丝裂原激活激酶 激酶 激酶 3; MAP3K3

• MAP/ERK 激酶激酶 3； MEKK3
• MAPKKK3

HGNC 批准的基因符号：MAP3K3

细胞遗传学位置：17q23.3 基因组坐标（GRCh38）：17:63,622,208-63,696,304（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

埃林格-齐格尔鲍尔等人（1997）从激活的外周血T淋巴细胞cDNA文库中克隆了人激酶cDNA，发现它编码小鼠Mekk3的同源物。 人 MEKK3（MAP3K3） 是一种 626 个氨基酸的多肽，与小鼠 Mekk3 具有 96.5% 的一致性。 其催化结构域与其他几种激酶的催化结构域密切相关，包括小鼠 Mekk2（MAP3K2; 609487）、烟草 NPK 和酵母 Ste11。 Northern 印迹分析揭示了似乎普遍表达的 4.6 kb MEKK3 转录本。

▼ 基因功能

埃林格-齐格尔鲍尔等人（1997） 表明 MEKK3 分别通过激活 SEK（601335） 和 MEK1/2（176872, 601263） 直接调节应激激活蛋白激酶（SAPK） 和细胞外信号调节蛋白激酶（ERK） 通路； 它不调节 p38 通路（参见 600289）。 在共转染测定中，MEKK3 增强了核因子 kappa-B（NFKB；164011、164012）依赖性报告基因的转录，这与 SAPK 途径中的作用一致。

Uhlik 等人通过对小鼠 T 细胞 cDNA 文库进行酵母 2 杂交分析（2003） 表明小鼠 Osm 的 C 末端片段（CCM2; 607929） 与 Mekk3 相互作用，Mekk3 响应山梨醇诱导的高渗条件而激活 p38。 Mekk3 和 Osm 共定位于共转染细胞的细胞质区室中，并且响应山梨醇处理，Mekk3-Osm 复合物被招募到含有 Rac1（602048） 和细胞骨架肌节蛋白（参见 102560） 的膜皱褶处。 蛋白质相互作用测定表明，Osm 直接与 Mekk3 底物 Mkk3（MAP2K3；602315）、肌节蛋白以及负载 GDP 和 GTP 的 Rac1 相互作用。 乌利克等人（2003） 得出结论，RAC1-OSM-MEKK3-MKK3 复合物是调节 p38 活性以响应渗透压休克所必需的。

Channavajhala 等人（2005） 表明，在 HEK293T 细胞中，KSR2（610737） 与 MEKK3 共转染显着降低了 MEKK3 介导的 ERK 激活，但不影响其他 MAP3K 的 ERK 激活。 KSR2 还显着降低 IL1B（147720） 介导的促炎途径中 MEKK3 诱导的 NF-kappa-B 激活至接近背景水平，并下调 MEKK3 诱导的 IL8（146930） 产生以响应 IL1B 刺激。 Channavajhala 等人（2005） 得出结论，KSR2 特异性调节 MEKK3 和 COT（MAP3K8; 191195） 的活性，但不调节 MAP3K 家族其他成员的活性。

▼ 测绘

MAP3K3 位于 17 号染色体上 LYK5（608626） 的邻近远端（Puffenberger et al., 2007）。

▼ 动物模型

血管的早期发育由血管生成和血管生成两个阶段组成，其中涉及不同且重叠的分子调节因子。 为了定义这些过程中涉及的细胞内信号转导途径，Yang 等人（2000） 破坏了小鼠的 Mekk3 基因。 Mekk3 -/- 胚胎大约在胚胎第 11 天（E） 时死亡，显示出血管发育和卵黄囊结构完整性的破坏。 在突变胚胎中，血管生成在大约 E9.5 处被阻断。 Mekk3 破坏不会改变编码 Vegf1（VEGF; 192240）、血管生成素（ANGPT1; 601667） 或其受体的基因的表达。 Mekk3 -/- 胚胎胎盘中胚胎血管（而非母体血管）的发育受损，揭示了 Mekk3 -/- 内皮细胞的内在缺陷。 此外，Mekk3 激活肌细胞特异性增强因子 2C（MEF2C；600662），这是一种通过 p38 丝裂原激活蛋白激酶级联对早期胚胎心血管发育至关重要的转录因子。 杨等人（2000） 得出结论，Mekk3 对于血管发育是必需的，并且可能是控制血管生成的药物的可能靶点。