同型半胱氨酸和内质网应激诱导蛋白，含有泛素样结构域，1； HERPUD1

同型半胱氨酸反应性内质网驻留蛋白；Herp
甲磺酸甲酯诱导片段 1；MIF1
KIAA0025

HGNC 批准的基因符号：HERPUD1

细胞遗传学定位：16q13 基因组坐标（GRCh38）：16:56,932,141-56,944,863（来自 NCBI）

▼ 描述

HEERPUD1 是一种内质网（ER）常驻蛋白，其表达会因 ER 应激而上调。

▼ 克隆和表达

通过对从大小分级的未成熟骨髓细胞系 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nomura 等人（1994）克隆了HERPUD1，他们将其指定为KIAA0025。推导的 422 个氨基酸蛋白质包含酪氨酸磷酸化位点和推定的跨膜结构域。Northern印迹分析检测到普遍存在的表达，在心脏、胎盘、肺、肝脏、骨骼肌、肾脏和胰腺中表达水平最高。

van Laar 等人通过差异显示来识别暴露于 DNA 烷化剂甲磺酸甲酯的人二倍体皮肤成纤维细胞中上调的基因（2000）克隆了HERPUD1，他们将其命名为MIF1。推导的 391 个氨基酸的蛋白质具有 N 端泛素样结构域。HEERPUD1 与 DNA 修复蛋白 HHR23A（600061）具有显着的同源性。成纤维细胞系的蛋白质印迹分析检测到约 52 kD 的 HEERPUD1 蛋白。转染的 HeLa 细胞中的免疫荧光定位发现，HERPUD1 呈核周分布，类似于 ER 驻留蛋白的染色。

Kokame 等人通过筛选经同型半胱氨酸处理的人脐静脉内皮细胞（HUVEC） cDNA 文库，然后使用心脏和大脑 cDNA 文库进行帽位点狩猎（2000）克隆了HERPUD1，他们将其命名为HERP。Herp 含有 391 个氨基酸，计算分子量约为 44 kD，与小鼠 Herp 具有约 89% 的同一性。Northern 印迹分析在同型半胱氨酸处理的 HUVEC 中检测到显着的 2.2-kb 转录物。在所有检查的组织中均检测到了 HERP 表达，其中胰腺中的丰度最高。HUVEC 裂解物的蛋白质印迹分析检测到表观分子质量为 54 kD 的 HERP。HUVEC 的分级显示了 HERP 在微粒体膜上的分布。荧光定位证实了在 ER 的定位。Kokame 等人通过蛋白酶保护测定和差异透化微粒体膜的可视化（2000）确定 HEP 的 N 和 C 末端均暴露于细胞质。

Sai 等人通过对正常人脑切片进行免疫组织化学分析（2002）证明了神经元和血管平滑肌细胞中的 HEP 染色。他们还发现阿尔茨海默病（104300）患者大脑中的老年斑中存在激活的小胶质细胞的强烈染色。

▼ 基因功能

Van Laar 等人（2000）确定成纤维细胞或 HeLa 细胞中的 HEERPUD1 表达在紫外线（UV）-A 照射、暴露于 DNA 烷化剂或渗透压休克或糖基化抑制剂衣霉素引起的内质网（ER）应激后增加。反应取决于所研究的细胞系。UV-B、UV-C 和其他几种 DNA 损伤剂和 ER 应激不会诱导 HEERPUD1 表达。van Laar 等人使用启动子报告基因检测（2000）发现HERPUD1的5-prime侧翼区域包含对衣霉素有反应的功能性内质网应激反应元件。甲磺酸甲酯通过孤立于未折叠蛋白质反应的途径激活报告基因活性。

小卡梅等人（2000）发现在同型半胱氨酸治疗后，与其他内质网常驻应激蛋白相比，HUVEC 中的 HEP 诱导速度更快，幅度更大。HERP mRNA 的表达也因还原剂衣霉素、钙动员和 ER 驻留 Ca（2+）-ATP 酶的抑制而增加。

赛等人（2002）发现，HERP 与人胚胎肾细胞和小鼠成纤维细胞中的早老蛋白-1（PS1; 104311）和 PS2（600759）相互作用。HEP 的过度表达会增加β淀粉样蛋白的水平（104760），但在早老素缺陷的小鼠成纤维细胞中则不然。赛等人（2002）假设 HERP 可能通过 PS 结合来调节 PS 调节的淀粉样β蛋白的生成。

查塔博娃等人（2002）发现 Herpud1 在 Wnt1（164820）转化的小鼠乳腺细胞和用组成型活性 β-连环蛋白（参见 116806）（一种 Wnt1 下游效应子）转染的细胞中过表达。相比之下，人类HERPUD1并没有被β-连环蛋白上调，这表明HERPUD1在人类和小鼠细胞中受到不同的调节。

Tuvia 等人使用酵母 2-杂交和免疫沉淀分析（2007）将人类 HEP 鉴定为 POSH（SH3RF1; 618642）相互作用蛋白。蛋白质印迹分析表明，POSH 通过将 HERP 连接到 lys63（K63）-多聚泛素链来泛素化 HERP，而 HERP 又通过促进其自身泛素化来激活 POSH。HERP 激活 POSH 需要通过 HERP 泛素样（UBL）结构域形成 POSH 和 Herp 异寡聚复合物。免疫荧光分析表明，POSH 以 HERP 依赖性方式仅与 HERP 共定位于跨高尔基体网络（TGN）膜上。然而，在 ER 应激下，HERP 从 TGN 重新定位到 ER。应激诱导的 HERP 重新分布依赖于 POSH 介导的 HERP UBL 结构域的泛素化，并由钙诱导，

▼ 基因结构

Van Laar 等人（2000）确定HERPUD1基因的启动子区域含有内质网应激反应元件。

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通过分析人类-啮齿动物杂交细胞系，Nomura 等人进行了绘图（1994）将 HEERPUD1 基因定位到 16 号染色体。