有发现纯合个体。佩雷斯-卡罗等人（2018）指出，C759F 突变改变了一个结构域中高度保守的残基，通过促进 USH2A 与 IV 型胶原蛋白的相互作用来增强 USH2A 在基底膜中的稳定性（参见 120070）。该突变还被预测会破坏二硫键，导致错误的蛋白质折叠和不稳定。而波佐等人。Perez-Carro 等人（2015）质疑 C759F 变体的致病性，至少在纯合性方面如此（2018）指出，通过下一代测序，在他们的患者中没有发现 USH2A 或任何其他 RP 基因中可以解释表型的其他候选变异。

.0007 USHER 综合征，IIA 型
USH2A，TRP3955TER
在 2 名 IIa 型 Usher 综合征（USH2A；276901）患者中，van Wijk 等人（2004）发现 USH2A 基因中的 trp3955-to-ter（W3955X）突变和 2 个不同突变存在复合杂合性：一名患者的 949C-A 颠换，导致 arg317-to-arg 突变（R317R；608400.0008），预计会在外显子 5 中产生额外的 5-prime 剪接位点；1256G-T 颠换，导致第二名患者发生 cys419 至 phe 取代（C419F；608400.0009）。

.0008 亚瑟综合征，IIA 型
USH2A，949C-A，ARG317ARG
用于讨论 van Wijk 等人在 IIa 型亚瑟综合征（USH2A；276901）患者中以复合杂合状态发现的 USH2A 基因中的 arg317 至 arg（R317R）突变（2004），参见 608400.0007。

.0009 亚瑟综合征，IIA 型
USH2A，CYS419PHE
用于讨论 van Wijk 等人在 IIa 型亚瑟综合征（USH2A；276901）患者中以复合杂合状态发现的 USH2A 基因中的 cys419-to-phe（C419F）突变（2004），参见 608400.0007。

.0010 亚瑟综合症，IIA 型
视网膜色素变性 39，包括
USH2A、4-BP INS、NT239
在一个伊拉克犹太血统的近亲家庭中，其中一些成员患有亚瑟综合症 IIa 型（USH2A；276901），其他成员患有非综合征性视网膜色素变性（RP39；613809），Kaiserman 等人（2007）鉴定了受 USH2A 影响的 USH2A 基因中 2 个无效突变的复合杂合性：4-bp 插入（239_242insCGAT）导致第 80 位（Thr80fs）发生移码，以及 2209C-T 转换导致 arg737 到 ter（R737X; 608400.0011）取代。在患有非综合征性 RP 的患者中，他们鉴定了其中一种无效突变的复合杂合性和导致 arg4674 到甘氨酸取代的 14021A-G 转变（R4674G；608400.0012）。

.0011 亚瑟综合症，IIA 型
视网膜色素变性 39，包括
USH2A、ARG737TER
用于讨论 USH2A 基因中的 arg737-to-ter（R737X）突变，该突变在一个家庭中以复合杂合状态发现，其中一些成员患有 IIa 型亚瑟综合症（USH2A; 276901），而其他成员则患有非综合征性复发Kaiserman 等人的色素性耳炎（RP39; 613809）（2007），参见 608400.0010。

.0012 色素性视网膜炎 39
USH2A，ARG4674GLY
用于讨论 USH2A 基因中的 arg4674 至甘氨酸（R4674G）突变，该突变在一个家庭中以复合杂合状态发现，其中一些成员患有 IIa 型 Usher 综合征（USH2A; 276901），其他成员患有非综合征性色素性视网膜炎（RP39; 61）第3809章）凯瑟曼等人（2007），参见 608400.0010。

.0013 亚瑟综合症，IIA 型
USH2A，IVS40AS，AG，-2144
Vache 等人在一名患有 IIa 型 Usher 综合征（USH2A; 276901）的法国患者中（2012）鉴定了 USH2A 基因中 2 个突变的复合杂合性：内含子 40 深处的杂合 A 到 G 转变（c.7595-2144）和 1 bp 重复（3129dupT; 608400.0014），导致移码。该家族不同分支中的另外两个个体具有内含子 41 突变和不同的杂合移码突变 8890dupT（608400.0015）。仅在对 1 名患者的鼻细胞 RNA 进行 RT-PCR 扩增后才发现内含子 41 突变，结果显示异常的 USH2A 框外转录本，预计会导致无法锚定在细胞膜上的截短蛋白质。DNA 研究表明，A 到 G 的转变导致外显子 40 和 41 之间的假外显子激活，导致 153 bp 插入和移码。用于此插入的命名法是 r.7594_7595ins7595-2296_7595-2143。在 338 个等位基因中未发现此突变。然而，在 20 名未发现突变或仅有单一致病突变的 USH2A 患者中，有 4 名发现了这种突变，在 18 名 USH2A 基因型不完整的西班牙患者中，有 4 名发现了这种突变。瓦什等人（2012）指出，假外显子中深层内含子突变的鉴定提出了使用反义寡核苷酸化学通过外显子跳跃恢复正常剪接的新治疗策略的可能性。以及 18 名具有不完整 USH2A 基因型的西班牙患者中的 4 名。瓦什等人（2012）指出，假外显子中深层内含子突变的鉴定提出了使用反义寡核苷酸化学通过外显子跳跃恢复正常剪接的新治疗策略的可能性。以及 18 名具有不完整 USH2A 基因型的西班牙患者中的 4 名。瓦什等人（2012）指出，假外显子中深层内含子突变的鉴定提出了使用反义寡核苷酸化学通过外显子跳跃恢复正常剪接的新治疗策略的可能性。

.0014 USHER 综合征，IIA 型
USH2A，1-BP DUP，3129T
用于讨论 Vache 等人在 IIa 型 Usher 综合征（USH2A；276901）患者中以复合杂合状态发现的 USH2A 基因（3129dupT）中的 1-bp 重复（2012），参见 608400.0013。

.0015 USHER 综合征，IIA 型
USH2A，1-BP DUP，8890T
用于讨论 Vache 等人在 IIa 型 Usher 综合征（USH2A；276901）患者中以复合杂合状态发现的 USH2A 基因（8890dupT）中的 1-bp 重复（2012），参见 608400.0013。