核因子红细胞2-样1; NFE2L1

NFE2 相关转录因子
NFE2 相关因子 1；NRF1
转录因子11；TCF11

HGNC 批准的基因符号：NFE2L1

细胞遗传学位置：17q21.32 基因组坐标（GRCh38）：17:48,048,358-48,061,544（来自 NCBI）

▼ 描述

NFE2L1 基因编码含有碱性亮氨酸拉链（bZIP）的转录因子，这是一种简单的 DNA 结合基序，已在不同生物体的许多不同转录调节蛋白中发现。bZIP 基序由 2 个不同但通常相邻的子结构域组成，一个与序列特异性 DNA 相互作用的 DNA 结合或基本结构域，以及一个二聚化或亮氨酸拉链结构域（Luna 等人总结，1994）。

▼ 克隆与表达

陈等人（1993）在酵母中设计了一种互补测定法来克隆哺乳动物转录激活子，并用它来鉴定一种独特的人类 bZIP 转录因子 NFE2L1，他们将其命名为 NRF1（NFE2 相关因子-1），因为它与 NFE2（601490）相似。陈等人（1995）表明 NFE2L1 基因编码一个 742 个氨基酸的蛋白质，其分子量与核因子 erythroid-2 的 p45 亚基（NFE2）或 Maf 蛋白质亚基（MafF、MafG（602020）或 MafK（600197））不同。陈等人（1993）发现 NFE2L1 通过酵母细胞中的 NFE2 结合位点激活转录。NFE2L1 普遍存在的表达模式和含有 NFE2 结合基序的启动子范围表明该基因可能在血红素合成和铁蛋白基因的调节中发挥作用。

卢娜等人（1994）克隆并表征了 cDNA 克隆和编码 NFE2L1 蛋白的基因组克隆，他们将其称为 TCF11。衍生蛋白的结构和其他证据表明 TCF11 是转录因子 bZIP 家族的成员。预测的基因产物与 p45 NF-E2（NFE2）高度相似，p45 NF-E2 是人球蛋白基因座控制区结合蛋白 NF-E2 的造血细胞特异性 45 kD 亚基。这两种蛋白质与两种无脊椎动物蛋白质 CNC 和 skn-1 具有显着的同源性，推测这两种蛋白质分别调节果蝇和秀丽隐杆线虫的胚胎发育。

麦基等人（1995）克隆了 NFE2L1 的小鼠同源物。推导的氨基酸序列与人类蛋白质具有 97% 的同源性。

▼ 基因功能

张等人（2014）表明，除了增加蛋白质合成外，小鼠和人类细胞中 mTORC1（参见 601231）的激活也会促进蛋白质降解能力的增加。具有激活的 mTORC1 的细胞通过编码蛋白酶体亚基的基因表达的整体增加而表现出完整和活性蛋白酶体水平的升高。蛋白酶体基因表达、细胞蛋白酶体含量和 mTORC1 下游蛋白质周转率的增加均依赖于转录因子 NRF1 的诱导。通过失去结节性硬化症复合体肿瘤抑制因子 TSC1（605284）或 TSC2（191092）来基因激活 mTORC1，或者响应生长因子或进食而生理激活 mTORC1，导致细胞和组织中 NRF1 表达增加。张等人（2014）发现这种 NRF1 依赖性蛋白酶体水平升高有助于增加细胞内氨基酸池，从而影响新蛋白质合成的速率。因此，作者得出结论，mTORC1 信号传导提高了蛋白酶体介导的蛋白质降解的效率，既可用于质量控制，又可作为持续蛋白质合成的底物供应机制。

▼ 测绘

Luna 等人的地图（1994）通过荧光原位杂交（FISH）将人类 NFE2L1 基因定位于 17q22。陈等人（1995）通过 FISH 将 NFE2L1 定位于染色体 17q21.3。通过原位杂交，McKie 等人（1995）将小鼠 Nfe2l1 基因定位到 11DE，但也在 7D1-7F1 和 2E4-2G 处检测到信号。McKie 和 Scambler（1996）还利用种间回交的单倍型分析将小鼠同源物对应到小鼠 11 号染色体上。

▼ 动物模型

为了确定 Nrf1 的功能，Chan 等人（1998）通过同源重组破坏小鼠基因。Nfr1突变杂合子小鼠发育正常，具有生育能力，未见明显异常。Nrf1突变纯合子小鼠因胎儿肝脏红细胞生成异常而出现贫血，并在妊娠中晚期死于子宫内。作者没有检测到珠蛋白基因表达的缺陷。红细胞生成异常似乎是由于红细胞特异性的胎儿肝脏微环境缺陷所致。陈等人（1998）提出Nrf1调控的靶基因在胎儿肝脏造血过程中发挥重要作用。

Xu 等人在条件性删除肝脏 Nrf1 的成年小鼠中（2005）观察到肝癌。在癌症发生之前，突变肝脏表现出脂肪变性、细胞凋亡、坏死、炎症和纤维化。Nrf1 -/- 肝细胞表现出氧化应激，基因表达分析显示含有抗氧化反应元件的基因（例如 Gstm3 138390）表达降低，Cyp4a 基因上调（参见 601310）。徐等人（2005）得出结论，NRF1 具有针对氧化应激的保护功能，并且可能具有肝脏脂质稳态的功能。