乳脂肪球-EGF 因子 8; MFGE8

乳粘素
分泌的 EGF 重复序列和含有盘状蛋白结构域的蛋白质 1；SED1
精子相关抗原 10；SPAG10
P47

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麦丁，包括在内

HGNC 批准的基因符号：MFGE8

细胞遗传学位置：15q26.1 基因组坐标（GRCh38）：15:88,898,682-88,913,404（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Stubbs 等人（1990）鉴定了小鼠乳腺上皮细胞表面蛋白的 cDNA，他们将其称为乳脂球-EGF 因子 8（MFGE8），因为其序列区域与表皮生长因子（EGF）以及凝血因子 VIII（300841）和 V（612309）相似。拉罗卡等人（1991）提出了针对 46 kD 人乳脂肪球蛋白的单克隆抗体，后来被鉴定为 MFGE8 的人类同源物，并通过免疫筛选 lambda gt11 人乳腺 cDNA 文库分离了部分 cDNA。柯林斯等人（1997）从人类婴儿 cDNA 脑文库中克隆了 MFGE8 基因。该基因预测蛋白质含有 387 个氨基酸，其中 263 个（68%）与小鼠蛋白质相同或保守匹配。

泰勒等人（1997）指出人乳粘素具有 3 个结构域：EGF 样结构域，其中包含 arg-gly-asp（RGD）细胞粘附序列，以及与凝血因子 V 和 VIII 中发现的类似的 C1 和 C2 结构域。对从人乳中纯化的乳粘素进行蛋白质印迹分析，检测到 46 kD 的蛋白质。

通过使用固定化猪透明带糖蛋白的亲和层析，Ensslin 等人（1998）从猪精子中纯化了 Spag10，他们将其命名为 P47。他们设计了简并引物，通过对人类睾丸 cDNA 文库和其他哺乳动物 cDNA 文库进行 PCR 克隆 SPAG10。Northern 印迹分析揭示了在人睾丸以及几种猪和牛组织中表达的 2.0-kb 转录物。蛋白质印迹分析在猪乳和人乳中检测到 SPAG10。

花山等人（2004）证明脾脏和淋巴结生发中心的“tingible body”巨噬细胞强烈表达 MFGE8。

Ensslin 和 Shur（2003）从睾丸 cDNA 文库克隆了小鼠 Mfge8，他们将其称为 Sed1。Sed1 定位于分化生精细胞的高尔基复合体。它由附睾头的初始部分分泌，并粘附在顶体上的精子质膜上。

Silvestre 等人使用 RT-PCR（2005）检测到小鼠Mfge8在主动脉和后肢肌肉中的表达。小鼠主动脉和树突状细胞的蛋白质印迹分析显示约 64 和 56 kD 的条带。人动脉的免疫组织化学分析显示MFGE8主要存在于外膜微血管、内侧平滑肌细胞和一些管腔内皮细胞中。

麦丁

主动脉内侧淀粉样蛋白是一种局部淀粉样蛋白，几乎所有 60 岁以上的个体都会出现这种情况。哈格奎斯特等人（1999）通过尺寸排阻色谱法和反相HPLC从3个个体中纯化了5.5-kD的主动脉内侧淀粉样蛋白成分，并通过氨基酸序列分析表明淀粉样蛋白源自乳粘素的完整蛋白水解片段。乳粘素是一种由 364 个氨基酸组成的糖蛋白，已知由乳腺上皮细胞表达为细胞表面蛋白，并作为乳脂球膜的一部分分泌（Larocca 等，1991；Aoki 等，1997）。该多结构域蛋白具有与凝血因子 V 和 VIII 同源的 C 末端结构域。他们发现主动脉内侧淀粉样蛋白的主要成分是50个氨基酸长的肽，被Haggqvist等人命名为medin（1999），它位于乳粘素的凝血因子样结构域内。这一结果得到了主动脉内侧淀粉样蛋白在光学和电子显微镜下的特异性标记的支持，其中使用针对对应于medin的不同部分的2种合成肽而产生的2种兔抗血清。利用原位杂交，他们表明乳粘素由主动脉内侧平滑肌细胞表达。此外，其中一种合成肽在体外形成淀粉样蛋白原纤维。目前还不知道乳粘素是淀粉样蛋白前体蛋白或在主动脉组织中表达。乳粘素与其他蛋白质的同源性表明其参与重要的细胞表面介导的调节事件。这一结果得到了主动脉内侧淀粉样蛋白在光学和电子显微镜下的特异性标记的支持，其中使用针对对应于medin的不同部分的2种合成肽而产生的2种兔抗血清。利用原位杂交，他们表明乳粘素由主动脉内侧平滑肌细胞表达。此外，其中一种合成肽在体外形成淀粉样蛋白原纤维。目前还不知道乳粘素是淀粉样蛋白前体蛋白或在主动脉组织中表达。乳粘素与其他蛋白质的同源性表明其参与重要的细胞表面介导的调节事件。这一结果得到了主动脉内侧淀粉样蛋白在光学和电子显微镜下的特异性标记的支持，其中使用针对对应于medin的不同部分的2种合成肽而产生的2种兔抗血清。利用原位杂交，他们表明乳粘素由主动脉内侧平滑肌细胞表达。此外，其中一种合成肽在体外形成淀粉样蛋白原纤维。目前还不知道乳粘素是淀粉样蛋白前体蛋白或在主动脉组织中表达。乳粘素与其他蛋白质的同源性表明其参与重要的细胞表面介导的调节事件。他们表明乳粘素由主动脉内侧平滑肌细胞表达。此外，其中一种合成肽在体外形成淀粉样蛋白原纤维。目前还不知道乳粘素是淀粉样蛋白前体蛋白或在主动脉组织中表达。乳粘素与其他蛋白质的同源性表明其参与重要的细胞表面介导的调节事件。他们表明乳粘素由主动脉内侧平滑肌细胞表达。此外，其中一种合成肽在体外形成淀粉样蛋白原纤维。目前还不知道乳粘素是淀粉样蛋白前体蛋白或在主动脉组织中表达。乳粘素与其他蛋白质的同源性表明其参与重要的细胞表面介导的调节事件。

