VANGL 平面细胞极性蛋白 1; VANGL1

VANG-LIKE 1；VANGL1 梵高，果蝇，同源物，1
斜视，果蝇，同源物，2；机顶框2；STBM2

HGNC 批准的基因符号：VANGL1

细胞遗传学定位：1p13.1 基因组坐标（GRCh38）：1:115,641,969-115,698,220（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

通过寻找与非洲爪蟾Stbm相似的序列，然后对混合胎儿组织RNA进行PCR，Katoh（2002）克隆了STB2。推导的 524 个氨基酸蛋白具有 4 个跨膜结构域和 C 端 ser/thr-x-val 基序。STB2 与 STB1（VANGL2；600533）具有 73.1% 的氨基酸同一性，与爪蟾 Stbm 具有 72.7% 的氨基酸同一性。Northern 印迹分析在几乎所有检查的人体组织中检测到 4.8-和 6.8-kb 转录本。

通过微阵列分析，Yagyu 等人（2002）发现 VANGL1 是肝细胞癌中上调的基因。Northern 印迹分析检测到 1.9 kb VANGL1 转录本在睾丸和卵巢中大量表达，但在任何其他检查组织中均未表达。转染细胞在整个细胞质中表达 VANGL1。

卡拉比斯等人（2006）将 VANGL1 鉴定为一种在人结肠癌细胞系中响应 ITF（TFF3; 600633）刺激而发生丝氨酸/苏氨酸磷酸化的蛋白质。RT-PCR 检测到所有测试的结肠上皮细胞系中 VANGL1 的表达。蛋白质印迹分析检测到内源性 VANGL1 为约 65 kD 的双联体。在未汇合的肠上皮细胞中，VANGL1 与细胞质囊泡结构相关。在汇合细胞中，VANGL1 与 E-钙粘蛋白（CDH1；192090）共定位于质膜上。

▼ 基因功能

Yagyu 等人（2002）发现反义S-寡核苷酸下调VANGL1表达显着抑制人肝癌细胞系的生长。

人类结肠癌细胞系 HT29 的细胞在受伤后呈片状迁移，类似于正常上皮的恢复。卡拉比斯等人（2006）发现 VANGL1 过度表达增强了培养细胞的迁移和伤口闭合。小干扰RNA下调内源性VANGL1会降低上皮细胞对ITF刺激的迁移反应。

通过去除果蝇核心平面细胞极性（PCP）基因 Van Gogh（Vang）的 2 个小鼠同源物 Vangl1 和 Vangl2，Song 等人（2010）揭示了 PCP 在横向对称性初始破缺中的一种先前未被认识的功能。穿过后脊索的向左节点流是左右不对称从头形成的最早事件。宋等人（2010）表明 PCP 对于解释前后模式信息并将其与左右不对称联系起来至关重要。在缺乏 Vangl1 和 Vangl2 的情况下，纤毛随机定位在后脊索细胞的中心周围，并且结节流呈湍流，从而导致左右不对称性被破坏。与其他脊椎动物中所涉及的五氯苯酚不同，小鼠中的五氯苯酚对于纤毛发生、纤毛运动、声波刺猬（SHH; 600725）信号传导，或纤毛气管上皮细胞中基体的顶端对接。宋等人（2010）得出的结论是，他们的数据表明，在脊椎动物双侧对称性破缺过程中，PCP 的作用早于单向节点流，并提供了对平面细胞极性在组织发育中的脊椎动物组织中的功能机制的深入了解。

▼ 基因结构

Yagyu 等人（2002）确定VANGL1基因含有8个外显子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Katoh（2002）将 VANGL1 基因定位到染色体 1p13。

▼ 分子遗传学

无脑畸形、脊柱裂等神经管缺陷（见182940）构成了一组由复杂的遗传和环境因素引起的常见先天畸形。在小鼠突变体“环尾”（Lp）中，Vangl2 基因（600533）的突变导致严重的神经管缺陷，称为颅骨劈裂（Kibar 等，2001；Murdoch 等，2001）。Vangl2 是果蝇基因的哺乳动物同源物，该基因是在发育中的眼睛、翅膀和腿部组织中建立平面细胞极性所必需的。在脊椎动物中，已经描述了第二个 Vangl 基因（VANGL1）。Vangl1 和 Vangl2 蛋白高度相似。在小鼠中，Vangl1 和 Vangl2 mRNA 分别在发育中的神经管的腹侧和背侧部分表达。基巴尔等人（2007）检验了以下假设：VANGL1 和 VANGL2 基因的突变会导致神经管缺陷，并消除 VANGL1 蛋白和“蓬乱”蛋白之间的物理相互作用。他们在家族型（V239I；610132.0001 和 R274Q；610132.0002）和散发型（M328T；610132.0003）神经管缺陷患者的 VANGL1 基因中发现了 3 个突变。在蛋白质-蛋白质相互作用测定中，V239I 突变消除了 VANGL1 蛋白质与其结合伙伴 dishevelled-1（601365）、-2（602151）和 -3（601368）的相互作用。这些发现表明 VANGL1 的变异是人类神经管缺陷的危险因素。他们在家族型（V239I；610132.0001 和 R274Q；610132.0002）和散发型（M328T；610132.0003）神经管缺陷患者的 VANGL1 基因中发现了 3 个突变。在蛋白质-蛋白质相互作用测定中，V239I 突变消除了 VANGL1 蛋白质与其结合伙伴 dishevelled-1（601365）、-2（602151）和 -3（601368）的相互作用。这些发现表明 VANGL1 的变异是人类神经管缺陷的危险因素。他们在家族型（V239I；610132.0001 和 R274Q；610132.0002）和散发型（M328T；610132.0003）神经管缺陷患者的 VANGL1 基因中发现了 3 个突变。在蛋白质-蛋白质相互作用测定中，V239I 突变消除了 VANGL1 蛋白质与其结合伙伴 dishevelled-1（601365）、-2（602151）和 -3（601368）的相互作用。这些发现表明 VANGL1 的变异是人类神经管缺陷的危险因素。