▼ 基因功能

Taylor 等人（1997）发现纯化的人乳粘素促进了几种哺乳动物细胞系的细胞附着，包括人乳腺癌细胞。通过添加 RGD 肽或乳粘素特异性抗体来抑制附着。抗整合素 α-V（ITGAV; 193210）-β-3（ITGB3; 173470）抑制绿猴细胞与乳粘素的附着。泰勒等人（1997）得出结论，乳粘素通过整合素促进 RGD 依赖性细胞粘附。

花山等人（2002）发现 MFGE8 是将凋亡细胞与吞噬细胞联系起来的因子。MFGE8 通过识别氨基磷脂（例如磷脂酰丝氨酸）与凋亡细胞特异性结合。当 MFGE8 与磷脂结合时，通过其 RGD 基序与细胞结合。它与表达 α-V-β-3 整合素的细胞结合特别强烈。当添加 MFGE8 时，表达高水平 α-V-β-3 整合素的 NIH 3T3 细胞转化体吞噬凋亡细胞。RGD基序中携带点突变的MFGE8表现为显性失活形式，并在体外和体内抑制腹膜巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬作用。花山等人（2002）得出的结论是，活化的巨噬细胞分泌的 MFGE8 与凋亡细胞结合，并将它们带到吞噬细胞处吞噬。

Ensslin 和 Shur（2003）发现小鼠 Sed1 与未受精卵母细胞的透明带结合，但不与受精卵的透明带结合。重组 Sed1 和抗 Sed1 抗体竞争性抑制精卵结合，含有盘状蛋白/C 结构域的截短 Sed1 蛋白也是如此。

Silvestre 等人使用中和抗体和乳粘素缺陷小鼠（2005）表明乳粘素与 α-V-β-3 和 α-V-β-5（ITGB5; 147561）整合素相互作用，并改变 Vegf（192240）依赖性 Akt（参见 164730）磷酸化和新血管形成。在缺乏 Vegf 的情况下，施用乳粘素可诱导体外内皮细胞中 α-V-β-3 和 α-V-β-5 依赖性 Akt 磷酸化，并改善体内缺血后新血管形成。西尔维斯特等人（2005）得出结论，乳粘素调节 VEGF 依赖性新血管形成。

布等人（2007）表明Mfge8在小鼠肠固有层巨噬细胞中表达。通过伤口愈合测定，他们表明 Mfge8 通过 PKC-ε（PRKCE; 176975）依赖性机制促进肠上皮细胞的迁移。Mfge8 与磷脂酰丝氨酸结合并触发伤口边缘肠上皮细胞中肌节蛋白细胞骨架的重新定向。通过抗 Mfge8 抗体消除小鼠中的 Mfge8 或定向删除 Mfge8 基因会导致肠上皮细胞沿隐窝-绒毛轴迁移减慢和局部粘膜损伤。在脓毒症小鼠中，肠道 Mfge8 表达下调，这与肠道损伤、肠细胞迁移中断和恢复受损相关。重组 Mfge8 治疗可恢复肠上皮细胞迁移，而Mfge8的缺失会阻碍脓毒症小鼠的粘膜愈合。布等人（2007）得出结论，MFGE8在维持肠上皮稳态和促进粘膜愈合中发挥作用。

▼

Collins 等人通过荧光原位杂交进行作图（1997）将 MFGE8 基因定位到染色体 15q25。

▼ 动物模型

Ensslin 和 Shur（2003）发现 Sed1 缺失的雄性小鼠生育力低下。Sed1 缺失小鼠的精子在体外无法与卵壳结合。

花山等人（2004）通过有针对性的破坏产生了缺乏 Mfge8 的小鼠。在突变小鼠的可染体巨噬细胞上发现了许多凋亡淋巴细胞，但它们没有被有效地吞噬。Mfge8缺失小鼠出现脾肿大，形成大量生发中心，并因抗体产生而患上肾小球肾炎。花山等人（2004）得出的结论是，他们的数据表明 MFGE8 在去除生发中心的凋亡 B 细胞方面具有关键作用，其失败可能导致自身免疫性疾病。

Hanayama和Nagata（2005）发现Mfge8的缺乏导致复旧期间乳腺导管中乳脂球的积累。Mfge8缺失小鼠出现乳腺导管扩张并伴有导管周围乳腺炎，并且第二胎的乳腺再发育受到损害。作者得出结论，MFGE8 介导的凋亡上皮细胞和乳脂肪球的吞噬作用对于乳腺的有效复旧非常重要。

Ensslin 和 Shur（2007）发现 Mfge8 缺失小鼠的乳腺上皮导管和终末芽的分支减少，且较薄且发育不良。Mfge8 在发育中的上皮导管的管腔细胞和肌上皮细胞中表达，并且 Mfge8 结合肌上皮细胞上的 α-5 整合素受体，导致 Mapk（参见 MAPK1，176948）激活和细胞增殖。Mfge8 的缺失导致 Mapk 的激活减少，并伴随细胞增殖和分支的减少。