Bartsch 等人在来自斯洛伐克、罗马尼亚和德国的 144 名患有各种形式神经管缺陷的无关患者中，有 3 名（2.1%）接受了 VANGL1 基因的直接测序（2012）鉴定了 3 种不同的杂合错义变体（R173H、R186H 和 G205R）。这些患者分别患有散发性神经管缺陷、散发性脊髓脂肪瘤和脊髓栓系以及散发性腰骶部脑膜脊髓膨出。所有变异均发生在高度保守的残基处，并且在 SNP 数据库或 357 个对照中均未发现；然而，没有进行功能研究。巴特奇等人（2012）指出，其中 2 个受影响的残基是跨膜结构域内或附近的精氨酸，这表明可能存在突变热点。其中 1 名患者的至少 1 名未受影响的亲属也携带该变异。

▼ 动物模型

Torban 等人（2008）创造了 Vangl1 基因失活突变的小鼠。在神经管闭合时，Vangl1 在发育中的神经管和脊索中显示出动态表达模式。杂合子和纯合子 Vangl1 突变体都是可存活且可繁殖的，尽管纯合子突变体的耳蜗内毛细胞极性显示出细微的改变。与健康的 Vangl1 杂合突变体和 Vangl2 Lp 突变杂合小鼠相比，Vangl1 和 Vangl2 突变杂合小鼠表现出严重的发育缺陷，包括严重的颅骨劈裂、内耳缺陷和心脏异常。托尔班等人（2008）得出结论，Vangl1 和 Vangl2 之间的遗传相互作用可导致神经管缺陷。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：.

0001 尾部回归综合征
VANGL1、VAL239ILE
Kibar 等人在一名患有严重尾部退化的 10 岁意大利女孩中（参见 600145）（2007）在 VANGL1 基因中检测到杂合 715G-A 转变，导致蛋白质（V239I）的 239 位缬氨酸被异亮氨酸取代。女孩的母亲也携带这种突变，但没有表现出神经管缺陷的临床症状。她的兄弟患有较轻的皮肤窦疾病，并携带 V239I 突变。父亲中不存在 V239I 突变，而姨妈和外祖父母不携带该突变，表明该突变是在其中一位外祖父母的种系中从头出现的，或在母亲的体细胞中出现的，随后通过母亲的种系遗传。第 239 位的缬氨酸位于 VANGL1 蛋白的第四个预测跨膜结构域中。

.0002 神经管缺陷，对
VANGL1、ARG274GLN 的
易感性 Kibar 等人发现，一名 19 岁意大利女孩患有神经管缺陷（182940），包括脊髓脊膜膨出（L5-S1）、脑积水和先天性马蹄足（2007）鉴定了 VANGL1 基因中的杂合 821G-A 转变，导致蛋白质（R274Q）中的 arg274 到 gln 取代。她的母亲携带 R274Q 突变，她的姨妈患有椎骨劈裂，这是神经管缺陷的最小征兆。Arg274 位于 VANGL1 的细胞质结构域中，在所有已知的直向同源物中都是不变的，除了秀丽隐杆线虫（其中它被谷氨酸取代）。

Iliescu 等人利用体外功能表达研究（2014）表明突变的 R274Q 蛋白没有正确定位于质膜，而是保留在内质网的细胞质内。突变蛋白表现出蛋白质稳定性降低并通过蛋白酶体系统降解。

.0003 神经管缺陷，对
VANGL1、MET328THR 的易感性
在一名患有散发性神经管缺陷（182940）的 21 岁女性中，Kibar 等人（2007）在 VANGL1 基因中检测到杂合性 met328 至 thr（M328T）突变。她患有脊髓脊膜膨出（L3-S1 级）、脑积水、Chiari II 畸形、脊髓栓系、马蹄内翻足、腰骶部脊柱侧凸和骶尾部后凸。M328T 突变发生在 VANGL1 的预测胞质结构域中。

.0004 神经管缺陷，对
VANGL1、ARG181GLN 的易感性
在一名患有神经管缺陷（182940）的意大利男孩中，表现为脊髓脊膜膨出，Iliescu 等人（2014）鉴定出 VANGL1 基因中的杂合突变，导致连接 TM2 和 TM3 的第一个细胞内环中的高度保守残基处的 arg181 至 gln（R181Q）取代。这种突变也存在于他未受影响的母亲身上，这与不完全外显率一致。体外功能表达研究表明，突变蛋白没有正确定位于质膜，而是保留在内质网的细胞质内。突变蛋白表现出蛋白质稳定性降低并通过蛋白酶体系统降解。